Fachinformation

Dermapharm Azaderm 25 mg/50 mg

Azaderm 25 mg/50 mg

Wirkstoff: Azathioprin

Azaderm 25 mg:1 Tablette enthält 25 mg Azathioprin

Azaderm 50 mg: 1 Tablette enthält 50 mg Azathioprin

Sonstiger Bestandteil:

Azaderm 25 mg:2,5 mg Lactose-Monohydrat

Azaderm 50 mg: 50 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Tablette mit Schmuckkerbe

gelb, konvex

Azaderm 25 mg/50 mg ist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktion bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas angezeigt.

Azathioprin ist innerhalb immunsuppressiver Therapieschemata üblicherweise als ein Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen angezeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression).

Azathioprin ist angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen zur Dosisreduktion der Glukokortikoide oder bei Patienten, die Glukokortikosteroide nicht vertragen, beziehungsweise bei denen mit hohen Dosen von Glukokortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:

- schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis), die mit weniger toxischen antirheumatischen Basis-Therapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs – DMARDs) nicht kontrolliert werden können,

- schwere oder mittelschwere chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitits ulcerosa)

- Autoimmunhepatitis,

- systemischer Lupus erythematodes,

- Dermatomyositis,

- Polyarteriitis nodosa,

- Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid,

- Morbus Behçet,

- refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG-Wärme­anti­kör­per,

- chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Azaderm 25 mg/50 mg ist angezeigt bei schubförmiger multipler Sklerose, wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt und eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist, oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Azaderm 25 mg/50 mg ist angezeigt zur Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung sollte Azaderm 25 mg/50 mg wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Kortikosteroiden verabreicht und die Kortikosteroid-Dosis nach Monaten der Behandlung schrittweise ausgeschlichen werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nach Organtransplantation:

In Abhängigkeit vom immunsuppressiven Therapieschema beträgt die orale Anfangsdosis in der Regel bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 bis 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Die Behandlung mit Azathioprin, auch in niedrigen Dosierungen, muss unbegrenzt erfolgen, da es sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann.

Multiple Sklerose:

Die übliche Dosis zur Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose beträgt zwischen 2 und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Eine Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr kann bis zur Manifestation der Wirkung erforderlich sein, und wenigstens zwei Jahre können erforderlich sein, bis die Krankheit tatsächlich unter Kontrolle ist.

Myasthenia gravis:

Für die Behandlung der Myasthenia gravis liegt die empfohlene Dosis bei 2 bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Üblicherweise tritt ein Behandlungserfolg nicht vor 2 bis 6 Monaten der Behandlung auf. Je nach Schweregrad der Erkrankung sollte Azaderm 25 mg/50 mg wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben werden. Die Dosis an Kortikosteroiden kann schrittweise über Monate verringert werden. Die Behandlung mit Azaderm 25 mg/50 mg sollte über wenigstens 2 bis 3 Jahre fortgesetzt werden.

Andere Anwendungsgebiete:

Für die Behandlung der chronisch-aktiven Hepatitis beträgt die Anfangsdosierung gewöhnlich 1 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag, die Erhaltungsdosis bis zu 2 mg/kg Körpergewicht/Tag. In den anderen Anwendungsgebieten beträgt die Anfangsdosis im Allgemeinen 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und die Erhaltungsdosis zwischen weniger als 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die Dosierung sollte der therapeutischen Wirkung, die unter Umständen erst nach Wochen oder Monate eintritt, und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden. Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, soll die niedrigste wirksame Dosis, die zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirkung erforderlich ist, angewendet werden.

Wenn nach 3- bis 6-monatiger Therapie keine Besserung eintritt, soll ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Dosierung bei Nieren- und Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollen die Dosen im unteren Bereich des normalen Dosierungsbereichs liegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder:

juvenile idiopatische Arthritis

Zur Behandlung der juvenilen idiopatischen Arthritis mit Azathioprin liegen keine ausreichenden Daten zum Beleg von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor.

multipler Sklerose

Erfahrungen zur Anwendung von Azathioprin bei multipler Sklerose im Kindesalter liegen nicht vor. Daher wird eine Anwendung von Azathioprin bei Kindern nicht empfohlen.

Bei den übrigen Anwendungsgebieten gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Ältere Patienten:

Es wird empfohlen, die Dosierung für ältere Patienten im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums anzusiedeln (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung in Kombination mit Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurniol:

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol, soll die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Art der Anwendung

Die Tabletten sind zur oralen Anwendung und sollen unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (mindestens 200 ml) geschluckt werden. Die Einnahme soll zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen.

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil Azathioprin, Mercaptopurin (einem Metaboliten des Azathioprins) oder einen der sonstigen Bestandteile

- Impfung mit Lebendimpfstoffen (insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber) (siehe Abschnitt 4.5),

- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Einleitung einer Therapie mit Azaderm 25 mg/50 mg bei

• vorbestehenden schweren Infektionen

• schweren Störungen der Leber- und Knochenmarksfunktion

• sowie beim Vorliegen einer Pankreatitis

sollte nur unter besonderer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter den nachfolgend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Azathioprin soll nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie ausreichend auf unerwünschte Wirkungen hin überwacht werden kann. Während der ersten 8 Wochen der Therapie soll ein Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung mindestens wöchentlich angefertigt werden. Häufigere Kontrollen sind angezeigt bei:

• Einsatz höherer Dosen,

• älteren Patienten,

• Nierenfunktionsstörungen; die Dosis muss beim Auftreten einer hämatologischen Toxizität reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2),

• Leberfunktionsstörungen; ebenso müssen Leberfunktionstests durchgeführt und beim Auftreten einer hepatischen oder hämatologischen Toxizität muss die Dosis verringert werden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2). Vorsicht ist erforderlich bei Anwendung von Azathioprin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, da über lebensbedrohliche Leberschädigungen beichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, und Azathioprin sollte in diesem Fall nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abschätzung angewendet werden,

• Gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol), Cimetidin oder Indometacin (siehe Abschnitt 4.5).

Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen auf monatliche Abstände (maximal vierteljährlich) reduziert werden.

Da das Absetzen von Azathioprin bei einigen Indikationen (z.B. bei systemischen Lupus erythematodes mit Nephritis, bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Autoimmunhepatitis) zu einer ausgeprägten Verschlechterung des Zustandes führen kann, soll die Beendigung der Behandlung immer ausschleichend und unter engmaschiger medizinischer Kontrolle erfolgen.

Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, ihren behandelnden Arzt unverzüglich über alle Anzeichen einer Infektionen, ungeklärte blaue Flecken oder Blutungen oder andere Manifestationen, die auf eine Knochenmarkssuppression hindeuten, zu informieren.

Etwa 10 % der Patienten haben durch genetischen Polymorphismus eine verminderte Aktivität des Enzyms Thiopurin-Methytransferase (TPMT).

Insbesondere bei homozygoten Merkmalsträgern ist der Abbau von Azathioprin beeinträchtigt, so dass ein höheres Risiko für myelotoxische Wirkungen besteht.

Einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an. Obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren können, wird die Testung auf TPMT-Mangel insbesondere prä-therapeutisch bei hochdosierter Azathioprin-Therapie sowie bei rascher Verschlechterung des Blutbildes empfohlen.

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die das Enzym TPMT hemmen (z.B. Olsalazin, Mesalazin und Sulphasalazin), können diesen Effekt verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften wie Penicillamin und Zytostatika kann die myelotoxischen Wirkungen verstärken und muss daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol,muss soll die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden

(siehe Abschnitt 4.2, 4.5 und 5.1) und eine engmaschige Überwachung des Blutbildes ist angezeigt.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulär wirkenden Substanzen wie Tubocurarin und Succinylcholin angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosporibosyltransferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Daher soll Azathioprin bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung nicht verabreicht werden.

Varicella-Zoster-Virus-Infektionen(siehe Abschnitt 4.8): Eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva schwerwiegend verlaufen. Vorsicht ist besonders in den folgenden Fällen geboten:

Vor Behandlungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten auf VZV in der Anamnese hin überprüfen. Serologische Untersuchungen können zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein. Patienten ohne VZV-Exposition hilfreich sein. Patienten ohne VZV-Exposition in der Vorgeschichte sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden. Wenn derartige Patienten einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollten, ist besondere Vorsicht anzuwenden, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesen Patienten zu vermeiden; eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) sollte in Betracht gezogen werden. Falls der Patient bereits infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen, die eine antivirale Therapie, eine Unterbrechung der Azathioprin-Therapie und unterstützende Behandlung einschließen können, zu ergreifen.

Mutagenität:Chromosomale Veränderungen wurden sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Die Rolle, die Azathioprin in der Entwicklung dieser Veränderungen spielt, ist schwer zu beurteilen.

Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigen synergistische klastogene Wirkungen bei Patienten, die mit Azathioprin bei einer Reihe von Krankheiten behandelt wurden.

Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.8): Patienten unter immunsuppressiver Behandlung haben ein erhöhtes Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome oder andere bösartige Geschwülste, insbesondere Karzinome der Haut (Melanom und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) oder Zervixkarzinome in situ, zu entwickeln. Das Risiko scheint mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression und weniger mit der Anwendung spezifischer Immunsuppressiva zusammenzuhängen. Über einen Zusammenhang zwischen einer Reduktion oder einem Absetzen der immunsuppressiven Therapie und einer teilweisen oder vollständigen Regression von Non-Hodgkin-Lymphomen und Kaposi-Sarkomen wurde berichtet.

Mit mehreren Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus etc.) behandelte Patienten können dem Risiko einer "Über-Immunsuppression" ausgesetzt sein, daher sollte eine solche Therapie in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Wie für Patienten mit einem erhöhten Risiko für Karzinome der Haut üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung begrenzt werden; Patienten sollten schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Azaderm 25 mg/50 mg nicht einnehmen.

Empfängnisverhütende Maßnahmen:

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Behandlung mit Azathioprin empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen. Dies gilt auch für männliche und weibliche Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen

Xanthinoxidase-Inhibitoren (Gichtmittel):

Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol hemmen den Abbau von Azathioprin. Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol zusammen mit Azathioprin soll daher die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Neuromuskulär blockierende Mittel:

Es gibt klinische Hinweise, dass Azathioprin eine antagonistische Wirkung gegen nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien wie Curare, Tubocurarin und Pancuronium besitzt. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade, hervorgerufen durch Tubocurarin, rückgängig macht und die neuromuskuläre Blockade, hervorgerufen durch Succinylcholin, verstärkt (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien:

Eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Phenprocoumon wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin beschrieben.

Myelosuppressive Mittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften wie Penicillamin und Zytostatika kann die myelotoxischen Wirkungen verstärken und muss daher vermieden werden.

Aminosalicylsäurederivate wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin hemmen das Enzym TPMT. Da hierdurch ein erhöhtes Risiko für myelosuppressive Wirkungen besteht, ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Mittel mit Azathioprin Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin, Indometacin oder dem ACE-Inhibitor Captopril besteht ein erhöhtes Risiko für myelosuppressive Wirkungen.

Impfstoffe:

Wegen Infektionsgefahr dürfen immunsupprimierte Patienten nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Impfstoffen aus abgetöteten Erregern oder Toxoiden ist eine verminderte Immunantwort wahrscheinlich. Der Impferfolg sollte daher immer mit einer Titerbestimmung überprüft werden. In einer kleineren klinischen Studie wurde gezeigt, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin die Immunantwort auf einen polyvalenten Pneumokokken-Impfstoff (auf Basis der mittleren antikapsulären spezifischen Antikörperkonzentration) nicht beeinträchtigen.

Sonstige Wechselwirkungen:

In vitrowurde an menschlichem Lebergewebe gezeigt, dass Furosemid den Abbau von Azathioprin behindert. Die klinische Relevanz ist jedoch nicht bekannt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Im Tierversuch sind Missbildungen durch Azathioprin aufgetreten (siehe Abschnitt 5.3), beim Menschen gibt es aber widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potential von Azathioprin. Azathioprin darf in der Schwangerschaft ohne strenge Nutzen/Risiko-Abwägung nicht angewendet werden.

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Behandlung mit Azathioprin empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen. Dies gilt auch für männliche und weibliche Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

Azathioprin und seine Metaboliten erscheinen in geringen Konzentrationen im fetalen Blutkreislauf und im Fruchtwasser nach mütterlicher Behandlung mit Azathioprin. Bei einer Reihe von Neugeborenen, deren Mütter Azathioprin während der Schwangerschaft einnahmen, wurde eine Veränderung des Blutbildes (Leukopenie und/oder Thrombozytopenie) festgestellt. Während der Schwangerschaft ist eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung anzuraten.

Bei einer Kombination von Azathioprin mit Prednison wurde bei intrauterin exponierten Neugeborenen eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion festgestellt. Es existieren Berichte über Frühgeburten und verringerte Geburtsgewichte nach mütterlicher Azathioprin-Exposition, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden. Ferner liegen Berichte über spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition vor.

Chromosomale Veränderungen, die im Laufe der Zeit verschwanden, wurden in Lymphozyten von Kindern gefunden, deren Eltern mit Azathioprin behandelt wurden. Mit Ausnahme von extrem seltenen Fällen wurden keine sichtbaren physischen Anzeichen für eine Abnormalität bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten beobachtet.

Der aktive Metabolit von Azathioprin, 6-Mercaptopurin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Deshalb ist eine Therapie mit Azathioprin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit Azathioprin unumgänglich ist, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aus der Pharmakologie des Arzneimittels ist eine Gefährdung für solche Aktivitäten nicht ableitbar. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Azathioprin sollten jedoch bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Für dieses Arzneimittel existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die eine exakte Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begründen würde.

Nebenwirkungen können je nach Indikation, Dosierung sowie Art der Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln unterschiedlich sein in ihrer Art, in der Häufigkeit und im Schweregrad.

Bei schätzungsweise 15 % der Patienten ist mit einer Nebenwirkung zu rechnen.

Die häufigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Leukopenie kann bei über 50 % aller Patienten auftreten, die mit üblichen Dosierungen von Azathioprin behandelt werden.

Die nachfolgend genannte Konvention wurde für die Häufigkeitsbeschreibungen der Nebenwirkungen verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle.

Sehr häufig: virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfängern, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten.

Gelegentlich: virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei den anderen Patienten.

Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Tacrolimus, Ciclosporin), insbesondere mit Kortikosteroiden, erhalten, haben gezeigt, dass eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen durch Varizellen, Herpes zoster und andere infektiöse Erreger besteht (siehe auch Abschnitt 4.4).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Selten: Tumore einschließlich Non-Hodgkin-Lymphome, Karzinome der Haut (Melanome und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervix-Karzinome in situ, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe auch Abschnitt 4.4).

Das Risiko einer Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen und anderen bösartigen Geschwülsten, namentlich Karzinome der Haut (Melanome und andere Kazinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervis-Karzinome in situ, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, erhöht, besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung; daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden. Das erhöhte Risiko für die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur normalen Bevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Erkrankung selbst zurückzuführen zu sein.

Berichte über akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (einige davon in Verbindung mit Chromosomenveränderungen) sind selten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Knochenmarksdepression, Leukopenie

Häufig: Thrombozytopenie

Gelegentlich: Anämie

Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie

Die häufigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Unterdrückung des Knochenmarks, die sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie äußert. Selten können Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie auftreten. Weiterhin wurden Makrozytose, Erhöhungen des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen und megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beschrieben; schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.

TPMT-Mangel, Leber- und Nierenfunktionsstörungen sind prädisponierende Faktoren für eine Myelosuppression, die ebenso bei Patienten, die bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol versäumen, die Dosis zu verringern, auftreten kann (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen

Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurde gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe Leber- und Gallenerkrankungen). In vielen Fällen wurde der Zusammenhang mit Azathioprin durch Reexposition bestätigt.

In sehr seltenen Fällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen mit letalem Ausgang beobachtet; andere ausgeprägte Begleiterkrankungen können dazu beigetragen haben.

Sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, Maßnahmen zur Stützung des Kreislaufes sind als Therapie meist ausreichend. Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die Notwendigkeit einer weiteren Verabreichung von Azathioprin im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr selten: reversible Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit bisweilen mit Erbrechen

Gelegentlich: Pankreatitis

Sehr selten: Colitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern, schwere Diarrhöe bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten

Gastrointestinale Störungen nach Einnahme von Azathioprin-haltigen Tabletten treten vorwiegend in Form von Übelkeit auf. Zur Reduktion gastrointestinaler Nebenwirkungen sollten Azathioprin-haltigen Tabletten immer nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Besonders bei Patienten mir Nierentransplantation, aber auch bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung, wurde über das Auftreten von Pankreatitiden berichtet. Es ist schwierig, die Pankreatitis mit der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu bringen, obwohl Reexpositionen gelegentlich einen Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt haben.

Schwere Komplikationen einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Die Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig bewiesen, ebenso können hoch dosierte Kortikosteroide beteiligt sein. Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden schwere Durchfälle beobachtet, die bei Reexposition wieder auftraten. Bei der Exazerbation dieser Symptome sollte bei diesen Patienten der mögliche Zusammenhang mit der Azathioprin-Behandlung bedacht werden.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten

Selten: lebensbedrohliche Leberschädigungen, veno-okklusive Leberer­kran­­kung (insbesondere bei Transplantatempfängern)

Dosisabhängig auftretende Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion sind üblicherweise nach Absetzen der Behandlung mit Azathioprin reversibel. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe Erkrankungen des Immunsystems). Selten wurden lebensbedrohliche Leberschädigungen in Verbindung mit chronischer Einnahme von Azathioprin beschrieben, in erster Linie bei Transplantatempfängern. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen konnte durch Absetzen der Behandlung eine temporäre oder andauernde Erholung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Haarausfall

Haarausfall wurde sowohl unter Mono- als auch unter Kombinationstherapie mit Azathioprin beobachtet. In vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz Weiterführung der Behandlung ein. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Azathioprin-Behandlung ist noch unklar.

4.9 Überdosierung

Die häufigste Auswirkung einer Überdosierung ist eine Myelosuppression mit Störung des Blutbildes, die gewöhnlich ihr Maximum 9 – 14 Tage nach der Überdosierung erreicht. Die Hauptsymptome der Myelosuppression sind Ulzerationen im Mund- und Rachenraum, blaue Flecken, Fieber unklarer Genese und ungeklärte Infektionen. Weiterhin können Spontanblutungen und starke Abgeschlagenheit auftreten. Diese Symptome sind eher nach länger dauernder geringgradiger Überdosierung als nach einer hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten, der 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte vor. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe, gefolgt von mittelgradiger Leukopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Azathioprin. Magenspülungen sind angewendet worden. Im Falle einer Überdosierung müssen vor allem das Blutbild und die Leberfunktion überwacht werden.

Azathioprin ist dialysierbar. Deshalb kann die Dialyse zur Behandlung schwerer Überdosierungen eingesetzt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Stoffgruppe: Immunsuppressiva

ATC-Code: L04AX01

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivorasch in 6-MP und 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol aufgespalten. 6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird intrazellulär in eine Anzahl von Purin-Thio-Analoga umgewandelt, zu denen als das wichtigste aktive Nukleotid die Thioinosinsäure gehört. Die Aktivität von 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol ist bisher nicht ganz geklärt. In verschiedenen Systemen scheint es jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zu 6-MP zu modifizieren. 6-MP wird außerdem durch die Xanthinoxidase, ein Enzym, das durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol inhibiert wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5), zum inaktiven Metaboliten Thioharnsäure abgebaut.

Azathioprin unterdrückt die Immunantwort. Obwohl der genaue Mechanismus für diese Wirkung nicht bekannt ist, wurden folgende Mechanismen postuliert:

- das freigesetzte 6-MP wirkt als Purin-Antimetabolit

- die mögliche Blockade von SH-Gruppen durch Alkylierung,

- die Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäuresynthese und dadurch Hemmung der Prolieferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten),

- Störung der Desoxyribonukleinsäure (DNS)-Replikation durch Einbau der Purin-Thio­anloga in die DNS.

Infolge dieser Mechanismen kann die therapeutische Wirkung von Azathioprin erst nach mehreren Wochen oder Monaten der Behandlung erkennbar sein (siehe Abschnitt 4.2).

In einer kontrollierten Studie an Patienten mit Myasthenia gravis erwies sich Azaderm 25 mg (2,5 mg/kg Körpergewicht/Tag) in Kombination mit Prednisolon hinsichtlich Therapieversagern als signifikant besser im Vergleich zu Prednisolon und Placebo, Ferner war eine steroidsparende Wirkung nach 15 Monaten ersichtlich; nach 36 Monaten benötigten 63 % in der Azathioprin-Gruppe im Vergleich zu nur 20 % in der Placebo-Gruppe keine Kortikosteroide mehr.

Resorption:Nach oraler Gabe wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1 - 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Es gibt keine Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Azathioprin und 6-Mercaptopurin und der therapeutischen Wirksamkeit oder Toxizität von Azathioprin.

Verteilung:Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 bis 5 Stunden. Lediglich 30 % der Substanz werden an Plasmaproteine gebunden. Azathioprin und seine Metaboliten sind liquorgängig.

Metabolisierung:Azathioprin wird zum größten Teil zu 6-Thioinosinsäure und Methylmercaptopurin-Ribonukleotid metabolisiert, welche teilweise für die Wirkung der Substanz verantwortlich sind.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in die aktiven Metaboliten ist eingeschränkt; vor allem aber ist der Abbau zu eliminierbaren Stoffwechselprodukten vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

Exkretion:Bis zu 50 % einer Dosis werden mit dem Urin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme ausgeschieden, ca. 10 % davon in unveränderter Form. Nur 12,6 % der Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden im Stuhl. Es gibt keinen Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduzierung notwendig sein, da die Ausscheidung der aktiven Metaboliten reduziert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

6-Mercaptoprin (Metabolit von Azathioprin) wird in Konzentrationen von 3.4 bis 18 ng/ml mit der Muttermilch ausgeschieden.

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5 bis 15 mg/kg/Tag zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag zum Absterben der Embryonen.

In einer Reihe von In-vitro-und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2-Fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepitheltumore (Ratte) auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Cellulosepulver

Magnesiumstearat

hochdisperses Siliciumdioxid

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Azaderm 25 mg: 4 Jahre

Azaderm 50 mg: 3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Azaderm 25 mg Tabletten sind in PVC/Aluminium-Durchdrückpackungen zu 50 Tabletten N 2 und 100 Tabletten N 3 erhältlich.

Azaderm 50 mg Tabletten sind in PVC/Aluminium-Durchdrückpackungen zu 20 Tabletten N 1 ,50 Tabletten N 2 und 100 Tabletten N 3 erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen. Beim Umgang mit dieser Substanz sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen. Bei der Handhabung von Azaderm 25 mg/50 mg Tabletten sollte das verantwortliche medizinische Fachpersonal die Richtlinien zum Umgang mit zytotoxischen Substanzen im Einklang mit aktuellen lokalen Empfehlungen oder Vorschriften beachten.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert und sicher beseitigt werden. Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung empfohlen.

Die Tabletten dürfen nicht geteilt werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu Spülen.

7. Inhaber der Zulassung

Dermapharm AG

Luise-Ullrich-Str. 6

82031 Grünwald

Tel: 089 / 641860

Fax: 089 / 64186130

Azaderm 25 mg: 55775.00.00

Azaderm 50 mg: 49728.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

Azaderm 25 mg: 29.11.2006

Azaderm 50 mg: 08.06.2005

März 2007 (bzw. aktuelles Druckdatum)

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig