Azathioprin Al 50

Document: 31.10.2013 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Azathioprin AL 50

Azathioprin 50 mg pro Filmtablette

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Blassgelbe, runde, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe auf der einen Seite und Prägung „AE 50" auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Azathioprin AL 50 ist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas angezeigt.

Azathioprin ist innerhalb immunsuppressiver Regime üblicherweise als ein Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen angezeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression).

Azathioprin AL 50 ist, üblicherweise in Kombination mit Glukokortikosteroiden, bei mäßig schweren bis schweren Verlaufsformen der nachfolgend genannten Erkrankungen angezeigt. In Kombination mit Glukokortikosteroiden hat die Anwendung von Azathioprin AL 50 in der Regel eine Glukokortikosteroideinsparende Wirkung. Weiterhin ist Azathioprin AL 50 bei Patienten mit nachfolgend genannten Erkrankungen angezeigt, wenn Glukokortikosteroide nicht vertragen werden bzw. wenn mit hohen Dosen von Glukokortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:

• Schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis), die mit weniger toxischen, antirheumatischen Basis-

Therapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs — DMARDs) nicht kontrolliert werden können

• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)

• Autoimmunhepatitis

• Systemischer Lupus erythematodes

• Dermatomyositis

• Polyarteriitis nodosa

• Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid

• Morbus Behget

• Refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG-Wärmeantikörper

• Chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Azathioprin AL 50 ist angezeigt bei schubförmiger Multipler Sklerose, wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt und eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist, oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Azathioprin AL 50 ist angezeigt zur Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin AL 50 wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden verabreicht und die GlukokortikosteroidDosis nach Monaten der Behandlung schrittweise reduziert werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Nach Organtransplantation

In Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime beträgt die Anfangsdosis in der Regel bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag, oral oder intravenös. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 mg/kg und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Die Behandlung mit Azathioprin, auch in niedrigen Dosierungen, muss unbegrenzt erfolgen, da es sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann.

Multiple Sklerose

Die übliche Dosis zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose beträgt zwischen 2 mg /kg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Eine Behandlungsdauer von mehr als 1 Jahr kann bis zur Manifestation der Wirkung erforderlich sein, und wenigstens 2 Jahre können erforderlich sein, bis die Krankheit tatsächlich unter Kontrolle ist.

Myasthenia gravis

Für die Behandlung der Myasthenia gravis liegt die empfohlene Dosis bei 2 mg/kg - 3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Üblicherweise tritt ein Behandlungserfolg frühestens 2 bis 6 Monate nach Behandlungsbeginn auf.

Je nach Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin AL 50 wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden gegeben werden.

Die Dosis an Glukokortikosteroiden kann schrittweise über Monate verringert werden.

Die Behandlung mit Azathioprin AL 50 sollte über wenigstens 2 - 3 Jahre fortgesetzt werden.

Andere Anwendungsgebiete

Für die Behandlung der chronisch-aktiven Autoimmunhepatitis beträgt die Anfangsdosis gewöhnlich zwischen 1 mg/kg und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag, die Erhaltungsdosis bis zu 2 mg /kg Körpergewicht/ Tag.

In den anderen Anwendungsgebieten beträgt die Anfangsdosis in der Regel 1 mg/kg - 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und die Erhaltungsdosis zwischen weniger als 1 mg/kg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung erkennbar ist (siehe auch unter Abschnitt 4.4).

Die Dosierung sollte der therapeutischen Wirkung und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden. Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, sollte die niedrigste wirksame Dosis, die zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirkung erforderlich ist, angewendet werden.

Wenn nach 3- bis 6-monatiger Behandlung keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollten die Dosen im unteren Bereich des normalen Dosierungsbereichs liegen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder

Zur Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis mit Azathioprin liegen keine hinreichenden Daten zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor.

Erfahrungen zur Anwendung von Azathioprin bei Multipler Sklerose im Kindesalter liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung von Azathioprin bei Kindern in dieser Indikation nicht empfohlen.

Bei den übrigen Anwendungsgebieten gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, die Dosierung für ältere Patienten im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums anzusiedeln (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung in Kombination mit Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol sollte die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sind zum Einnehmen und sollten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (mindestens 200 ml) geschluckt werden. Die Einnahme sollte zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen.

Wenn die Filmtablette halbiert wird, muss ein Kontakt der Haut mit Tablettenstaub oder den Bruchrillen vermieden werden.

Solange der Filmüberzug unbeschädigt ist, besteht kein Risiko bei der Handhabung der Filmtabletten sowie keine Erfordernis zusätzlicher Vorsichtsmaßnahmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• Schwere Infektionen

• Patienten mit schweren Störungen der Leber- oder Knochenmarkfunktion

• Pankreatitis

• Impfungen mit Lebendvakzinen. Insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber sind in Kombination mit Azathioprin kontraindiziert.

• Das Arzneimittel ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Unter der Behandlung mit Azathioprin ist eine erhöhte Anzahl von Hauttumoren, vor allem an Stellen, die der Sonne ausgesetzt waren, aufgetreten. Die Patienten sollten vor übermäßiger Sonnen- oder UV-Bestrahlung gewarnt werden. Die Haut sollte regelmäßig untersucht werden (siehe auch Abschnitte

4.4 und 4.8).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung mit Azathioprin ist potenziell mit gesundheitlichen Risiken verbunden, deshalb soll es nur verordnet werden, wenn der Patient hinsichtlich toxischer Wirkungen während der gesamten Therapie ausreichend überwacht werden kann.

Während der ersten 8 Wochen der Therapie sollte mindestens 1-mal wöchentlich ein Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung angefertigt werden. Häufigere Kontrollen sind angezeigt bei:

• Einsatz höherer Dosen,

• älteren Patienten,

• eingeschränkter Nierenfunktion,

• leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2),

• leichten bis mäßig schweren Störungen der Knochenmarkfunktion (siehe auch Abschnitt 4.2),

• Patienten mit Hypersplenismus.

Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen reduziert werden. Es wird empfohlen, monatlich ein komplettes Blutbild durchführen zu lassen oder mindestens alle 3 Monate.

Immunsuppression ist eine beabsichtigte Wirkung von Azathioprin, sie steht in direktem Zusammenhang mit einer Lymphopenie. Eine Lymphopenie kann vor allem noch stärker ausgeprägt sein, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben wird. Um die Anzahl der T-Helferzellen zu überwachen, sollte neben einer regelmäßigen Kontrolle der Leukozyten auch gelegentlich ein Differenzialblutbild erstellt werden. Die Anzahl der Leukozyten kann noch normale Werte aufweisen, obwohl die Zahl der T-Helferzellen bereits auf einen sehr niedrigen Wert gefallen ist. Dies bleibt aufgrund des hohen Anteils an neutrophilen Granulozyten eventuell unentdeckt.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihren behandelnden Arzt unverzüglich über Ulzera im Rachenbereich, Fieber, Infektionen, ungeklärte blaue Flecken oder Blutungen oder über andere Anzeichen einer Knochenmarksuppression zu informieren.

Mutagenität

Chromosomale Veränderungen wurden sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen.

Die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Veränderungen spielte, ist schwer zu beurteilen.

Fertilität

Sowohl die männliche als auch die weibliche Fertilität hat sich als Folge der Verbesserung der Nierenfunktion nach Nierentransplantation und damit verbundener Behandlung mit Azathioprin wieder normalisiert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten (siehe Abschnitt 4.6).

Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.8)

Patienten unter immunsuppressiver Behandlung haben ein erhöhtes Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome oder andere bösartige Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanom und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) oder Zervixkarzinome in situ. Das Risiko scheint mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression und weniger mit der Anwendung spezifischer Immunsuppressiva zusammenzuhängen. Über einen Zusammenhang zwischen einer Reduktion oder einem Absetzen der immunsuppressiven Therapie und einer teilweisen oder vollständigen Regression von Non-Hodgkin-Lymphomen und Kaposi-Sarkomen wurde berichtet.

Bei Transplantationspatienten wurde eine erhöhte Anzahl maligner, insbesondere lymphoretikulärer und epithelialer, Tumore beobachtet. Die Hauttumoren traten vorwiegend auf Hautpartien auf, die der Sonne ausgesetzt waren. Patienten sollten vor unnötiger Sonneneinstrahlung und UV-Bestrahlung gewarnt und die Haut sollte regelmäßig untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Auch bei Patienten, die wegen anderer Indikationen als der Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen behandelt werden, besteht ein erhöhtes Tumorrisiko, welches jedoch infolge der niedrigeren Dosis geringer ist als bei Transplantationspatienten. Die Art der Tumore ist jedoch nicht anders als oben beschrieben und für die Bedingungen der Immunsuppression typisch (induziert durch Onkoviren oder natürliche Strahlung).

Es wurden seltene Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen [eine sehr seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL)] bei adoleszenten und jungen erwachsenen Patienten mit M. Crohn, die mit Infliximab behandelt wurden, beschrieben. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Alle diese hepatosplenalen T-Zell-Lymphome unter Infliximab traten bei Patienten auf, die gleichzeitig Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP) erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei mit mehreren Immunsuppressiva behandelten Patienten besteht das Risiko einer „Über-Immunsuppression", daher sollte eine solche Therapie in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Bei einem recht hohen Prozentsatz der Patienten (10%) besteht ein Mangel an dem Enzym Thiopurin-Methyl-Transferase (TPMT). Diese Patienten können Azathioprin möglicherweise nicht vollständig metabolisieren und sind deshalb einer höheren myelotoxischen Wirkung ausgesetzt. Besondere Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Einnahme von Aminosalicylsäure oder ihrer Derivate, einschließlich Sulfasalazin, die das TPMT-Enzym hemmen. Eine Phäno- oder Genotypisierung des Patienten vor Therapiebeginn ist empfehlenswert, um ein mögliches Thiopurin-Transferase-Defizit festzustellen.

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem Hypoxanthin-Guanin-Phosporibosyl-Transferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Aus diesem Grund und wegen des veränderten Metabolismus dieser Patienten wird die Anwendung von Azathioprin bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Azathioprin und Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Azathioprin kann die neuromuskuläre Blockade, die durch nichtdepolarisierende Substanzen wie Tubocurarin erzeugt wird, reduzieren, und kann die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin verstärken. Besondere Vorsicht ist daher geboten, wenn diese neuromuskulär wirkenden Substanzen z.B. im Zusammenhang mit einer Operation verabreicht werden müssen (siehe Abschnitt 4.5).

Azathioprin soll mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten, die myelosuppressive Medikation erhalten oder vor kurzem erhalten haben.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen.

Infektionen

Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, virale, mykotische oder bakterielle Infektionen zu entwickeln - einschließlich schwerwiegenden und atypischen Infektionen, die durch das Varicella-ZosterVirus oder andere pathogene Keime hervorgerufen werden.

Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung erkennbar ist (siehe auch unter Abschnitt 4.2).

Das Arzneimittel kann zur Langzeittherapie angewendet werden, sofern der Patient es verträgt. Das Absetzen einer wirksamen Dosis kann in bestimmten Fällen, z.B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder autoimmuner Hepatitis zu einer gravierenden Verschlechterung des Zustandes führen.

Bei anderen Erkrankungen, z.B. rheumatoider Arthritis und bei bestimmten hämatologischen Störungen, kann die Therapie jedoch nach einer bestimmten

Behandlungsdauer abgesetzt werden, ohne dass nachteilige Wirkungen auftreten.

Die Therapie soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Überwachung beendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Behandlung mit Infliximab und Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP) kann bei adoleszenten und jungen erwachsenen Patienten mit M. Crohn selten zu hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen [eine sehr seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL)] führen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol und Azathioprin soll die Azathioprindosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden, da diese Wirkstoffe den Abbau von Azathioprin hemmen. Es wird empfohlen, das Blutbild häufiger zu kontrollieren.

Es gibt klinische Hinweise, dass Azathioprin eine antagonistische Wirkung gegen nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien wie Curare, d-Tubocurarin und Pancuronium besitzt. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade hervorgerufen durch d-Tubocurarin rückgängig macht und die neuromuskuläre Blockade hervorgerufen durch Succinylcholin verstärkt.

Das Risiko zu starker Immunsuppression, die zu einer bösartigen Proliferation von Lymphgewebe führen kann, soll beachtet werden, wenn Azathioprin zusammen mit Ciclosporin oder Tacrolimus gegeben wird.

Besonders bei Patienten mit einem partiellen Thiopurin-Methyl-Transferase-Mangel besteht bei gleichzeitiger Gabe von Azathioprin mit Aminosalicylsäurederivaten wie Olsalazin, Mesalazin, Sulfasalazin aufgrund der Hemmung des Abbaus von Azathioprin in der Leber ein erhöhtes Risiko myelosuppressiver Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4). Dieser Zusammenhang soll beachtet werden.

Eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin wurde bei gleichzeitiger Einnahme von Azathioprin beschrieben. Eine enge Überwachung von Patienten, die beide Therapien erhalten, ist erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln kann zu einer Verstärkung der myelotoxischen Wirkungen führen. Folgende Arzneimittel zählen zu dieser Gruppe: ACE-Hemmer, Trimethoprim/ Sulfamethoxazol, Cimetidin, Indometacin, Penicillamin und Zytostatika.

In vitro wurde an menschlichem Lebergewebe gezeigt, dass Furosemid den Metabolismus von Azathioprin beeinträchtigt. Die klinische Signifikanz ist nicht bekannt.

Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin könnte eine atypische schädliche Reaktion auf Lebendvakzine hervorrufen, daher ist die Anwendung von Lebendvakzinen bei Patienten unter Azathioprin-Therapie kontraindiziert.

Eine verminderte Reaktion auf inaktivierte Vakzine oder Toxoid-Impfstoffe ist wahrscheinlich. Dies wurde bei Patienten unter Azathioprin-Behandlung nach Hepatitis B-Impfung beobachtet. Die Reaktion soll daher immer mittels Titerbestimmung kontrolliert werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Azathioprin darf in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-RisikoAbwägung angewendet werden.

Im Tierversuch erwies sich Azathioprin als teratogen und embryotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Azathioprin und seine Metabolite wurden nach Anwendung durch die Mutter in niedrigen Konzentrationen im fetalen Blut und in der Amnionflüssigkeit gefunden. Bei einer Reihe von Neugeborenen, deren Mütter Azathioprin während der Schwangerschaft einnahmen, wurde über Leukopenie oder Thrombozytopenie berichtet. Während der Schwangerschaft wird eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung der Mutter und eine Dosisreduktion im Fall einer Leukozytopenie angeraten. Es muss sichergestellt werden, dass während der Behandlung mit Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende vom Mann bzw. von der Frau im gebärfähigen Alter empfängnisverhütende Maßnahmen getroffen werden.

Nach in-utero-Exposition durch Azathioprin in Kombination mit Prednison wurde über temporäre Beeinträchtigung der Immunfunktion berichtet. Intrauterine Wachstumsretardierung und Frühgeburt wurden im Zusammenhang mit Azathioprin plus Prednisolon berichtet. Die Langzeitfolgen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind nicht bekannt, aber viele Kinder, die in utero dem Wirkstoff ausgesetzt waren, haben die erste Lebensdekade ohne Probleme abgeschlossen.

Stillzeit

Im Kolostrum und in der Milch von Patientinnen unter Azathioprin-Behandlung wurde Mercaptopurin (der aktive Metabolit von Azathioprin) nachgewiesen. Die Anwendung von Azathioprin während der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die Verbesserung der chronischen Niereninsuffizienz nach Nierentransplantation einschließlich der Behandlung mit Azathioprin war sowohl bei männlichen als auch weiblichen Transplantatempfängern mit einer Steigerung der Fertilität verbunden (zu empfängnisverhütenden Maßnahmen siehe oben).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Wirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und weniger häufig Anämie. Leukopenie kann bei über 50% aller Patienten, die mit den üblichen Dosen Azathioprin behandelt werden, auftreten. Andere Folgen der Knochenmarkdepression wie Thrombozytose, Anämie, makrozytäre Anämie oder megaloblastäre Knochenmarkveränderungen treten weniger häufig auf.

Die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen hängen von der AzathioprinDosis, der Behandlungsdauer, der zugrunde liegenden Erkrankung des Patienten und von der Begleittherapie ab.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle aufgelistet.

sehr häufig (>1/10)

häufig (>1/100 bis <1/10)

gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

sehr selten (<1/10.000)

nicht

bekannt

(Häufigkeit

auf

Grundlage

der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen

und

parasitäre

Erkrankunge

Infektionen wurden bei 20% der nierentranspl antierten Patienten (RH) berichtet.

Infektionen wurden bei <1% der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) berichtet.

progressive multifokale Leukenzephal opathie (PML)

Gutartige,

bösartige

und

unspezifisch

Tumorerkrank ungen, Lymphome ausgenomme n, wurden bei

Höhere Malignitätsrat e (bei 0.5% der RH-Patienten):

Es wurden seltene Fälle von

hepatosplenal en T-Zell-

Akute

myeloische

Leukämie

und

myelodysplas

	sehr häufig (>1/10)	häufig (>1/100 bis <1/10)	gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	sehr selten (<1/10.000)	nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Neubildunge n (einschl. Zysten und Polypen)		2,8% der RH- Patienten berichtet.	Plattenepithel karzinom der Haut, Non-Hodgkin-Lymphom, Zervix- und Vulvakarzino m, KaposiSarkom.	Lymphomen [eine sehr seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL)] bei adoleszenten und jungen erwachsenen Patienten mit M. Crohn, die mit Infliximab behandelt wurden und gleichzeitig Azathioprin oder 6-Mercaptopuri n (6-MP) erhalten hatten, beschrieben.	tische Syndrome.
Erkrankunge n des Blutes und des Lymphsyste ms	Leukopenie bei >50% der RH-Patienten (signifikant bei 16%), 28% der RA-Patienten, 15% bei Morbus Crohn.	Thrombozyto penie, Anämie. Signifikante Leukopenie bei 5,3% der RA-Patienten.		Granulozytop enie, Panzytopenie und aplastische Anämie.
Erkrankunge n des Immunsyste ms		Schwere allergische Rektionen (Fieber, Rash) bei 2% der Patienten mit M. Crohn.	Überempfindli chkeitsreaktio nen einschließlich allgemeinem Unwohlsein, Blutdruckabfa ll, Schwindel, Leukozytose, Exanthem, schwere Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö,

	sehr häufig (>1/10)	häufig (>1/100 bis <1/10)	gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	sehr selten (<1/10.000)	nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
			Fieber, Schüttelfrost, Hautausschla g, Myalgie, Arthralgie, Vaskulitis, Nierenfunktio nsstörung, Leberfunktion sstörungen
Erkrankunge n der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum s				Interstitielle Pneumonie (reversibel).
Erkrankunge n des Gastrointesti naltrakts	Übelkeit und Anorexie mit gelegentliche m Erbrechen (12% der RA-Patienten).	Pankreatitis (0,2-8%).	Steatorrhö.	Gastro- duodenale Ulzera, intestinale Blutungen und Nekrosen, Kolitis, Divertikulitis oder Darmperforati on. Schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrank ungen.
Leber- und Gallenerkran kungen		Bei 3-10% der RH- Patienten Cholestase, Cholangitis, bazilläre Angiomatose, Disse-Raum- Fibrose und noduläre regenerative		Lebensbedro hliche veno-okklusive Lebererkrank ung.		Anstieg der Leberenzyme

sehr häufig (>1/10)

häufig (>1/100 bis <1/10)

gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

sehr selten (<1/10.000)

nicht

bekannt

(Häufigkeit

auf

Grundlage

der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Hyperplasie.

Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzel Igewebes

Alopezie.

Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.4)

Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion führte das sofortige Absetzen von Azathioprin und, wenn erforderlich, Maßnahmen zur Unterstützung der Kreislauffunktion meist zur Besserung. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin aufgetreten ist, darf Azathioprin AL nicht erneut angewendet werden.

Prädisponierend für eine Knochenmarktoxizität von Azathioprin sind TPMT-Defizit sowie eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion.

Obwohl Nebenwirkungen auf die Blutbildung im Allgemeinen meistens zu Beginn der Behandlung mit Azathioprin auftreten, wurde auch über ein späteres Auftreten berichtet. Daher wird empfohlen auch bei Patienten unter stabiler Langzeittherapie das Blutbild sorgfältig zu überwachen.

Magen-Darm-Unverträglichkeiten können vermindert werden, indem Azathioprin in aufgeteilten Dosen und/oder nach einer Mahlzeit angewendet wird.

Es soll beachtet werden, dass eine Verschlimmerung der Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen mit der Azathioprin-Therapie zusammenhängen könnte.

Cholestase und eine Verschlechterung der Leberfunktion sind in der Regel nach Absetzen von Azathioprin reversibel.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Eine Überdosierung führt am ehesten zu einer Knochenmarkdepression, deren maximales Ausmaß erst 9-19 Tage nach Anwendung auftreten kann. Die Leitsymptome einer Knochenmarkdepression sind Rachenulzerationen, Blutergüsse und Blutungen. Diese Symptome sind eher nach längerdauernder geringgradiger Überdosierung als nach einer hohen Einzeldosis zu erwarten. Auch wenn die Symptome der Überdosierung verzögert auftreten, ist eine Besserung nicht selten nach dem 12. Tag zu verzeichnen, vorausgesetzt der Patient hat zwischenzeitlich keine hohen Dosen erhalten.

Therapie einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Azathioprin-Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollen insbesondere das Blutbild und die Leberfunktion überwacht werden. Azathioprin ist dialysierbar, in schweren Fällen kann die Dialyse eingesetzt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva ATC-Code: L04A X01

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivo rasch in 6-MP und 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol aufgespaltet. 6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird intrazellulär in eine Anzahl von Purin-Thio-Analoga umgewandelt, zu denen als das wichtigste aktive Nukleotid die Thioinosinsäure gehört. Die Aktivität von 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol ist

bisher nicht ganz geklärt. In verschiedenen Systemen scheint es jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zu 6-MP zu modifizieren. 6-MP wird außerdem durch die Xanthinoxidase, ein Enzym, das durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol inhibiert wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5), zum inaktiven Metaboliten Thioharnsäure abgebaut.

Azathioprin unterdrückt die Immunantwort.

Obwohl der genaue Mechanismus für diese Wirkung nicht bekannt ist, wurden folgende Mechanismen postuliert:

• Das freigesetzte 6-MP wirkt als Purin-Antimetabolit

• Mögliche Blockade von SH-Gruppen durch Alkylierung

• Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäuresynthese und dadurch Hemmung der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten)

• Störung der Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Replikation durch Einbau der Purin-Thio-Analoga in die DNA.

Infolge dieser Mechanismen kann die therapeutische Wirkung von Azathioprin erst nach mehreren Wochen oder Monaten der Behandlung erkennbar sein (siehe Abschnitt 4.2).

In einer kontrollierten Studie an Patienten mit Myasthenia gravis erwies sich Azathioprin (2,5 mg/kg Körpergewicht/Tag) in Kombination mit Prednisolon in Bezug auf Therapieversager als signifikant besser im Vergleich zu Prednisolon und Placebo. Ferner war eine Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung nach 15 Monaten ersichtlich. Nach 36 Monaten benötigten 63% in der AzathioprinGruppe im Vergleich zu nur 20% in der Placebo-Gruppe keine Glukokortikosteroide mehr.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1 - 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Es gibt keine Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Azathioprin und 6-Mercaptopurin und der therapeutischen Wirksamkeit oder Toxizität von Azathioprin.

Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 - 5 Stunden. Lediglich 30% der Substanz werden an Plasmaproteine gebunden. Azathioprin und seine Metaboliten sind liquorgängig.

Metabolisierung

Azathioprin wird zum größten Teil zu 6-Thioinosinsäure und Methylmercaptopurin-Ribonukleotid metabolisiert, welche teilweise für die Wirkung der Substanz verantwortlich sind. Bei eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in die aktiven

Metaboliten ist eingeschränkt. Vor allem aber ist der Abbau zu eliminierbaren Stoffwechselprodukten vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Elimination

Bis zu 50% einer Dosis werden mit dem Urin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme ausgeschieden, ca. 10% davon in unveränderter Form. Nur 12,6% der Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden in den Fäzes. Es gibt keinen Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduzierung notwendig sein, da die Ausscheidung der aktiven Metaboliten reduziert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) wird in Konzentrationen von 3,4 ng/ml bis 18 ng/ml mit der Muttermilch ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5 mg/kg - 15 mg/ kg Körpergewicht/Tag zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1 mg/kg - 2mg /kg Körpergewicht/Tag zum Absterben der Embryonen.

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum Zweifachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepitheltumoren (Ratte) auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Macrogol 8000, Maisstärke, Mannitol (Ph. Eur.), Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.), Povidon K 25.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über + 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen

OP mit 50 Filmtabletten OP mit 100 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen.

Beim Umgang mit dieser Substanz sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen. Bei der Handhabung von Azathioprin AL 50 Filmtabletten sollte das verantwortliche medizinische Fachpersonal die Richtlinien zum Umgang mit zytotoxischen Substanzen im Einklang mit aktuellen lokalen Empfehlungen oder Vorschriften beachten.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollten in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert und sicher beseitigt werden. Es wird die HochtemperaturVerbrennung empfohlen.

Zur Teilung der Filmtabletten siehe unter Abschnitt 4.2: Art der Anwendung.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 info@aliud.de

8. Zulassungsnummer

9243.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

31. Juli 1991 / 22. Dezember 2008

10. Stand der Information

Juli 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig