Document: 01.12.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 02.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 01.12.2008   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Azafalk^®50mg Filmtabletten

Azathioprin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Hellgelbe, bikonvexe Filmtabletten von ca. 8 mm Durchmesser und mit der Prägung “AE50” auf der einen und einer Bruchrille auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Azathioprin ist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der Abstoßungsreaktion nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas angezeigt. Üblicherweise dient Azathioprin in immun­suppressiven Behandlungskonzepten als Zusatz zu anderen immunsuppressiven Substanzen, die den Hauptpfeiler der Behandlung (Basis-Immunsuppression) darstellen.

Azathioprin ist angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen bei Patienten, die Kortikosteroide nicht vertragen oder steroidabhängig sind und bei denen trotz hoher Dosen von Kortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:

• schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen antirheumatischen Basistherapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)) nicht kontrolliert werden kann

• schwere oder mittelschwere chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)

• systemischer Lupus erythematodes

• Dermatomyositis

• chronisch aktive Autoimmunhepatitis

• Polyarteriitis nodosa

• refraktäre autoimmune hämolytische Anämie (hervorgerufen durch IgG-Wärmeautoantikörper)

• chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Azafalk^®50mg Filmtabletten sind zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten sollen mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden. Die Einnahme soll zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen.

Organtransplantation

In Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime beträgt die orale Anfangsdosis in der Regel bis zu 5 mg/kg Körperge­wicht/Tag.

Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 und 4 mg/kg Körper­gewicht/Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Andere Anwendungsgebiete

In der Regel beträgt die Anfangsdosis 1 - 3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Sie sollte der therapeutischen Wirkung, die u.U. erst nach Wochen oder Monaten eintritt, und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Für die Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis liegt die Dosis gewöhnlich zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag. Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, soll die Dosis auf die kleinstmögliche Menge reduziert werden, die zum Fortbestehen der therapeutischen Wirkung erforderlich ist. Wenn innerhalb von 3 - 6 Monaten keine Besserung im Zustand des Patienten eintritt, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Die nötige Erhaltungsdosis kann je nach Indikation und individueller Reaktion des Patienten einschließlich seiner hämatologischen Toleranz zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und/oder einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung sollen Dosen im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums gegeben werden. Azathioprin ist bei schweren Leberfunktions­störungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche:

Es lie­gen keine hinreichenden Daten vor, um bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) die Behandlung der juvenilen idiopathischen Polyarthri­tis, Dermatomyositis, Polyarteriitis nodosa und des systemischen Lupus erythematodes mit Azathioprin zu empfehlen.

Hinsichtlich der übrigen Anwendungsgebiete gelten die angegebenen Dosierungsempfehlungen ebenso für Kinder und Jugendliche wie für Erwachsene.

Ältere Patienten:

Spezielle Informationen über die Verträglichkeit von Azathioprin bei älteren Patienten sind nicht verfügbar. Es wird empfohlen, die Dosierung für ältere Patienten im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums anzusiedeln (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung eintritt.

Das Arzneimittel ist für die Langzeittherapie geeignet, es sei denn, der Patient verträgt es nicht.

Bei Erkrankungen wie z.B. rheumatoider Arthritis oder bei bestimmten hämatologischen Störungen kann die Behandlung nach einer bestimmten Zeitdauer ohne Schwierigkeiten beendet werden.

Die Behandlung mit Azathioprin soll immer ausschlei­chend unter engmaschiger medizinischer Überwachung beendet werden.

Das Halbieren der Filmtabletten soll vermieden werden, sofern es nicht für das schrittweise Ausschleichen der Behandlung erforderlich ist. Wenn nötig, sollte für eine geeignete Langzeitdosierung Azafalk^®25mg verwendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Häufigere Kontrollen sind angezeigt bei:

• Einsatz höherer Dosen

• älteren Patienten

• Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

• gering- bis mittelgradigen Leberfunktions­störungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

• gering- bis mittelgradiger Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.2)

• Hypersplenismus.

Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen reduziert werden. Es wird empfohlen, die Kontrolle des Gesamtblutbildes in monatlichen oder wenigstens in vierteljährlichen Abständen zu wiederholen.

Patienten sollen darauf hingewiesen werden, das Auftreten von Rachenulzerationen, Fieber, Infektionen, Blutergüssen, Blutungen oder anderen Zeichen einer Myelosuppression sofort ihrem Arzt zu melden.

• Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5),

• Aminosalicylsäure-Derivaten wie Mesalazin, Olsalazin oder Sulfasalazin (siehe Abschnitt 4.5)

• ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin (siehe Abschnitt 4.5)

• Substanzen mit zytotoxischen / myelosuppressiven Eigenschaften (siehe Abschnitt 4.5).

Hinweis für den Umgang mit dem Arzneimittel:

Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen. Beim Umgang mit dieser Substanz sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen. Dies sollte vor allem bei schwangeren Krankenschwestern berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Wenn die Filmtablette halbiert werden muss, ist ein Hautkontakt mit dem Tablettenstaub oder der Bruchkante zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Ergebnis einer kleinen klinischen Studie deutet darauf hin, dass Azathioprin in therapeutischen Standarddosierungen keinen schädlichen Einfluss auf die Reaktion auf polyvalente Pneumokokkenimpfstoffe hat (bewertet anhand der mittleren antikapsulären spezifischen Antikörperkonzentration, siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Azathioprin darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Azathioprin und seine Metaboliten erschienen nach Einnahme durch die Mutter in niedrigen Konzentrationen im fötalen Blutkreislauf und im Frucht­wasser. Leukopenie und/oder Thrombozytopenie wurden bei einer Reihe von Neugeborenen festgestellt, deren Mütter Azathioprin während der Schwangerschaft einnahmen. Während der Schwangerschaft ist eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung erforderlich. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Anwendung von Aza­thioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnis-verhütende Maßnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit auf Grund chronischer Urämie, da sich diese nach der Transplantation im Allgemeinen normalisiert.Es wurde berichtet, dass Azathioprin die Wirksamkeit von intrauterinen Empfängnisverhütungsmitteln beeinträchtigen kann.

Bei einer Kombination von Azathioprin mit Prednison wurde bei intrauterin exponierten Neugeborenen eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion fest­gestellt. Eine intrauterine Wachstumshemmung und vorzeitige Geburt wurden nach gemeinsamer Behandlung mit Azathioprin und Prednisolon festgestellt. Die Langzeitfolgen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind nicht be­kannt, aber viele Kinder, die in uterodiesem Wirkstoff ausgesetzt waren, haben inzwischen das Alter von 10 Jahren erreicht, ohne dass irgendwelche Probleme bekannt wurden.

Stillzeit

Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Deshalb darf während der Therapie mit Azathioprin nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei schätzungsweise 15% der Patienten ist mit Nebenwirkungen zu rechnen. Die Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen kann unter anderem von der verwendeten Azathioprin-Dosis, der Behandlungsdauer, der zu Grunde liegenden Erkrankung des Patienten oder den Begleittherapien abhängen.

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Eine Leukopenie kann bei über 50% aller Patienten auftreten, die mit üblichen Dosierungen von Azathioprin behandelt werden. Andere Folgen der Knochenmarkdepression wie Thrombozytopenie, Anämie, makrozytäre Anämie oder megaloblastäre Knochenmark­veränderungen treten weniger häufig auf.

Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen von Azathioprin sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Art der Nebenwirk­ung	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1000, <1/100	Selten (>1/10000, <1/1000	Sehr selten (<1/10000), einschließlich Einzelfälle
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Bei 20% der nierentrans­plantierten Patienten.	Anfälligkeit für Infektionen bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankun­gen.	Bei <1% der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA).
gutartige und bösartige Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)		Bei bis zu 2,8% der nierentrans­plantierten Patienten (in abnehmender Häufigkeit): Plattenepithel­karzinom der Haut, Non-Hodgkin-Lymphome, Zervixkarzinom, Kaposi-Sarkom, Vulvakarzinom.	Lymphoproli­ferative Erkrankung nach Transplantation.		Akute myelo­ische Leukämie und myelodys­plastische Syndrome.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsys­tems	Leukopenie: bei >50% der nierentrans­plantierten Patienten (schwer bei 16%), bei 28% der RA-Patienten, -bei 15% der Patienten mit Morbus Crohn.	Thrombozyto­penie, Anämie. Schwere Leukope­nie bei 5,3% der RA-Patienten.		Granulozyto­penie, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, Erythrozyten-hypoplasie.
Erkrankungen des Immun­systems			Überempfind­lichkeitsreaktio­nen die sich in allgemeinem Unwohlsein, Hypotonie, Schwindel, Leukozytose, Exanthem, starker Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Fieber, Rigor, Schüttelfrost, flüchtigem Ausschlag, Myalgie, Arthralgie, Vaskulitis, Nierenfunktions­störung, Anstieg der Leberenzyme äußern können.		Überempfind­lichkeitsreaktio­nen mit tödlichem Ausgang.
Erkrankungen der Atemwege, des Brust-raums und Mediastinums				Interstitielle Pneumonie (reversibel).
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit und Appetitlosigkeit mit gelegentlichem Erbrechen bei 12% der RA-Patienten.	Pankreatitis (0,2 bis 8%, am häufigsten bei Organempfän­gern und Patienten mit Morbus Crohn).	Fettstühle, Diarrhoe.	Magen-Darm-Geschwüre, Darmblutungen, –nekrosen oder -perforation, Kolitis, Divertikulitis. Diese Komplikationen, treten nur nach Transplanta­tionen auf. Die Ursache ist unklar. Jedoch kann die gleichzeitige Behandlung mit Steroiden eine Rolle spielen.
Leber- und Gallenerkrankungen		Leberfunktions­störungen. Bei 3 bis 10% der nierentrans­plantierten Patienten verschieden­artige Störungen, einschließlich Cholestase, destruktiver Cholangitis, Peliosis hepatis, Disse-Raum-Fibrose und nodulär regenerativer Hyperplasie.	Lebertoxizität bei <1% der RA Patienten.	Lebensbedroh­liche Leberve­nenverschluss­krankheit.
Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzell­gewebes			Alopezie

Störungen des Immunsystems

Im Falle einer Überempfindlichkeitsreaktion führte das sofortige Absetzen von Azathioprin und, wenn erforderlich, die Einleitung kreislaufunterstützender Maßnahmen in den meisten Fällen zu einer Erholung. Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf das Arzneimittel darf Azathioprin nicht erneut angewendet werden.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Prädisponierend für eine Myelosuppression sind TPMT-Mangel, Leber- und Nierenfunktionsstörungen.

Obwohl hämatologische Nebenwirkungen meist zu Therapie­beginn auftreten, wurde auch ein späteres Auftreten berichtet. Daher wird empfohlen, auch bei Patienten unter stabiler Langzeittherapie, das Blutbild regelmäßig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Nebenwirkungen können verringert werden, indem Azathioprin in aufgeteilten Dosen und / oder zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird.

Es ist zu beachten, dass bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine Verschlimmerung der Durchfälle mit der Azathioprin-Therapie zusammenhängen kann.

Hepatobiliäre Störungen

Eine seltene, aber lebensbedrohliche Lebervenenverschlusskrankheit wurde während der chronischen Anwendung von Azathioprin vor allem bei Transplantationspatienten beschrieben. In einigen Fällen konnte durch das Absetzen von Azathioprin entweder eine vorübergehende oder eine dauerhafte Erholung der feingeweblichen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.

Cholestase und eine Verschlechterung der Leberfunktion sind in der Regel nach Absetzen von Azathioprin reversibel.

Gutartige und bösartige Neoplasien

Sowohl für die Anwendung nach Transplantationen als auch in Verbindung mit anderen Indikationen besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Tumoren. In Verbindung mit Transplantationen sind die Azathioprin-Dosen gewöhnlich am höchsten. Daher ist das Risiko einer Tumorentwicklung in diesen Fällen höher als in Verbindung mit anderen Indikationen. Dabei unterscheidet sich die Art der Tumoren bei den verschiedenen Indikationen jedoch nicht. Die Tumoren entstehen üblicherweise unter den Bedingungen der Immunsuppression (induziert durch Onkoviren oder natürliche Bestrahlung).

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haarausfall wurde gelegentlich bei Patienten beschrieben, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen erhielten. In vielen Fällen verschwand diese Begleiterscheinung trotz Weiterbehandlung spontan.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist die wahrscheinlichste Auswirkung eine Myelosuppression, die gewöhnlich ihr Maximum 9 -19 Tage nach der Überdosie­rung erreicht. Die Hauptsymptome einer Myelosuppression sind Ulzerationen im Rachenraum, Fieber und Infektionen. Weiterhin können Blutergüsse, Blutungen und Abgeschlagenheit auftreten. Eine hohe Einzeldosis Azathioprin wirkt weniger toxisch als eine längerdauernde geringgradige Überdosierung (z. B. durch ärztliche Verordnung). Obwohl sich eine Besserung verzögern kann, tritt sie gewöhnlich nach Tag 12 der Überdosierung ein, vorausgesetzt der Patient hat inzwischen keine weitere hohe Dosis eingenommen.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Azathioprin. Im Falle einer Überdosierung müssen vor allem das Blutbild und die Leberfunktion überwacht werden.
Azathioprin ist dialysierbar. Deshalb kann die Dialyse zur Behandlung schwerer Überdosierungen eingesetzt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: L04 AX01; Andere Immunsuppressiva

Azathioprin kann als immunsuppressiv wirkender Antimetabolit allein angewendet werden. . In der Mehrzahl der Fälle wird Azathioprin jedoch in Kombination mit anderen Wirkstoffen (gewöhnlich Kortikosteroiden) angewendet, die einen Einfluss auf die Immunantwort haben.

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivo rasch in 6-MP und 1‑Methyl‑4‑nitro‑5‑thioimidazol aufgespalten.

6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird intrazellulär in eine Anzahl von Purin-Thio-Analoga umgewandelt. Dazu gehört auch die Thioinosinsäure als das wichtigste aktive Nukleotid . Die Aktivität des Methylnitroimidazol-Anteils ist bisher nicht ganz geklärt. In verschiedenen Systemen scheint er jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich mit der von 6-MP zu modifizieren.

Azathioprin beeinflusst sowohl die Immunreaktion als auch das Tumorwachstum. Es wird in erster Linie zur Unterdrückung der Immunantwort eingesetzt. Der genaue Mechanismus für diese Wirkung ist nicht bekannt. Es wurden jedoch folgende Mechanismen postuliert:

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1 - 2 Stunden nach der Einnahme einer Dosis erreicht. Azathioprin wird rasch im gesamten Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 - 5 Stunden. Lediglich 30% des Arzneimittels werden an Plasma­proteine gebunden. 12,5% gelangen in den Liquor cerebrospinalis.

Azathioprin wird zum größten Teil zu 6-Thioinosinsäure und Methylmercaptopurin-Ribonukleotid metabolisiert, welche teilweise für die Wirkung des Arzneimittels verant­wortlich sind.

Die in-vivo-Wirkung wird durch Methylnitroimidazol, einem weiteren Metaboliten, verkompliziert.

Bis zu 50% einer Dosis werden mit dem Urin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme ausgeschieden, ca. 10% in unveränderter Form. Nur 12,6% der Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden im Stuhl. Es gibt keinen Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduzierung notwendig sein, da vermutlich die Ausscheidung der aktiven Metaboliten von Azathioprin reduziert ist.

Auch bei eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in den aktiven Metaboliten ist eingeschränkt; vor allem aber ist der Abbau zu eliminierbaren Stoffwechsel­produkten vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewie­sen, die mit Azathioprin behandelt wurden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Studien am Tier haben gezeigt, dass in erster Linie das hämatopoetische System beeinflusst wird,und zwar in Form einer Hemmung der Granulopoese sowie einer relativ sparsamen Ausbildung von Megakaryozyten und folglich einer reduzierten Throm­bozytenbildung. Bei Hunden führte eine über 10 Tage verabreichte Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht/Tag zum Tod durch Agranulozytose.

Mit der Wirkung auf die Hämatopoese ist eine Wirkung auf das lymphatische System mit einer Atrophie des Lymphgewebes verbunden. Bei Rhesusaffen wurde dieser Effekt bei einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag beobachtet.

Azathioprin und 6-MP können die Leber schädigen. Eine reversible Lebertoxizität wurde bei Hunden beobachtet. Hunde reagieren in dieser Hinsicht sehr empfindlich. Bei ihnen tritt eine Lebertoxizität bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht/Tag auf.

Teratogenität wurde bei mehreren Tierarten mit unterschiedlicher Empfindlichkeit beobachtet.

Bei Kaninchen führten Dosen von 5 - 15 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 6 - 14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1 - 2 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 3 - 12 zum Absterben der Embryonen.

Bei einer Konzentration von 50 µg/ml in vitro rief Azathioprin an menschlichen Lymphozyten zytogenetische Schäden hervor. Solche zytogenetischen Schäden traten auch an Lymphozyten von Kaninchen bei Azathioprin-Dosen von 5 - 20 mg/kg Körpergewicht/Tag auf. Im Ames-Test war Azathioprin ebenfalls mutagen.

In den Untersuchungslabors von Wellcome wurden Kanzerogenitätsstudien an jeweils 100 männlichen und 100 weiblichen CDI-Mäusen durchgeführt, die 0; 0,3 und 10 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht und Tag über 18 Monate erhielten. Die Mäuse der hochdosierten Dosisgruppe erhielt dabei in den Wochen 21 bis 38 kein Azathioprin. Bei beiden Geschlechtern wurde ein dosisabhängig vermehrtes Vorkommen von Lymphosarkomen beobachtet.

Eine ähnliche Studie an Ratten führte zur Karzinombildung bei den behandelten Tieren. Die Häufigkeit des Vorkommens war jedoch nicht dosisabhängig.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (Ph.Eur.)

Maisstärke

Povidon K25

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose; Propylenglycol.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterstreifen

Azafalk^®50mg Filmtabletten sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

Originalpackungen mit 50 (N2)oder 100 (N3) Filmtabletten.

Bei der Handhabung von Tabletten mit intaktem Überzug bestehen keine besonderen Risiken. In diesem Fall sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen notwendig.

Dennoch muss die Handhabung zytotoxischer Wirkstoffe streng nach Anweisung erfolgen, wenn Pflegepersonal die Tabletten halbiert hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Sowohl Reste des Arzneimittels als auch kontaminierte Hilfsmittel sollten vorübergehend in deutlich markierten Behältern aufbewahrt und dann sicher entsorgt werden. Eine Abfallverbrennung bei hohen Temperaturen wird empfohlen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstraße 5

79108 Freiburg

Germany

Tel.: 0761/ 1514-0

Fax: 0761/ 1514-321

E-Mail: zentrale@drfalkpharma.de

www.drfalkpharma.de

8. Zulassungsnummer

47309.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Februar 2002

Datum der letzten Verlängerung: 28. Februar 2007

10. Stand der Information

November 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig