Azathioprin 50mg Tabletten Medac

Document: 31.07.2006 Fachinformation (deutsch) change

Version 7.1, 06/2006

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azathioprin 50 mg Tabletten medac

Wirkstoff: Azathioprin

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 50 mg Azathioprin.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Ergänzung der Basis-Immunsuppression bei bzw. nach; nicht erste Wahl; nicht als Monotherapeutikum

Nierentransplantation
Herztransplantation
Herz- und Lungentransplantation
Lebertransplantation
Pankreastransplantation
Autoimmune Form der chronisch aktiven Hepatitis ("lupoide Hepatitis").
Hochaktive, therapeutisch sonst nicht zu beeinflussende chronische Polyarthritis.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Azathioprin muss individuell vom Arzt festgelegt werden. Sie ist von der Indikation, vom klinischen und hämatologischen Zustand des Patienten sowie der Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente (z. B. Ciclosporin, Corticosteroide, Zytostatika) abhängig.

Es gelten folgende Richtlinien:

Bei Organtransplantationen (Nierentransplantation, Herz- und Lungentransplantation, Herz-, Leber-, Pankreastransplantation):

Therapieeinleitung:

1 - 5 Tage vor der Operation 3 - 5 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag.

Erhaltungsdosis:

1 - 3 mg/kg KG/Tag

(üblicherweise als morgendliche Einzelgabe).

Nach Nierentransplantation wird empfohlen, bei einer Kreatininclearance von unter 20 ml/min eine Dosis von 1,5 mg/kg KG/Tag nicht zu überschreiten.

Kinder und Erwachsene erhalten die gleiche Dosis bezogen auf ihr Körpergewicht.

Für die autoimmune Form der chronisch aktiven Hepatitis ("lupoide Hepatitis") beträgt die Dosierung 1-2 mg/kg KG/Tag.

Bei der chronischen Polyarthritis beträgt die anfängliche Dosierung beim Erwachsenen 2 mg/kg KG/Tag, bei Kindern 2,5 mg/kg KG/Tag; nach Wirkungseintritt sollte die Dosierung auf 1 mg/kg KG/Tag beim Erwachsenen und auf 1,5 mg/kg KG/Tag bei Kindern gesenkt werden. Ist die Wirksamkeit nach 8 - 12 Wochen nicht eingetreten, ist eine Fortführung der Therapie in der Regel nicht sinnvoll.

Azathioprin kann oral oder intravenös verabreicht werden. Die orale Applikation ist vorzuziehen.

Die Tabletten werden mit ausreichend Flüssigkeit nach der Mahlzeit eingenommen.

Die Dauer der Behandlung muss vom Arzt festgelegt werden. Sie ist abhängig von der Indikation, vom Ansprechen (therapeutischer Erfolg), vom klinischen und hämatologischen Zustand des Patienten sowie von Art und Menge anderer gleichzeitig verabreichter Medikamente. Meist ist eine Langzeittherapie erforderlich.

Azathioprin kann abrupt abgesetzt werden, jedoch können Nebenwirkungen verzögert auftreten.

4.3 Gegenanzeigen

Azathioprin darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Hauptmetabolit des Azathioprins) oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels, bei schweren Leber-, Nieren- und Knochenmarkschäden, schweren Infektionskrankheiten, Pankreatitis, Schwangerschaft und in der Stillzeit.

Es sollte keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen z.B. Mumps, Masern, Röteln, Polio, BCG oder Gelbfieber erfolgen.

Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit alkylierenden Substanzen (wie z. B. Cyclo-phosphamid, Chlorambucil, Melphalan) vorbehandelt sind, haben ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung von Neoplasien.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Azathioprin erwies sich in vitro und in vivo als erbgutschädigend (mutagen), missbildend (teratogen) und krebserzeugend (kanzerogen).

Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden sollen, müssen vom Arzt über die Risiken einer Behandlung mit Azathioprin aufgeklärt werden. Es muss sichergestellt werden, dass während der Behandlung mit Azathioprin und bis zu 6 Monate danach vom Mann und von der Frau empfängnisverhütende Maßnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft sicher auszuschließen (siehe Abschnitt 4.6).

Azathioprin kann die Wirkung von stabilisierenden Muskelrelaxantien, z. B. d-Tubocurarin, Curare oder Pancuronium aufheben sowie die von Suxamethonium verstärken. Da diese Muskelrelaxantien meist bei Operationen angewendet werden, sollte unter einer Behandlung mit Azathioprin bei operativen Eingriffen Vorsicht geboten sein (siehe Abschnitt 4.5).

Ungefähr 10 % der Patienten weisen auf Grund eines genetischen Polymorphismus einen Mangel an Thiopurin-Methyl-Transferase (TPMT) auf. Daher können sie Azathioprin u. U. nicht vollständig metabolisieren und sind deshalb einer höheren myelotoxischen Wirkung ausgesetzt. Besondere Vorsicht ist daher bei gleichzeitiger Anwendung von Aminosalicylsäurederivaten, einschließlich Sulfasalazin, die das Enzym TPMT hemmen, angezeigt. Um einen möglichen Mangel an Thiopurin-Transferase zu ermitteln, ist es möglich, vor der Anwendung des Arzneimittels, die TPMT-Aktivität phänotypisch oder genotypisch zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.5).

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Azathioprin sollte daher bei diesen Patienten nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8)

Aufgrund der Infektionsgefahr sollten während der Behandlung mit Azathioprin keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen (z.B. Mumps, Masern, Röteln, Polio, BCG; Gelbfieber) durchgeführt werden. Bei Anwendung von Impfstoffen aus abgetöteten Erregern (z. B. Hepatitis B, Pertussis) oder Toxoiden ist eine verminderte Immunantwort möglich. Gegebenenfalls ist der Impferfolg (etwa durch Messung der Antikörpertiter) nachzuweisen (siehe Abschnitt 4.5).

Vor Beginn der Behandlung müssen besondere Risiken ausgeschlossen werden (Schwangerschaft, Stillen, Infektionskrankheiten wie Tuberkulose, Toxoplasmose, Mykosen). Es muss sichergestellt sein, dass andere risikopotenzierende Maßnahmen (Gerinnungshemmer etc.) entfallen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Wegen der Wirkung auf das blutbildende System soll die Einstellung der Patienten auf Azathioprin und die spätere Überwachung stets unter laufenden Blutbildkontrollen (einschließlich Thrombozyten) erfolgen:

1. Woche:	2x
2. - 8. Woche:	1x
3. und 4. Monat:	jede 2. Woche
danach (bei unauffälligen Werten):	monatlich

Bei älteren Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sollten die Blutbildkontrollen häufiger vorgenommen werden, ebenso z. B. bei Dosisveränderungen oder anderen Maßnahmen, welche die Therapie beeinflussen könnten.

Wenn die Leukozytenzahl 3000/mg unterschreitet, ist die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu unterbrechen, bis wieder normale Werte erreicht worden sind. Ebenso ist bei einer möglicherweise verringerten Thrombozytenzahl zu verfahren.

Regelmäßige Kontrollen der Leber- und Nierenfunktionswerte sind erforderlich. Insbesondere bei eingeschränkter Leberfunktion oder Lebererkrankungen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Ein Abbruch der Behandlung muss auch bei Infektionen (insbesondere Mykosen) und gegebenenfalls bei belastenden Operationen erwogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Azathioprin und Xanthinoxidasehemmern wie z. B. Allopurinol muss die Dosis des Azathioprins auf 33 - 25 % der sonst üblichen Dosis vermindert werden, da es sonst zu schwerwiegender Knochenmarksuppression mit Panzytopenie kommen kann.

Aminosalicylsäurederivate wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin hemmen das Enzym TPMT. Da hierdurch ein erhöhtes Risiko für myelosuppressive Wirkungen besteht, ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Mittel mit Azathioprin Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Antifolat-Aktivität von Trimethoprim und Sulfamethoxazol wird durch Azathioprin verstärkt.

Furosemid hemmt in vitro das Enzym Glutathion-S-Transferase, welches Azathioprin zu 6-Mercaptopurin abbaut. Ob Furosemid die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin im Patienten hemmt, ist nicht bekannt.

Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn Azathioprin gleichzeitig mit Zytostatika oder anderen myelosuppressiven Mitteln, wie z. B. Penicillamin, oder Maßnahmen, die ebenfalls die Blutbildung im Knochenmark beeinträchtigen, angewendet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Cimetidin, Indometacin oder ACE-Hemmern (z.B. Captopril) erhöht das Risiko einer Myelosuppression. Insbesondere Anämien können sowohl durch Azathioprin als auch durch ACE-Hemmer ausgelöst werden. Daher muß bei einer gleichzeitigen Gabe von Azathioprin und ACE-Hemmern das Blutbild besonders sorgfältig kontrolliert werden, um schweren Anämien rechtzeitig vorzubeugen.

Azathioprin kann die Wirkung von blutgerinnungshemmenden Arzneimitteln (Cumarinderivaten) abschwächen. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten deshalb die Gerinnungswerte engmaschig kontrolliert werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Azathioprin und Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin u. a. kann eine Arzneimittelinteraktion im Sinne des beschleunigten Abbaus von Azathioprin

und seiner wirksamen Metabolite nicht ausgeschlossen werden. Daher wird von einer Kombination von Azathioprin mit potenten Enzyminduktoren abgeraten.

Während der Behandlung mit Azathioprin besteht bei der Impfung mit Lebendimpfstoffen (z.B. Mumps, Masern, Röteln, Polio, BCG, Gelbfieber) eine erhöhte Infektionsgefahr. Daher sollen keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Azathioprin durchgeführt werden. Bei Anwendung von Impfstoffen aus abgetöteten Erregern (z. B. Hepatitis B, Pertussis) oder Toxoiden ist eine verminderte Immunantwort möglich (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Azathioprin darf in der Schwangerschaft nur bei unbedingter Notwendigkeit angewendet werden, da im Tierversuch Fehlbildungen aufgetreten sind und Erfahrungen bei Schwangeren fehlen

Unter der Behandlung darf nicht gestillt werden, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff in die Milch übergeht.

Wegen der mutagenen Eigenschaften von Azathioprin ist bei männlichen und weiblichen Patienten mit Kinderwunsch eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung erforderlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten bei ca. 15% der mit Azathioprin behandelten Patienten auf, wobei eine exakte Beschreibung der Häufigkeiten aufgrund der vorliegenden klinischen Dokumentation für diese Substanz nach heutigen Maßstäben nicht möglich ist.

Art, Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen können von Dosis und Dauer der Azathioprin-Behandlung sowie der Grunderkrankung und begleitenden Therapien abhängig sein.

Die wichtigste unerwünschte Wirkung von Azathioprin ist eine dosis-abhängige, meist reversible Myelosuppression, die sich als Leukopenie, Thrombopenie und Anämie äußern kann.

Häufigkeiten

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelfälle

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig Infektionen (bakteriell, viral, mykotisch, Protozoen) bei Transplantatempfängern Häufig Infektionen (bakteriell, viral, mykotisch, Protozoen) bei Patienten mit anderen Indikationen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Selten maligne Neoplasien (Mammakarzinom, akute myeloische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome, Adeno- und Plattenepithelkarzinome, Retikulumzellkarzinom)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig Knochenmarkdepression, Leukopenie Häufig Thrombopenie Gelegentlich Anämie, Leukozytose, Lymphopenie Selten Panzytopenie, Agranulozytose, Neutropenie, Aplastische Anämie (Erythrozytenaplasie), Megaloblastenanämie, makrozytäre Anämie, MCV erhöht Sehr selten Plasmozytose, Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr häufig Immunsuppression (bei Transplantatempfängern) Häufig Immunsuppression (bei Patienten mit anderen Indikationen) Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Kreislaufkollaps, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen, Cholestase Sehr selten Anaphylaktischer Schock.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr selten Negative Stickstoffbilanz
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr selten Verschlimmerung Myasthenia gravis bis zur Myasthenischen Krise, Parästhesien, Polyneuritis
Herz- und Gefäßerkrankungen	Sehr selten Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern), Periarteriitis nodosa
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr selten Pneumonitis, Alveolitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig Übelkeit und Anorexie gelegentlich mit Erbrechen Häufig Pankreatitis Gelegentlich Diarrhoe, Steatorrhoe, Schluckbeschwerden Selten Ulzerationen an den Schleimhäuten, Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation (bei Transplantatempfängern)
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig Anormale Leberfunktionswerte (Bilirubin erhöht, Alkalische Phosphatase erhöht, SGOT erhöht, SGPT erhöht), Cholestase, Selten Lebervenenverschluss, Allergische Hepatitis Sehr selten Blutungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Selten Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr selten Polyarthritis, Polymyositis

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Herabgesetzte Widerstandsfähigkeit mit daraus resultierenden, z. T. schweren Infektionen (bakterielle und virale, Protozoen- und Pilzinfektionen). In diesen Fällen sollte die Dosis reduziert bzw. die Behandlung unterbrochen werden und gleichzeitig sofort eine hochdosierte antiinfektiöse Therapie eingeleitet werden.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Erhöhtes Risiko maligner Neoplasien (Mammakarzinom, akute myeloische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome, Adeno- und Plattenepithelkarzinome, Retikulumzellkarzinom. Bei einem Patienten trat ein Blasentumor auf, bei einem anderen ein primäres Leberzellkarzinom).

Nierentransplantatempfänger, welche mit Azathioprin behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko, an Neoplasien zu erkranken (insbesondere wurde das Auftreten von Hautkrebs, Retikulumzellkrebs und malignen Lymphomen beobachtet).

Das Auftreten von akuten myeloischen Leukämien und soliden Tumoren wurde auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet, die mit Azathioprin behandelt wurden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Knochenmarkdepression mit Leukopenie und/oder Thrombopenie, Anämie, Leukozytose mit/ohne Lymphopenie, makrozytäre Anämie, leicht erhöhte MCV-Werte, Megaloblastenanämie (z. T. schwer z. B. bei Patienten mit abweichender Metabolisierung von Azathioprin), isolierte Störung der Erythropoese (Erythrozytenaplasie), Agranulozytose, Neutropenie, Panzytopenie, Plasmozytose, Eosinophilie.

Ein verzögertes Auftreten der hämatologischen Toxizität ist möglich.

Bei Patienten mit Thiopurinmethyltransferase (TPMT)-Mangel ist eine rasch nach Therapiebeginn einsetzende Myelosuppression möglich (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Immunsystems

Eine Immunsuppression mit erhöhter Infektionsanfälligkeit kann bei Transplantatempfängern sehr häufig und bei Patienten mit anderen Indikationen häufig beobachtet werden.

Gelegentlich treten Überempfindlichkeitsreaktionen in verschiedenen Ausprägungen auf, die unter dem Begriff idiosynkratische Manifestation einer Überempfindlichkeit gewertet werden können. Klinische Symptome beinhalten dabei allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Kreislaufkollaps, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase.

Sehr selten treten anaphylaktische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten tritt eine negative Stickstoffbilanz auf.

Erkrankungen des Nervensystems

Bei einem Patienten mit Myasthenia gravis kam es zur Verschlimmerung der Krankheit mit myasthenischer Krise. In Einzelfällen wurden Parästhesien und eine Polyneuritis beobachtet.

Herz- und Gefäßerkrankungen

In Einzelfällen wurde über Herzrhythmusstörungen sowie über eine Periarteriitis nodosa berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten wurde über Lungenveränderungen mit Husten und Atemnot im Sinne einer Pneumonitis berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig treten Übelkeit und Anorexie gelegentlich mit Erbrechen auf. Häufig wurde über das Auftreten von Pankreatitiden berichtet. Gelegentlich werden Diarrhoe, Steatorrhoe und Schluckbeschwerden beobachtet. Bei Transplantatempfängern treten in seltenen Fällen schwerwiegende Komplikationen der immunsuppressiven Therapie wie Ulzerationen an den Schleimhäuten, Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation auf.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig werden anormale Leberfunktionswerte (Bilirubin erhöht, Alkalische Phosphatase erhöht, SGOT erhöht, SGPT erhöht) und eine Cholestase beobachtet. In seltenen Fällen kam es zu einem Lebervenenverschluss und zu einer allergischen Hepatitis bei Therapiebeginn. Vereinzelt wurde über Blutungen berichtet

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haarausfall wurde in seltenen Fällen sowohl unter Mono- als auch unter Kombinationstherapie mit Azathioprin beschrieben. In vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz Weiterführung der Therapie ein.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Vereinzelt wurde das Auftreten einer Polyarthritis und Polymyositis beschrieben.

Die unter Azathioprin auftretenden Nebenwirkungen sind z. T. dosisabhängig und nach Dosisreduzierung oder Unterbrechung der Behandlung z. T. reversibel.

Hinweis:

Begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Lesch-Nyhan-Syndrom, die mit Azathioprin behandelt wurden, deuten darauf hin, daß Azathioprin hierbei nicht ausreichend wirksam ist. Diese Patienten sollten daher eine andere Behandlung erhalten.

4.9 Überdosierung

Symptome bei Überdosierung

Ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenbereich, Hämatome und Spontanblutungen sind die wichtigsten Anzeichen einer durch Azathioprin-Überdosierung bedingten Myelosuppression, die nach 9-14 Tagen am stärksten ausgeprägt ist. Diese Symptome sind eher nach längerdauernder Überdosierung als nach hohen Einzeldosen zu erwarten.

Es liegen zwei Einzelfallberichte über akute Überdosierungen vor, bei denen 5 g und 7,5 g Azathioprin eingenommen wurden. Zeichen einer toxischen Reaktion waren nach versehentlicher Einnahme von 7,5 g Azathioprin Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Außerdem wurden eine Leukopenie sowie erhöhte SGOT- und Bilirubinwerte im Serum beobachtet.

Therapie einer Überdosierung

Ein spezielles Antidot bei einer Azathioprin-Überdosierung steht nicht zur Verfügung.

Unverändertes Azathioprin und seine Metaboliten sind bedingt hämodialysierbar, die Substanzen liegen zellgebunden vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva

ATC: L04A X01

Das 6-Mercaptopurinderivat Azathioprin wird im Organismus rasch in die Stammverbindung umgewandelt und gleicht dieser in seinen pharmakologischen Wirkungen.

Mercaptopurin blokiert die enzymatische Interkonversion von Purinnucleotiden. Azathioprin wirkt wahrscheinlich durch Verhinderung der Proliferation von Markvorstufen peripherer Monozyten und großer Lymphozyten. Darüber hinaus verfügt die Substanz auch über entzündungshemmende Eigenschaften.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Azathioprin wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Nach einer Einmalgabe von 100 mg 35-S-Azathioprin findet man das Maximum der Radioaktivität im Plasma nach 2 Stunden und die Halbwertzeit beträgt 4,5 - 5 Stunden. Appliziert man hingegen im Imidazolring ¹⁴C-markiertes

Azathioprin, beträgt t_maxetwa 4 Stunden und die Eliminierung von ¹⁴C aus dem Plasma erfolgt sehr viel langsamer als die von 35-S-Azathioprin.

Azathioprin wird hauptsächlich renal eliminiert. Nach Applikation von 35-S-Azathioprin findet sich nach 24 Stunden 50 % der Radioaktivität im Urin, nach 48 Stunden sind es ca. 70 %. Nach Gabe des ¹⁴C-markierten Arzneimittels sind nach 24 Stunden erst 20 % und nach 48 Stunden nur 37 % der Radioaktivität über die Nieren ausgeschieden.

Im Urin werden als Metaboliten Thioharnsäure, anorganische Sulfate, 6-Mercaptopurin, 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol und geringe Mengen 8-Hydroxyazathioprin neben unverändertem Azathioprin und einigen anderen unbekannten Metaboliten nachgewiesen.

12 % des eingenommenen Azathioprins werden unverändert mit den Faeces ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1985 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 12 Nierentransplantatempfängern ergab nach Applikation von 3 mg Azathioprin/kg Körpergewicht im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
Maximale Plasma-konzentration
C_max' (6-MP)	144 ± 41 nmol/l	144 ± 32 nmol/l
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
t_max' (6-MP)	1,8 ± 0,4 h	1,8 ± 0,6 h
Fläche unter der Konzentrationszeit-Kurve,
(AUC_0-), (6-MP)	474 ± 166 nmol×h/l	482 ± 182 nmol×h/l

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite. Auswertung mit 10 Probanden.

6-MP = 6-Mercaptopurin

KG = Körpergewicht

"Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm"

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die orale LD₅₀beträgt bei Mäusen 2500 mg/kg und bei Ratten 400 mg/kg.

Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Bei langfristiger Gabe lag die maximal tolerierte Dosis bei Mäusen und Ratten bei 20 mg/kg, bei Hunden bei 2 mg/kg.

Bei der Ratte wurden vor allem pathologische Veränderungen des Knochenmarks und der Milz sowie Stauungsleber, Stauungslunge und ein reduziertes Körpergewicht beobachtet. In einer Untersuchung war ein Versagen der Spermatogenese zu verzeichnen.

Bei Hunden und Affen traten in erster Linie Störungen der Hämatopoese auf, teilweise mit histologischen Veränderungen des Knochenmarks. Darüber hinaus zeigten sich pathologische Veränderungen an der Milz und an lymphatischen Geweben.

Hepatotoxische Wirkungenwurden bei Hunden und Ratten beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass die Behandlung mit Azathioprin, meist kombiniert mit Prednisolon, zu einer erhöhten Inzidenz an Non-Hodgkin-Lymphomen, Plattenepithelkarzinomen der Haut, hepatobiliären Tumoren und Weichteilsarkomen führt. Im Tierversuch wurde eine kanzerogene Wirkung beobachtet.

In tierexperimentellen bzw. in vitro-Untersuchungen wurden durch Azathioprin in erhöhtem Maße Chromosomenveränderungen beobachtet, jedoch erst wenn Dosen verabreicht wurden, die wesentlich über dem therapeutischen Bereich lagen (Konzentrationen von 50 mg/kg bzw. 50 µg/ml). Bei Kindern von Nierentransplantationsempfängern wurden in Einzelfällen Chromosomenveränderungen beobachtet, die nach mehreren Monaten reversibel waren.

Reproduktionstoxizität

In Dosierungen, die beim Muttertier nicht toxisch waren, wirkte Azathioprin embryotoxisch. Bei verschiedenen untersuchten Tierspezies, u. a. Maus, Ratte und Kaninchen wirkt Azathioprin teratogen. Während in einer Untersuchung an Mäusen die Fertilität der männlichen Tiere gestört wurde, wurden in einer weiteren Studie an Mäusen und Ratten keine Fertilitätsstörungen der weiblichen und männlichen Tiere beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kartoffelstärke, Lactosemonohydrat, Polyvidon K 25, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Hierzu liegen keine Angaben vor.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor Licht geschützt aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 OP à 50 Tabletten (Blisterstreifen) N2

1 OP à 100 Tabletten (Blisterstreifen) N3

1 OP à 90 Tabletten (Rheumacontainer) N3

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>

keine

7. INHABER DER ZULASSUNG

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

20354 Hamburg

Telefon: (0 4103) 8006 - 0

Fax: (0 4103) 8006 - 100

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

35481.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

04.02.1999

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2006

<11. DOSIMETRIE>

<12. ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN >