Document: 24.06.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 10.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 24.06.2016   Fachinformation (deutsch)
• 04.07.2012   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azamedac 50 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 50 mg Azathioprin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tabletten.

Gelbe, runde, bikonvexe Tabletten mit Bruchkerbe. Auf einer Tablettenseite tragen sie die Prägung ,,AZP 50‘‘.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Azathioprin ist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas angezeigt. Azathioprin ist innerhalb immunsuppressiver Regime üblicherweise als ein Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen angezeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression). Azathioprin ist, üblicherweise in Kombination mit Glukokortikosteroiden, bei mäßig schweren bis schweren Verlaufsformen der nachfolgend genannten Erkrankungen angezeigt. In Kombination mit Glukokortikosteroiden hat die Anwendung von Azathioprin in der Regel eine Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung. Weiterhin ist Azathioprin bei Patienten mit nachfolgend genannten Erkrankungen angezeigt, wenn Glukokortikosteroide nicht vertragen werden bzw. wenn mit hohen Dosen von Glukokortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:

-    Schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis), die mit weniger toxischen, antirheumatischen Basis-Therapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs — DMARDs) nicht kontrolliert werden können

-    Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)

-    Autoimmunhepatitis

-    Systemischer Lupus erythematodes

-    Dermatomyositis

-    Polyarteriitis nodosa

-    Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid

-    Morbus Beh?et

-    Refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG-Wärmeantikörper

-    Chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura

Azathioprin ist angezeigt bei schubförmiger Multipler Sklerose, wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt und eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist, oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Azathioprin ist angezeigt zur Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden verabreicht und die GlukokortikosteroidDosis nach Monaten der Behandlung schrittweise reduziert werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Bei der Therapie mit Azathioprin wird ein Steady State erst nach zwei bis sechs Monaten Behandlungsdauer erreicht. Dadurch ist der Wirkungseintritt verzögert (siehe auch Abschnitt 4.1).

Dosierung

Nach Organtransplantation

In Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime beträgt die Anfangsdosis in der Regel bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag, oral. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 mg/kg und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Die Behandlung mit Azathioprin, auch in niedrigen Dosierungen, muss unbegrenzt erfolgen, da es sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann.

Multiple Sklerose

Die übliche Dosis zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose beträgt zwischen 2 mg/kg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Eine Behandlungsdauer von mehr als 1 Jahr kann bis zur Manifestation der Wirkung erforderlich sein, und wenigstens 2 Jahre können erforderlich sein, bis die Krankheit tatsächlich unter Kontrolle ist.

Myasthenia gravis

Für die Behandlung der Myasthenia gravis liegt die empfohlene Dosis bei 2 mg/kg bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Üblicherweise tritt ein Behandlungserfolg frühestens 2 bis 6 Monate nach Behandlungsbeginn auf. Je nach Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden gegeben werden. Die Dosis an Glukokortikosteroiden kann schrittweise über Monate verringert werden. Die Behandlung mit Azathioprin sollte über wenigstens 2 bis 3 Jahre fortgesetzt werden.

Andere Anwendungsgebiete

Für die Behandlung der chronisch-aktiven Autoimmunhepatitis beträgt die Anfangsdosis gewöhnlich zwischen 1 mg/kg und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag, die Erhaltungsdosis bis zu 2 mg/kg Körpergewicht/Tag.

In den anderen Anwendungsgebieten beträgt die Anfangsdosis in der Regel 1 mg/kg bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und die Erhaltungsdosis zwischen weniger als 1 mg/kg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die Dosierung sollte der therapeutischen Wirkung, die unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt, und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden. Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, sollte die niedrigste wirksame Dosis, die zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirkung erforderlich ist, angewendet werden. Wenn nach 3- bis 6-monatiger Behandlung keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollten die Dosen im unteren Bereich des normalen Dosierungsbereichs liegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Zur Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis mit Azathioprin liegen keine hinreichenden Daten zum Beleg der Sicherheit und Wirksamkeit vor.

Erfahrungen zur Anwendung von Azathioprin bei Multipler Sklerose im Kindesalter liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung von Azathioprin bei Kindern in dieser Indikation nicht empfohlen.

Bei den übrigen Anwendungsgebieten gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, die Dosierung für ältere Patienten im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums anzusiedeln (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung in Kombination mit Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol sollte die Dosis von

Azathioprin auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Art der Anwendung

Die Tabletten sind zum Einnehmen und sollten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (mindestens 200 ml) geschluckt werden. Die Einnahme sollte zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen, insbesondere auch zur Reduktion gastrointestinaler Nebenwirkungen.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    Überempfindlichkeit gegen Mercaptopurin (einen Metaboliten von Azathioprin),

-    Impfung mit Lebendimpfstoffen (insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber) (siehe Abschnitt 4.5),

-    Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Therapie mit Azathioprin wird ein Steady State erst nach zwei bis sechs Monaten Behandlungsdauer erreicht. Dadurch ist der Wirkungseintritt verzögert (siehe auch Abschnitt 4.1).

Die Einleitung einer Therapie mit Azathioprin bei vorbestehenden, schweren Infektionen, schweren Störungen der Leber- und Knochenmarkfunktion sowie beim Vorliegen einer Pankreatitis sollte nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und den nachfolgend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Azathioprin sollte nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie ausreichend auf unerwünschte Wirkungen hin überwacht werden kann. Während der ersten 8 Wochen der Therapie soll ein vollständiges Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung mindestens einmal wöchentlich angefertigt werden. Häufigere Kontrollen sind angezeigt bei:

-    Einsatz höherer Dosen,

-    älteren Patienten,

-    Nierenfunktionsstörungen; beim Auftreten einer hämatologischen Toxizität muss die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

-    Leberfunktionsstörungen; in diesem Fall müssen zudem regelmäßige Leberfunktionstests durchgeführt werden und beim Auftreten einer hepatischen oder hämatologischen Toxizität muss die Dosis verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

-    Leichter bis mäßiger Einschränkung der Knochenmarkfunktion (siehe auch Abschnitt 4.2)

-    Patienten mit Hypersplenismus.

-    Gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol), Cimetidin oder Indometacin (siehe Abschnit 4.5)

Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen auf monatliche Abstände (maximal vierteljährlich) reduziert werden.

Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, ihren behandelnden Arzt unverzüglich über alle Anzeichen einer Infektion, Rachenulzerationen, Fieber, ungeklärte blaue Flecken oder Blutungen, starke Abgeschlagenheit oder über andere Anzeichen auf eine Knochenmarksuppression zu informieren.

Grundsätzlich ist besondere Vorsicht bei der Anwendung von Azathioprin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich, da über lebensbedrohliche Leberschädigungen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist insbesondere bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wichtig und Azathioprin sollte in diesem Fall nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung angewendet werden.

Etwa 10 % der Patienten haben durch genetischen Polymorphismus eine verminderte Aktivität des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Insbesondere bei homozygoten Merkmalsträgern ist der Abbau von Azathioprin beeinträchtigt, so dass ein höheres Risiko für myelotoxische Wirkungen besteht. Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die das Enzym TPMT hemmen (z. B. Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin), können diesen Effekt verstärken. Des Weiteren wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasien bei einzelnen Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombinationen mit anderen zytotoxischen Substanzen erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an und obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren können, wird die Testung auf TMPT-Mangel insbesondere prä-therapeutisch bei hochdosierter Azathioprin-Therapie sowie bei rascher Verschlechterung des Blutbildes empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften wie Penicillamin und Zytostatika kann die myelotoxischen Wirkungen verstärken und muss daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol sollte die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Azathioprin zusammen mit Tubocurarin und Succinylcholin angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Daher sollte Azathioprin nicht bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung verabreicht werden.

Es gibt Berichte über Fälle progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) im Zusammenhang mit der Anwendung von Azathioprin bei verschiedenen Indikationen. Hauptsächlich waren Patienten mit Organtransplantation und systemischem Lupus erythematodes (SLE) betroffen (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten erhielten Azathioprin in Kombination mit einer weiteren immunsuppressiven Substanz (zumeist Prednisolon). Ärzte sollten bei Patienten, die über neurologische Symptome berichten, differentialdiagnostisch eine PML in Betracht ziehen. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit Organtransplantation und SLE. Bei entsprechenden klinischen Anzeichen, wie Hemiparese, Gang- oder Sprachstörungen, sollte ein Neurologe konsultiert werden.

Infektionen

Bei Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Glukokortikosteroiden, erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko, virale, mykotische und bakterielle Infektionen zu entwickeln, einschließlich schwer verlaufende oder atypische Infektionen durch den Varicella-Zoster-Virus oder andere Krankheitserreger.

In diesen Fällen sollte die Dosis reduziert bzw. die Behandlung unterbrochen werden und gleichzeitig sofort eine hochdosierte antiinfektiöse Therapie eingeleitet werden.

Varicella-Zoster-Virus-Infektionen Siehe Abschnitt 4.8.

Eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva schwerwiegend verlaufen. Vor Behandlungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten daher auf eine VZV-Infektion in der Anamnese hin überprüfen. Serologische Untersuchungen können zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein.

Patienten ohne VZV-Exposition in der Anamnese sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden. Wenn solche Patienten trotzdem einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollten, ist besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesen Patienten zu vermeiden. Außerdem ist eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in Betracht zu ziehen. Falls der Patient bereits infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine antivirale Therapie, eine Unterbrechung der Azathioprin-Therapie und eine unterstützende Behandlung einschließen können.

Mutagenität

Chromosomale Veränderungen wurden sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Veränderungen spielte, ist schwer zu beurteilen.

Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigen synergistisch klastogene Wirkungen bei Patienten, die mit Azathioprin bei einer Reihe von Krankheiten behandelt wurden.

Karzinogenität

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (KaposiSarkom und andere ) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Das Auftreten von akuten myeloischen Leukämien und soliden Tumoren wurde auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet, die mit Azathioprin behandelt wurden. Das erhöhte Risiko für die Entwicklung von lymphoproliferativen Erkrankungen bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur normalen Bevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Erkrankung selbst zurückzuführen zu sein.

Immunsuppression

Immunsuppression ist ein beabsichtigter therapeutischer Effekt von Azathioprin. Unter der Therapie mit Azathioprin tritt eine Lymphopenie auf, die therapeutisch erwünscht ist. In der Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva kann diese Lymphopenie so ausgeprägt sein, dass die T-Helferzellzahl unter 200/pl absinkt und es somit zu einer Immundefizienz kommt. Daher sollte gelegentlich ein Differenzialblutbild erhoben werden, welches eine Abschätzung der T-

Helferzellzahl erlaubt. Die Gesamtleukozytenzahl ist hier nicht aussagekräftig, da diese durch einen hohen Neutrophilenanteil noch im Normbereich sein kann, wenn schon eine ausgeprägte Lymphopenie vorhanden ist.

Bei mit mehreren Immunsuppressiva behandelten Patienten besteht das Risiko einer „ÜberImmunsuppression“, daher sollte eine solche Therapie in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Arzneimittel induzierte Photosensitivität

Unter der Behandlung mit Azathioprin treten vermehrt Hauttumore auf, vorwiegend an sonnenexponierten Hautarealen. Daher sollten Patienten vor Sonnenexposition gewarnt werden und schützende Kleidung tragen sowie Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden. Die Haut sollte in regelmäßigen Abständen untersucht werden.

Sonstige Bestandteile

Azamedac enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Azamedac nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Xanthinoxidase-Inhibitoren (Gichtmittel)

Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol hemmen den Abbau von Azathioprin. Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol zusammen mit Azathioprin sollte daher die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Neuromuskulär blockierende Arzneimittel

Azathioprin kann die neuromuskuläre Blockade, hervorgerufen durch nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien wie Tubocurarin, verringern und die neuromuskuläre Blockade, hervorgerufen durch depolarisierende Muskelrelaxantien wie Succinylcholin, verstärken. Das Ausmaß dieser Wechselwirkungen kann beträchtlich variieren, daher ist besondere Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe von Azathioprin und neuromuskulär blockierenden Arzneimitteln geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien

Eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin beschrieben.

Myelosuppressive Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften wie Penicillamin und Zytostatika kann die myelotoxischen Wirkungen verstärken und muss daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aminosalicylsäurederivate wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin hemmen das Enzym TPMT (Thiopurin-Methyltransferase). Da hierdurch ein erhöhtes Risiko für myelosuppressive Wirkungen besteht, ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Azathioprin Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin, Indometacin oder dem ACE-Inhibitor Captopril besteht ebenfalls ein erhöhtes Risiko für myelosuppressive Wirkungen.

Impfstoffe

Immunsupprimierte Patienten dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden, da bei ihnen die Gefahr einer Infektion durch den Lebendimpfstoff besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Impfstoffen aus abgetöteten Erregern oder Toxoiden ist eine verminderte Immunantwort wahrscheinlich. Der Impferfolg sollte daher immer mit einer Titerbestimmung überprüft werden.

In einer kleineren klinischen Studie wurde gezeigt, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin die Immunantwort auf einen polyvalenten Pneumokokken-Impfstoff (auf Basis der mittleren antikapsulären spezifischen Antikörperkonzentration) nicht beeinträchtigen.

Sonstige Wechselwirkungen

In vitro wurde an menschlichem Lebergewebe gezeigt, dass Furosemid den Abbau von Azathioprin vermindert. Die klinische Relevanz ist jedoch nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Azathioprin und seine Metaboliten erscheinen in geringen Konzentrationen im fötalen Blutkreislauf und im Fruchtwasser nach mütterlicher Behandlung mit Azathioprin. Bei einer Reihe von Neugeborenen, deren Mütter Azathioprin während der Schwangerschaft einnahmen, wurde eine Veränderung des Blutbildes (Leukozytopenie und/oder Thrombozytopenie) festgestellt. Während der Schwangerschaft ist eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung anzuraten.

Bei einer Kombination von Azathioprin mit Prednison wurde bei intrauterin exponierten Neugeborenen eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion festgestellt. Es existieren Berichte über Frühgeburten und verringerte Geburtsgewichte nach mütterlicher AzathioprinExposition, insbesondere in Kombination mit Glukokortikosteroiden. Ferner liegen Berichte über spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition vor.

Chromosomale Veränderungen, die im Laufe der Zeit verschwanden, wurden in Lymphozyten von Kindern gefunden, deren Eltern mit Azathioprin behandelt wurden. Mit Ausnahme von extrem seltenen Fällen wurden keine sichtbaren physischen Anzeichen für eine Abnormalität bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten beobachtet.

Stillzeit

Der aktive Metabolit von Azathioprin, Mercaptopurin, wird in die Muttermilch ausgeschieden. Deshalb ist Azamedac während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit Azathioprin unumgänglich ist, muss abgestillt werden.

T eratogenität/Empfängnisverhütende Maßnahmen

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Beim Menschen gibt es aber widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potenzial von Azathioprin. Azathioprin darf in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Anwendung von Azathioprin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert.

Fertilität

Sowohl die männliche als auch die weibliche Fertilität kann sich als Folge der Verbesserung der Nierenfunktion nach Nierentransplantation und damit verbundener Behandlung mit Azathioprin wieder normalisieren.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer AzathioprinTherapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Azathioprin sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Von der Pharmakologie des Wirkstoffs Azathioprin kann eine schädliche Wirkung auf diese Tätigkeiten nicht abgeleitet werden.

4.8    Nebenwirkungen

Nebenwirkungen können je nach Indikation, Dosierung sowie Art der Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln unterschiedlich häufig auftreten. Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen von Azathioprin sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

MedDRA- Organ system klassen	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankun gen	Bei Transplantatempfängern, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immun-suppressiva erhalten: virale, mykotische und bakterielle Infektionen sowie Infektionen mit Proto- zoen1		Bei Patienten mit anderen Indikationen: virale, mykotische und bakterielle Infektionen sowie Infektionen mit Protozoen			Infektion mit bzw. Reaktivierung des JC-Virus mit Auslösung einer progressiven multifokalen Leukenze-phalopathie (PML), Epstein-Barr-Virus-Infektion (häufig eine Reaktivierung einer alten, durchgemachten Infektion und in ursächlichem Zusammenhang stehend zur Entwicklung von lymphopro-

MedDRA- Organ system klassen	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
						liferativen Erkrankun gen)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)				Neoplasien, einschließ lich lymphopro-liferativer Erkrankunge n, Mammakarzinom, Adenokarzinom, Retikulum-zellkarzinom, Hautkrebserk rankungen (Melanome und andere), Sarkome (KaposiSarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Knochen-markdepression, Leuko-zytopenie	Thrombo zytopenie	Anämie, Leukozytose, Lympho- penie	Agranulo zytose, Panzyto- penie, Neutropenie, aplastische Anämie, megalobla- stische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie, MCV erhöht	Hämolyti sche Anämie, Plasmo zytose, Eosinophilie

MedDRA- Organ system klassen	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems	Immunsuppression (bei Transplantat empfängern)	Immunsuppression (bei Patienten mit anderen Indikationen)	Überem pfindlich- keitsreak- tionen		SweetSyndrom (akute febrile neutrophile Dermatose), StevensJohnsonSyndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, anaphylaktischer Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen					Negative Stickstoff bilanz
Erkrankungen des Nervensystems					Verschlimmerung Myasthenia gravis (bis zur myasthenischen Krise), Parästhesien, Polyneuritis
Herzerkran kungen					Vorhof flimmern
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums					Reversible Pneumonitis, Alveolitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit und Anorexie, bisweilen mit Erbrechen	Pankreatitis	Diarrhö, Steatorrhö, Schluck beschwerden	Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Trans-plantatempfängern, schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darm-erkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems

Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurde gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Kreislaufkollaps, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe auch in Abschnitt 4.8, unter Leber- und Gallenerkrankungen). In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt.

In sehr seltenen Fällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen mit letalem Ausgang berichtet.

Andere ausgeprägte Begleiterkrankungen können dazu beigetragen haben.

Sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, Maßnahmen zur Unterstützung des Kreislaufs sind als Therapie meist ausreichend. Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die Notwendigkeit einer weiteren Therapie mit Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Störungen nach Einnahme von Azathioprin-haltigen Tabletten treten vorwiegend in Form von Übelkeit auf. Zur Reduktion gastrointestinaler Nebenwirkungen sollten Azathioprin-haltige Tabletten immer zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurde über das Auftreten von Pankreatitiden unter Azathioprin-Therapie berichtet. Es ist schwierig, die Pankreatitis mit der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu bringen, obwohl nach Re-Exposition gelegentlich ein Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt wurde.

Schwere Komplikationen einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Die Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig bewiesen, ebenso können hoch dosierte Glukokortikosteroide beteiligt sein.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden schwere Durchfälle unter AzathioprinTherapie beobachtet, die bei Re-Exposition wieder auftraten. Bei einer Exazerbation dieser Symptome sollte bei diesen Patienten der mögliche Zusammenhang mit der Azathioprin-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Dosisabhängig auftretende Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind üblicherweise nach Absetzen der Behandlung mit Azathioprin reversibel. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe auch in Abschnitt 4.8, unter Erkrankungen des Immunsystems).

Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leberschädigungen in Verbindung mit chronischer Einnahme von Azathioprin wurden hauptsächlich bei Transplantatempfängern beschrieben. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen konnte durch Absetzen der Behandlung mit Azathioprin eine vorübergehende oder andauernde Erholung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.

In seltenen Fällen kam es zu einem Lebervenenverschluss und zu einer allergischen Hepatitis bei Therapiebeginn.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die häufigste Auswirkung einer Überdosierung mit Azathioprin ist eine Myelosuppression mit Störung des Blutbildes, die gewöhnlich ihr Maximum 9 bis 14 Tage nach der Überdosierung erreicht. Die Hauptsymptome der Myelosuppression sind Ulzerationen im Mund- und Rachenraum, blaue Flecken, Fieber unklarer Genese und ungeklärte Infektionen. Weiterhin können Spontanblutungen und starke Abgeschlagenheit auftreten.

Diese Symptome sind eher nach länger dauernder, geringgradiger Überdosierung als nach einer hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von mittelgradiger Leukozytopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Azathioprin. Magenspülungen sind angewendet worden. Im Falle einer Überdosierung müssen vor allem das Blutbild und die Leberfunktion überwacht werden, um auftretende Nebenwirkungen umgehend behandeln zu können.

Azathioprin ist dialysierbar. Deshalb kann die Dialyse zur Behandlung schwerer Überdosierungen eingesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, ATC-Code: L04A X01 Wirkmechanismus

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivo rasch in 6-MP und 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol aufgespaltet. 6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird intrazellulär in eine Anzahl von Purin-Thio-Analoga umgewandelt, zu denen als das wichtigste aktive Nukleotid die Thioinosinsäure gehört. Die Aktivität von 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol ist bisher nicht ganz geklärt. In verschiedenen Systemen scheint es jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zu 6-MP zu modifizieren. 6-MP wird außerdem durch die Xanthinoxidase, ein Enzym, das durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol inhibiert wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5), zum inaktiven Metaboliten Thioharnsäure abgebaut.

Pharmakodynamische Wirkungen

Azathioprin unterdrückt die Immunantwort. Obwohl der genaue Mechanismus für diese Wirkung nicht bekannt ist, wurden folgende Mechanismen postuliert:

-    Freigesetztes 6-MP wirkt als Purin-Antimetabolit.

-    Mögliche Blockade von SH-Gruppen durch Alkylierung.

-    Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäuresynthese und dadurch Hemmung der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).

-    Störung der Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Replikation durch Einbau der Purin-Thio-Analoga in die DNA.

Infolge dieser Mechanismen kann die therapeutische Wirkung von Azathioprin erst nach mehreren Wochen oder Monaten der Behandlung erkennbar sein (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer kontrollierten Studie an Patienten mit Myasthenia gravis erwies sich Azathioprin (2,5 mg/kg Körpergewicht/Tag) in Kombination mit Prednisolon in Bezug auf Therapieversager als signifikant besser im Vergleich zu Prednisolon und Placebo. Ferner war eine Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung nach 15 Monaten ersichtlich. Nach 36 Monaten benötigten 63 % in der Azathioprin-Gruppe im Vergleich zu nur 20 % in der Placebo-Gruppe keine Glukokortikosteroide mehr.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Es gibt keine Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Azathioprin und 6-Mercaptopurin und der therapeutischen Wirksamkeit oder Toxizität von Azathioprin.

Verteilung

Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 bis 5 Stunden. Lediglich 30 % der Substanz werden an Plasmaproteine gebunden. Azathioprin und seine Metaboliten sind liquorgängig.

Biotran sformation

Azathioprin wird zum größten Teil zu 6-Thioinosinsäure und Methylmercaptopurin-Ribonukleotid metabolisiert, welche teilweise für die Wirkung der Substanz verantwortlich sind.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in die aktiven Metaboliten ist eingeschränkt. Vor allem aber ist der Abbau zu eliminierbaren Stoffwechselprodukten vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Elimination

Bis zu 50 % einer Dosis werden mit dem Urin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme ausgeschieden, ca. 10 % davon in unveränderter Form. Nur 12,6 % der Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden in den Fäzes. Es gibt keinen Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduzierung notwendig sein, da die Ausscheidung der aktiven Metaboliten reduziert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) wird in Konzentrationen von 3,4 ng/ml bis 18 ng/ml mit der Muttermilch ausgeschieden.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum Zweifachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepitheltumoren (Ratte) auf.

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5 mg/kg bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1 mg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag zum Absterben der Embryonen. In einer Reihe von In-vitro-und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kartoffelstärke, Lactose-Monohydrat, Polyvidon K 25, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt der Behältnisse

1 OP a 50 Tabletten (grüner Blisterstreifen)

1 OP a 100 Tabletten (grüner Blisterstreifen)

1 OP a 90 Tabletten (Rheumacontainer)

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen. Beim Umgang mit dieser Substanz sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen. Bei der Handhabung von Azamedac sollte das verantwortliche medizinische Fachpersonal die Richtlinien zum Umgang mit zytotoxischen Substanzen im Einklang mit aktuellen lokalen Empfehlungen oder Vorschriften beachten.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollten in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert und sicher beseitigt werden. Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung empfohlen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel

8. ZULASSUNGSNUMMER

15433.00.01

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/ VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Juni 1994

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Oktober 2009

10.    STAND DER INFORMATION

06.2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig.

spc (DE) Azamedac 50 mg tablets

National version: 06/2016