Azathioprin Aqvida 25 Mg Filmtabletten
F achinformation
Azathioprin AqVida 25 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Azathioprin AqVida 25 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Filmtablette enthält 25 mg Azathioprin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
1 Filmtablette enthält 34,36 mg - 35,25 mg Lactosemonohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Orange-braune, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „AZ25“ auf der einen Seite und einer glatten Fläche auf der anderen Seite.
Dicke (2,3 - 2,7 mm)
Durchmesser: 6,0 mm
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Azathioprin ist innerhalb immunsuppressiver Regime üblicherweise als ein Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen angezeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression).
Azathioprin ist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Prophylaxe von Transplantatabstoßungen bei Patienten nach allogener Transplantation von Nieren, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas angezeigt.
Azathioprin wird als immunsuppressives Antimetabolit entweder alleine oder, häufiger, in Kombination mit anderen Wirkstoffen (üblicherweise Corticosteroiden) und Behandlungen angewendet, die die Immunantwort beeinflussen. Die therapeutische Wirkung kann sich erst nach Wochen oder Monaten einstellen und einen steroidsparenden Effekt beinhalten, wodurch sich die Toxizität in Zusammenhang mit einer hohen Dosierung und längeren Anwendung von Corticosteroiden vermindert.
Azathioprin wird entweder alleine oder in Kombination mit Corticosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungen in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen bei Patienten angewendet, die Steroide nicht vertragen oder die auf Steroide angewiesen sind und bei denen die therapeutische Wirkung trotz hoher Steroiddosen nicht ausreichend ist:
- schweren Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis, die mit weniger toxischen
Basistherapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs - DMARDs) nicht kontrolliert werden können
- schwere oder mäßig schwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
- systemischer Lupus erythematodes
- Dermatomyositis und Polymyositis
- chronisch-aktive Autoimmunhepatitis
- Polyarteriitis nodosa
- autoimmune hämolytische Anämie
- chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Transplantation
In Abhängigkeit vom ausgewählten immunsuppressiven Regime kann am ersten Tag der Therapie eine Dosierung von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 bis 4 mg/kg Körpergewicht pro Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Erkenntnisse zeigen, dass wegen des Risikos der Transplantatabstoßung die Azathioprin -Therapie unbegrenzt erfolgen sollte, selbst wenn nur niedrige Dosen notwendig sind.
Andere Erkrankungen
In der Regel beträgt die Anfangsdosis 1 - 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte der therapeutischen Wirkung (die möglicherweise erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Wenn die therapeutische Reaktion feststellbar ist, sollte die niedrigste wirksame Dosis, die zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirkung erforderlich ist, angewendet werden. Wenn der Zustand des Patienten innerhalb von drei bis sechs Monaten keine Besserung aufweist, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.
Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach behandelter Krankheit und individuellem Ansprechen des Patienten einschließlich der hämatologischen Verträglichkeit zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.
Für die Behandlung von chronisch-aktiver Hepatitis beträgt die Dosierung üblicherweise zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion Bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sollten die Dosen im unteren Bereich des normalen Dosierungsbereichs liegen. Azathioprin darf bei schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die Anwendung von Azathioprin für die Behandlung von juveniler chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis und Polyarteritis nodosa zu empfehlen.
Bei den übrigen Anwendungsgebieten gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche wie für Erwachsene.
Anwendung bei älteren Patienten
Es liegen keine spezifischen Informationen darüber vor, wie ältere Patienten Azathioprin vertragen. Es wird empfohlen, die Dosierung im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums anzusiedeln (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und Azathioprin muss die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung erkennbar ist.
Das Arzneimittel kann langfristig verabreicht werden, außer wenn es vom Patienten nicht vertragen wird.
Das Absetzen von Azathioprin sollte immer ausschleichend und unter engmaschiger Überwachung erfolgen.
Die Tabletten sollten nicht zerbrochen oder zerkleinert werden.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Die Tablette(n) sollte(n) mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden.
Die Tablette(n) sollte(n) während der Mahlzeiten eingenommen werden, um das Risiko von Übelkeit zu verringern.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Überempfindlichkeit gegen 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin)
- Schwere Infektionen.
- Schwere Störungen der Leber- oder Knochenmarksfunktion.
- Pankreatitis.
- Impfungen mit Lebendimpfstoffen, insbesondere BCG, Pocken, Gelbfieber.
- Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.6).
- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung von Azathioprin ist mit potenziellen Gefahren verbunden; eine Verschreibung sollte deswegen ausschließlich dann erfolgen, wenn während der gesamten Therapiedauer eine ausreichende Überwachung des Patienten auf toxische Wirkungen möglich ist.
• Während der ersten acht Wochen der Behandlung muss mindestens einmal wöchentlich das komplette Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl bestimmt werden. Häufigere Kontrollen sind angezeigt:
• beim Einsatz höherer Dosen.
• bei älteren Patienten.
• bei Nierenfunktionsstörungen.
• bei leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
• bei leichten bis mäßigen Knochenmarksfunktionsstörungen (siehe auch Abschnitt 4.2).
• bei Patienten mit Milzüberfunktion.
Die Häufigkeit der Blutbildbestimmungen kann nach 8 Wochen reduziert werden. Es wird empfohlen, komplette Blutbilder monatlich oder zumindest in Abständen von maximal 3 Monaten zu wiederholen.
Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihren Arzt unverzüglich über Geschwüre im Rachen, Fieber, Infektionen, Hämatome, Blutungen oder andere Anzeichen einer Myelosuppression zu informieren.
Die Leberfunktion sollte insbesondere bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen regelmäßig kontrolliert werden.
• Bei manchen Menschen liegt ein angeborener Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT) vor; diese reagieren ungewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin und können nach Aufnahme der Behandlung mit Azathioprin dazu neigen, eine rasch fortschreitende Knochenmarkdepression zu entwickeln. Dieses Problem könnte durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die TPMT hemmen, wie z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, verstärkt werden. Ferner wurde berichtet, dass sich durch die verminderte TPMT-Aktivität das Risiko von sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen erhöhte, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen Zytotoxika erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
• Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Deswegen sollte Azathioprin bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• Die Blutgerinnung sollte engmaschig überwacht werden, wenn Antikoagulantien vom Cumarintyp zusammen mit Azathioprin verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).
• Das Absetzen von Azathioprin kann zu einer gravierenden Verschlimmerung des Zustands führen, z. B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, Dermatomyositis und Polymyositis; Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; Polyarteriitis nodosa; chronisch refraktärer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura; autoimmuner hämolytischer Anämie; schwerer aktiver rheumatoider Arthritis oder autoimmuner Hepatitis.
• Das Absetzen von Azathioprin sollte immer ausschleichend unter engmaschiger Überwachung erfolgen.
• Wenn inaktivierte oder toxoide Impfstoffe zusammen mit Azathioprin angewendet werden, sollte die Immunantwort stets mit einer Titerbestimmung überprüft werden.
• Bei Patienten ist es während der Behandlung mit Azathioprin zu einer erhöhten Anzahl von Hautkarzinomen gekommen. Betroffen waren hierbei hauptsächlich Bereiche der Haut, die der Sonne ausgesetzt waren. Patienten sollten gewarnt werden, sich keiner übermäßigen Sonnenoder UV-Strahlung auszusetzen, und die Haut sollte in regelmäßigen Abständen untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
• Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen geboten (siehe auch Abschnitt 4.3).
• Patienten, die gleichzeitig eine zytotoxische Therapie erhalten, darf Azathioprin nur unter Aufsicht verabreicht werden.
Mutagenität
Chromosomale Veränderungen wurden sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Fehlbildungen spielt, ist schwer zu beurteilen.
Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.8)
Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere ), Sarkome (KaposiSarkom und andere ) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.
Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
Hinweis zur Handhabung des Arzneimittels:
Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen. Beim Umgang mit diesem Stoff müssen angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Dies gilt insbesondere für schwangeres Pflegepersonal (siehe Abschnitt 6.6).
Makrophagenaktivierungssyndrom.
Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung . Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintorelanz, LappLaktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol hemmen den Abbau von Azathioprin, da sie das Enzym Xanthinoxidase blockieren. Wenn Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol zusammen mit Azathioprin verabreicht werden, muss die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
- Es liegen klinische Erkenntnisse vor, dass Azathioprin die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien wie Curare, d-Tubocurarin und Pancuronium verringert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die durch d-Tubocurarin herbeigeführte neuromuskuläre Blockade aufhebt und die durch Succinylcholin hervorgerufene neuromuskuläre Blockade verstärkt (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Anästhesisten vor einer Operation über ihre Behandlung mit Azathioprin zu informieren.
- Wenn Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva wie Cyclosporin oder Tacrolimus kombiniert wird, muss das erhöhte Risiko einer übermäßigen Immunsuppression berücksichtigt werden.
- Wechselwirkungen wurden zwischen Azathioprin und Infliximab bei der Behandlung von Morbus Crohn beobachtet. Bei Patienten, die durchgehend Azathioprin erhielten, kam es zu vorübergehenden Erhöhungen der 6-TGN-Spiegel (6-Thioguaninnukleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und Verminderungen der mittleren Leukozytenzahl in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion, die nach 3 Monaten wieder bei den vorhergehenden Werten lagen.
- Es besteht das Risiko einer erhöhten myelosuppressiven Wirkung von Azathioprin, da dessen Verstoffwechselung in der Leber gehemmt wird, wenn Azathioprin gleichzeitig mit Aminosalicylsäure-Derivaten wie Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.4).
- Von einer Hemmung des Antikoagulationseffekts von Warfarin und Phenprocoumon wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit Azathioprin berichtet, deswegen sollte die Blutgerinnung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
- Durch eine gleichzeitige Therapie mit Azathioprin und ACE-Hemmem, Trimethoprim/Sulphamethoxazol, Cimetidin oder Indomethacin erhöht sich das Risiko einer Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).
- Bei gleichzeitiger Therapie mit Azathioprin und Wirkstoffen mit myelosuppressiven/zytotoxischen Eigenschaften können sich die myelotoxischen Wirkungen verstärken. Dies gilt auch für myelosuppressive Therapien, die kurz vor Aufnahme der Behandlung mit Azathioprin beendet wurden (siehe Abschnitt 4.4).
- An menschlichem Lebergewebe wurde in vitro gezeigt, dass Furosemid die Metabolisierung von Azathioprin reduziert. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
- Die immunsuppressive Aktivität von Azathioprin kann zu einer atypischen und möglicherweise schädlichen Reaktion auf Lebendimpfstoffe führen. Aufgrund von theoretischen Überlegungen ist deshalb die Gabe von Lebendimpfstoffen bei Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden, nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.3).
- Eine verminderte Reaktion auf Totimpfstoffe ist wahrscheinlich, und eine solche Reaktion auf den Hepatitis-B-Impfstoff wurde bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination aus Azathioprin und Corticosteroiden behandelt wurden.
Eine kleine klinische Studie zeigte, dass die therapeutischen Standarddosen von Azathioprin die Reaktion auf polyvalente Pneumokokken-Impfstoffe nicht beeinträchtigen, wie anhand der durchschnittlichen anti-kapsulären spezifischen Antikörperkonzentration untersucht wurde (siehe Abschnitt 4.4).
- Durch eine orale Dosis von 20 mg/m2 erhöhte sich die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa
31 %, während eine intravenöse Verabreichung von 2 bzw. 5 g/m2 Methotrexat die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93 % erhöhte. Deswegen sollte bei einer gleichzeitigen Anwendung von hohen Dosen Methotrexat die Azathioprin-Dosis angepasst werden, um die Zahl der weißen Blutkörperchen auf einem angemessenen Wert zu halten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Azathioprin a darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-/Risiko-Abwägung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Im Tierversuch erwies sich Azathioprin als teratogen und embryotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Azathioprin und seine Metaboliten wurden nach Behandlung der Mutter in geringen Konzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser nachgewiesen. Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Azathioprin erhalten hatten, wurde über Leukopenie und/oder Thrombozytopenie berichtet. Während der Schwangerschaft wird eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung der Mutter und eine Dosisreduzierung im Falle von Leukopenie angeraten.
Während der Behandlung mit Azathioprin und für mindestens drei Monate nach dem Ende der Therapie müssen sowohl von männlichen als auch von weiblichen Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden. Dies gilt auch für Patienten mit verminderter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach der Transplantation üblicherweise wieder normalisiert. Es wurde berichtet, dass Azathioprin die Wirksamkeit von Intrauterinpessaren zur Empfängnisverhütung beeinträchtigt. Deswegen werden andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen empfohlen.
Nach einer Azathioprin-Exposition in utero in Kombination mit Prednison wurde eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunfunktion beobachtet. In Fällen einer Behandlung mit Azathioprin zusammen mit Prednisolon wurde von intrauterinen Wachstumsverzögerungen und Frühgeburten berichtet. Die langfristigen Folgen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind nicht bekannt, aber viele Kinder, die dem Wirkstoff in utero ausgesetzt waren, haben inzwischen das Alter von zehn Jahren erreicht, ohne dass Probleme bekannt wurden.
Stillzeit
6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die eine Azathioprin-Behandlung erhalten hatten. Während der Stillzeit ist die Anwendung von Azathioprin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Die Verbesserung der chronischen Niereninsuffizienz durch eine Nierentransplantation, die zur Anwendung von Azathioprin führt, geht mit einer erhöhten Fertilität sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Transplantatempfängern einher (zu den empfängnisverhütenden Maßnahmen siehe oben).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wegen der Möglichkeiten von unerwünschten Reaktionen durch das Arzneimittel wie z. B. Schwindel und aufgrund von individuell auftretenden unterschiedlichen Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen durch die AzathioprinBehandlung beeinträchtigt werden. Dies ist speziell in Kombination mit Alkohol zu bedenken.
4.8 Nebenwirkungen
Bei etwa 15 % der Patienten ist mit dem Auftreten von Nebenwirkungen zu rechnen. Die Art, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Reaktionen können von der Azathioprin-Dosis und der Dauer der Behandlung sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder seinen Begleittherapien abhängen.
Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Depression der Knochenmarksfunktion, die sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie äußert. Leukopenie kann bei mehr als 50 % aller mit konventionellen Azathioprin-Dosen behandelten Patienten auftreten.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Transplantatempfänger, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten.
Sehr häufig: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen
Andere Indikationen.
Gelegentlich: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen
Bei Patienten, die Azathioprin alleine oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere Corticosteroiden, erhalten, zeigte sich eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen.
Gutartige und bösartige Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen)
Selten: Neoplasien, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen,
Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri, akute myeloische Leukämie und Myelodysplasie (siehe auch Abschnitt 4.4)
Das Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situ zu entwickeln, ist bei Patienten, die immunsuppressive Arzneimittel erhalten, insbesondere bei Transplantatempfängern, die eine aggressive Therapie erhalten, erhöht. Eine solche Therapie sollte mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden. Das erhöhte Risiko, dass immunsupprimierte Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung Non-Hodgkin-Lymphome entwickeln, scheint zumindest zum Teil mit der Krankheit selbst in Zusammenhang zu stehen.
In seltenen Fällen wurde von akuter myeloischer Leukämie und Myelodysplasie berichtet (zum Teil in Verbindung mit Chromosomenveränderungen).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Depression der Knochenmarksfunktion; Leukopenie
Häufig:
Gelegentlich:
Selten:
Thrombozytopenie Anämie
Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythrozytäre Hypoplasie
Azathioprin kann mit einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Depression der Knochenmarksfunktion in Verbindung gebracht werden, die sich zumeist als Leukopenie, mitunter aber auch als Anämie und Thrombozytopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert. Diese treten insbesondere bei Patienten auf, die für Myelotoxizität prädisponiert sind wie z. B. Patienten mit TPMT-Mangel und Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder Patienten, bei denen die Azathioprin Dosis bei gleichzeitiger Allopurinol-Therapie nicht reduziert wird.
Reversible, dosisabhängige Zunahme des mittleren Erythrozyteneinzelvolumens (Makrozytose) und Erhöhung des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen sind in Zusammenhang mit der Azathioprin -Therapie aufgetreten. Megaloblastäre Knochenmarksveränderungen wurden ebenfalls beobachtet, aber schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind selten.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
Eine Anzahl verschiedener klinischer Syndrome, bei denen es sich um idiosynkratische Überempfindlichkeitsmanifestationen zu handeln scheint, wurden gelegentlich nach der Verabreichung von Azathioprin berichtet. Zu den klinischen Merkmalen gehören allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Ausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nierenfuktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe Leber- und Gallenerkrankungen).
In vielen Fällen hat sich bei einer erneuten Anwendung ein Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt. Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und die Einleitung von kreislaufunterstützenden Maßnahmen, soweit angebracht, führten in der Mehrzahl der Fälle zu einer Besserung. Zu den sehr selten berichteten Todesfällen haben andere ausgeprägte Grunderkrankungen beigetragen.
Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin sollte die Notwendigkeit einer weiteren Anwendung von Azathioprin jeweils im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Sehr selten: Reversible Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit und Anorexie mit gelegentlichem Erbrechen
Gelegentlich: Pankreatitis
Selten: Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantationspatienten. schwere
Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen.
Bei einer Minderheit von Patienten kommt es nach der erstmaligen Gabe von Azathioprin zu Übelkeit. Diese scheint sich zu legen. wenn die Tabletten nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Schwerwiegende Komplikationen einschließlich Colitis. Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern berichtet. die eine immunsuppressive Therapie erhielten. Die Ätiologie ist allerdings nicht eindeutig bewiesen und hochdosierte Corticosteroide können beteiligt gewesen sein. Bei Patienten. die wegen entzündlicher Darmerkrankungen mit Azathioprin behandelt wurden. wurde von starkem Durchfall berichtet. der bei einer erneuten Anwendung wieder auftrat.
Bei einem kleinen Prozentsatz von mit Azathioprin behandelten Patienten. insbesondere Nierentransplantatempfängern und Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen. wurde von Pankreatitis berichtet. Die Pankreatitis auf die Verabreichung eines bestimmten Arzneimittels zurückzuführen. ist schwierig. obwohl sich bei einer erneuten Anwendung gelegentlich ein Zusammenhang mit Azathioprin bestätigte.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten
Selten: Lebensbedrohliche Leberschädigungen
Gelegentlich wurde in Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie über Cholestasen und eine Verschlechterung von Leberfunktionswerten berichtet. Bei Absetzen der Therapie sind diese üblicherweise reversibel. Dies kann mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe Erkrankungen des Immunsystems/Überempfindlichkeitsreaktionen). Seltene. jedoch lebensbedrohliche Leberschädigungen in Zusammenhang mit einer chronischen Einnahme von Azathioprin wurden primär bei Transplantatempfängern berichtet. Zu den histologischen Befunden gehören sinusoidale Dilatation. Peliosis hepatis. LebervenenverschlussSyndrom und noduläre regenerative Hyperplasie. Bei klinischem Verdacht auf LebervenenverschlussSyndrom sollte Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden. In einigen Fällen hat das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder einer dauerhaften Besserung der histologischen Leberveränderungen und den Symptomen geführt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Alopezie
Bei Patienten. die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten. wurde in einer Reihe von Fällen über Haarausfall berichtet. In vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz fortgesetzter Therapie ein. Der Zusammenhang zwischen Alopezie und Azathioprin-Therapie ist noch unklar.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert. jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome und Anzeichen
Unerklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Hämatome und Blutungen sind die Hauptanzeichen für eine Überdosierung von Azathioprin und resultieren aus einer Knochenmarkdepression, die gewöhnlich nach 9 bis 14 Tagen ihr Maximum erreicht. Diese Anzeichen treten mit größerer Wahrscheinlichkeit nach einer chronischen Überdosierung als nach einer einzelnen akuten Überdosis auf. Es wurde von einem Patienten berichtet, der eine einzelne Überdosis von 7,5 g Azathioprin eingenommen hatte. Die unmittelbaren toxischen Effekte dieser Überdosis waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von leichter Leukopenie und leichten Störung der Leberfunktion. Die Erholung verlief komplikationslos.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Magenspülungen sind angewendet worden. Eine anschließende Überwachung einschließlich hämatologischer Überwachung ist notwendig, damit möglicherweise auftretende Nebenwirkungen sofort behandelt werden können. Der Nutzen einer Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis Azathioprin eingenommen haben, ist nicht bekannt, obwohl Azathioprin teilweise dialysierbar ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX01
Azathioprin ist ein Imidazolderivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivo rasch in 6-MP und 1 -Methyl-4-nitro-5 -thioimidazol aufgespaltet.
6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird intrazellulär in eine Reihe von Purin-Thio-Analoga umgewandelt, zu denen Thioinosinsäure als wichtigstes aktives Nukleotid gehört. Die Umwandlungsrate ist individuell unterschiedlich. Nukleotide passieren nicht die Zellmembranen und zirkulieren deswegen nicht in Körperflüssigkeiten. Unabhängig davon, ob 6-MP direkt verabreicht oder in vivo aus Azathioprin abgeleitet wird, wird 6-MP hauptsächlich als das inaktive oxidierte Metabolit Thioharnsäure ausgeschieden. Diese Oxidation wird durch Xanthinoxidase herbeigeführt, ein Enzym, das durch Allopurinol gehemmt wird. Die Aktivität der Methylnitroimidazol-Gruppe ist nicht klar definiert. In mehreren Systemen scheint sie allerdings die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zu 6-MP zu modifizieren. Die Bestimmung der Plasmakonzentration von Azathioprin oder 6-MP hat keinen prognostischen Wert im Hinblick auf die Wirksamkeit oder Toxizität dieser Verbindungen.
Azathioprin besitzt sowohl eine Wirkung auf die Immunreaktion als auch auf das Tumorwachstum. Seine Haupteigenschaft besteht darin, die Immunreaktion zu unterdrücken. Der genaue Mechanismus für diese Wirkung ist nicht bekannt. Allerdings wurden die folgenden Wirkmechanismen vermutet:
a) die Wirkung des freigesetzten 6-MP als Purin-Antimetabolit.
b) die mögliche Blockade von SH-Gruppen durch Alkylierung.
c) die Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäure-Biosynthese, was somit die Ausbreitung und Aktivität von immunkompetenten Zellen (B- und T-Lymphozyten) verhindert.
d) die Schädigung der Desoxyribonukleinsäure (DNS) durch die Aufnahme von Purin-Thio-Analoga.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Azathioprin wird nach oraler Anwendung gut resorbiert. Spitzenplasmakonzentrationen werden 1-2 Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht.
Verteilung
Azathioprin wird rasch im gesamten Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Nur 30 % des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5 % gelangen in die Zerebrospinalflüssigkeit.
Biotransformation
Azathioprin wird größtenteils zu 6-Thioinosinsäure und Methyl-Mercaptopurin-Ribonukleotid metabolisiert, die zum Teil für die Wirkung des Arzneimittels verantwortlich sind.
In vivo ist die Wirkung komplexer durch die Aktivität des Methyl-Nitroimidazols, welches ebenfalls nachgewiesen wurde.
Elimination
Bis zu 50 % der Dosis werden in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung im Urin ausgeschieden, davon etwa 10 % in unveränderter Form. Nur 12,6 % der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden mit dem Stuhl ausgeschieden. Es liegt kein Anhaltspunkt für einen enterohepatischen Kreislauf vor.
Besondere Patientengruppen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine verminderte Dosierung notwendig sein, wahrscheinlich als Folge der verminderten Ausscheidung der aktiven Metaboliten von Azathioprin.
Auch bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist der Metabolismus von Azathioprin gestört. Die Umwandlung in die aktive Form ist eingeschränkt, und insbesondere der Abbau zu eliminierbaren Metaboliten ist vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Mercaptopurin, ein aktiver Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Teratogenität oder Embryoletalität wurde bei einer Reihe von Tierarten mit einem unterschiedlichen Grad der Empfindlichket beobachtet. Bei Kaninchen führte eine Dosis von 5-15 mg/kg Körpergewicht pro Tag an den Tagen 6-14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts; bei Mäusen und Ratten waren Dosen von 1-2 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 3-12 der Trächtigkeit für die Embryos tödlich.
In einer Reihe von In-vitro und In-vivo Tests zur Genotoxizität erwies sich Azathioprin als mutagen.
In Langzeitstudien zur Karzinogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Dosen bis zum Zweifachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurden, traten vermehrt Lymphosarkome (Mäusen) und epitheliale Tumoren und Karzinome (Ratten) auf.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Polysorbat 80 Povidon K30
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug:
Opadry 02G56674 Braun
bestehend aus:
Hypromellose Titandioxid (E171)
Macrogol 400 Macrogol 6000
Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(II,m)-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Filmtabletten sind in Blisterpackungen (klare farblose PVC-PVdC-Folie und Aluminiumfolie mit VMCH-Heißsiegellack) in einem Umkarton verpackt.
Packungsgrößen: 28, 30, 50, 56, 90 und 100 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Sofern der Film intakt ist, besteht bei der Handhabung von Azathioprin-Filmtabletten kein Risiko und zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen sind nicht erforderlich.
Allerdings ist Azathioprin AqVida 25 mg streng nach den Vorschriften für den Umgang mit zytotoxischen Substanzen zu handhaben, wenn die Filmtabletten beschädigt wurden.
Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminiertes Zubehör sind vorübergehend in eindeutig etikettierten Behältnissen aufzubewahren und dann sicher zu entsorgen. Empfohlen wird die Verbrennung bei hoher Temperatur.
7. INHABER DER ZULASSUNG
AqVida GmbH Kaiser-Wilhelm-Str. 89
20355 Hamburg Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
83194.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
14 August 2013
10. STAND DER INFORMATION
06/2016
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
Azathioprine AqVida 25 mg film-coated tablets
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Azathioprine AqVida 25 mg film-coated tablets
2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
1 film-coated tablet contains 25 mg Azathioprine.
1 film-coated tablet contains 34.36 mg - 35.25 mg lactose monohydrate. For the full list of excipients, see section 6.1.
3. PHARMACEUTICAL FORM
Film-coated tablet.
Orange-brown coloured, film-coated, round, biconvex tablets, embossed “AZ25”on the one side and plain on the reverse.
Thickness limit (2.3 - 2.7mm)
Diameter : 6.0 mm
4. CLINICAL PARTICULARS
4.1 Therapeutic indications
Azathioprine is indicated in immunosuppressive regimens as an adjunct to immunosuppressive agents that form the mainstay of treatment (basis immunosuppression).
Azathioprine is indicated in combination with other immunosuppressive agents for the prophylaxis of transplant rejection in patients receiving allogenic kidney, liver, heart, lung, or pancreas transplants.
Azathioprine is used as an immunosuppressant antimetabolite either alone, or, more commonly, in combination with other agents (usually corticosteroids) and procedures which influence the immune response. Therapeutic effect may be evident only after weeks or months and can include a steroidsparing effect, thereby reducing the toxicity associated with high dosage and prolonged usage of corticosteroids.
Azathioprine is indicated either alone or in combination with corticosteroids and/or other drugs and procedures in severe cases of the following diseases, in patients who are intolerant to steroids or who are dependent on steroids and in whom the therapeutic response is inadequate despite treatment with high doses of steroids:
- severe active rheumatoid arthritis that cannot be kept under control by less toxic agents (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)
- severe or moderately severe inflammatory intestinal diseases (Crohn’s disease or ulcerative colitis)
- systemic lupus erythematosus
- dermatomyositis and polymyositis
- auto-immune chronic active hepatitis
- polyarteritis nodosa
auto-immune haemolytic anaemia
chronic refractory idiopathic thrombocytopenic purpura
4.2 Posology and method of administration
Posology
Transplantation
Depending on the immunosuppressive regimen selected, a dosage of up to 5 mg/kg body weight/day may be given on the first day of therapy. The maintenance dose can range from 1-4 mg/kg body weight per day, and must be adjusted according to clinical requirements and haematological tolerance.
Evidence indicates that azathioprine therapy should be maintained indefinitely, even if only low doses are necessary, because of the risk of graft rejection.
Other conditions
In general, the starting dosage is 1-3 mg/kg body weight/day, and should be adjusted according to the clinical response (which may be evident only after weeks or months) and haematological tolerance. When the therapeutic response is evident, consideration should be given to reducing the maintenance dosage to the lowest level compatible with the maintenance of the response. If no improvement occurs in the patient’s condition within three to six months, consideration should be given to withdrawing the medicinal product.
The maintenance dosage required may range from less than 1 mg/kg body weight/day to 3 mg/kg body weight/day, depending on the clinical condition being treated and the individual patient response, including haematological tolerance.
For the treatment of chronic active hepatitis the dosage is usually between 1.0 and 1.5 mg/kg/body weight/day.
Use in patients with renal and/or hepatic impairment
In patients with renal and/or hepatic insufficiency, dosages should be given at the lower end of the normal range. Azathioprine is contraindicated in severe hepatic impairment (see section 4.3)
Use in Children and Adolescents
There are insufficient data to recommend the use of azathioprine for the treatment of juvenile chronic arthritis, systemic lupus erythematosus, dermatomyositis and polyarteritis nodosa.
Concerning the other indications the given dose recommendations apply for children and adolescents as well as for adults.
Use in the elderly
There is no specific information on how elderly patients tolerate azathioprine. It is recommended that the dosages used should be at the lower end of the normal range (for controls of blood count see section 4.4).
When allopurinol, oxipurinol or thiopurinol is given concomitantly with azathioprine, the dose of azathioprine must be reduced to a quarter of the original dose (see section 4.4 and 4.5).
It can take weeks or months before therapeutic effect is seen.
The medicinal product may be given over the long term unless the patient cannot tolerate the preparation.
Withdrawal of azathioprine should always be gradual process performed under close monitoring. Breaking or crushing of the tablets should be avoided.
Method of administration For oral use.
The tablet(s) should be taken with at least a glass of liquid (200ml).
The tablet(s) should be taken during meals in order to decrease the risk of nausea.
4.3 Contraindications
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1.
- Hypersensitivity to 6-mercaptopurine (metabolite of azathioprine)
- Severe infections.
- Seriously impaired hepatic or bone marrow function.
- Pancreatitis.
- Any live vaccine especially BCG, smallpox, yellow fever.
- Pregnancy unless the benefits outweigh the risks (see section 4.6).
- Lactation (see section 4.6).
4.4 Special warnings and precautions for use
There are potential dangers in the use of azathioprine; they should therefore not be prescribed unless the patient can be adequately monitored for toxic effects throughout the duration of therapy.
• During the first eight weeks of treatment a complete blood counts, including platelet count must be performed at least once weekly. It should be controlled more frequently:
- if high doses are used.
- in elderly patients.
- if renal function is impaired.
- if hepatic function is mildly to moderately impaired (see sections 4.2 and 5.2).
- if bone marrow function is mildly to moderately impaired (see also section 4.2).
- in patients with hypersplenism.
The frequency of the blood count controls may be reduced after 8 weeks. It is recommended that complete blood counts be repeated monthly or at least at intervals of not longer than 3 months.
Patients must be advised to inform their doctor immediately about ulcerations of the throat, fever, infections, bruising, bleeding or other signs of myelosuppression.
• Especially in patients with hepatic dysfunction, liver function should be controlled regularly.
• There are individuals with an inherited deficiency of the enzyme thiopurine methyltransferase (TPMT) who may be unusually sensitive to the myelosuppressive effect of azathioprine and prone to developing rapid bone marrow depression following the initiation of treatment with azathioprine. This problem could be exacerbated by co-administration with drugs that inhibit TPMT, such as olsalazine, mesalazine or sulfasalazine. Also it has been reported that decreased TPMT activity increases the risk of secondary leukaemias and myelodysplasia in individuals receiving 6-mercaptopurine (the active metabolite of azathioprine) in combination with other cytotoxics (see section 4.8).
• Limited data indicate that azathioprine is not effective in patients with hereditary hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transferase deficiency (Lesch-Nyhan syndrome). Therefore, azathioprine should not be used in these patients.
• Coagulation should be closely monitored when anticoagulants of the coumarin type are given concomitantly with azathioprine (see section 4.5).
• Withdrawal of azathioprine can result in a severe worsening of the condition, e.g. in systemic lupus erythematosus with nephritis, dermatomyositis and polymyositis; Crohn’s disease, ulcerative colitis; polyarteritis nodosa; chronic refractory idiopathic thrombocytopenic purpura; auto-immune haemolytic anaemia; severe active rheumatoid arthritis or autoimmune hepatitis.
• Withdrawal of azathioprine should always be a gradual process performed under close monitoring.
• If inactivated or toxoid vaccines are applied together with azathioprine, immune response should always be controlled by means of titre determination.
• An increased number of skin tumours have occurred in patients during treatment with azathioprine. They have been mainly on areas of skin exposed to the sun. Patients should be warned about undue exposure to the sun or to UV rays, and the skin should be examined at regular intervals (see also section 4.8).
• Particular caution should be exercised in patients with untreated acute infections (see also section
4.3).
• Patients with concomitant cytotoxic therapy may only be given azathioprine under supervision. Mutagenicity
Chromosomal abnormalities have been demonstrated in both male and female patients treated with azathioprine . It is difficult to assess the role of azathioprine in the development of these abnormalities.
Carcinogenicity (see also section 4.8)
Patients receiving immunosuppressive therapy, including azathioprine, are at an increased risk of developing lymphoproliferative disorders and other malignancies, notably skin cancers (melanoma and non-melanoma), sarcomas (Kaposi's and non-Kaposi's) and uterine cervical cancer in situ. The increased risk appears to be related to the degree and duration of immunosuppression. It has been reported that discontinuation of immunosuppression may provide partial regression of the lymphoproliferative disorder.
A treatment regimen containing multiple immunosuppressants (including thiopurines) should therefore be used with caution as this could lead to lymphoproliferative disorders, some with reported fatalities. A combination of multiple immunosuppressants, given concomitantly increases the risk of Epstein-Barr virus (EBV)-associated lymphoproliferative disorders.
Note for handling the medicinal product:
Azathioprine is mutagenic and potentially carcinogenic. When handling this substance appropriate precautions must be taken. This should be especially considered in pregnant nurses (see section 6.6).
Macrophage activation syndrome.
Macrophage activation syndrome (MAS) is a known, life-threatening disorder that may develop in patients with autoimmune conditions, in particular with inflammatory bowel disease (IBD), and there could potentially be an increased susceptibility for developing the condition with the use of azathioprine. If MAS occurs, or is suspected, evaluation and treatment should be started as early as possible, and treatment with azathioprine should be discontinued. Physicians should be attentive to symptoms of infection such as EBV and cytomegalovirus (CMV), as these are known triggers for MAS.
Lactose
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
- Allopurinol, oxipurinol and thiopurinol have an inhibitory effect on the metabolism of azathioprine by blocking the enzyme xanthinoxidase. If allopurinol, oxipurinol and/or
thiopurinol are administered concomitantly with azathioprine, the dose of azathioprine must be reduced to a quarter of the original dose (see sections 4.2 and 4.4).
- There is clinical evidence that azathioprine antagonises the effect of non-depolarising muscle relaxants such as curare, d-tubocurarine and pancuronium. Experimental data confirm that azathioprine reverses the neuromuscular blockade produced by d-tubocurarine, and show that azathioprine potentiates the neuromuscular blockade produced by succinylcholine (see section
4.4) . Patients should be advised to inform their anaesthesiologist of their treatment with azathioprine prior to surgery.
- If azathioprine is combined with other immunosuppressants, such as cyclosporin or tacrolimus, the greater risk of excessive immunosuppression must be taken into consideration.
- Interactions have been observed between azathioprine and infliximab in treatment of Crohn’s disease. Patients receiving ongoing azathioprine experienced transient increases in 6-TGN levels (6-thioguanine nucleotide, an active metabolite of azathioprine) and decreases in the mean leukocyte count in the initial weeks following infliximab infusion, which returned to previous levels after 3 months.
- There is a risk of an increased myelosuppressive effect of azathioprine, as a result of inhibition of its hepatic metabolism, if azathioprine is administered concomitantly with aminosalicylic acid derivatives such as olsalazine, mesalazine and sulphasalazine (see section 4.4).
- Inhibition of the anticoagulant effect of warfarin and phenprocoumon, has been reported if administered concomitantly with azathioprine, therefore coagulation should be closely monitored
(see section 4.4).
- Concomitant therapy with azathioprine and ACE inhibitors, trimethoprim/sulphamethoxazole, cimetidine or indomethacin increase the risk of myelosuppression (see section 4.4).
- Concomitant therapy with azathioprine and agents with myelosuppressive/cytotoxic properties, may enhance the myelotoxic effects. This applies also to myelosuppressive therapies completed only shortly before initiation of treatment with azathioprine (see section
4.4) .
- It has been shown that furosemide reduced the metabolism of azathioprine by human hepatic tissue in vitro. The clinical relevance is not known.
- The immunosuppressive activity of azathioprine can lead to an atypical and possibly harmful response to live vaccines, and therefore, for theoretical reasons, the administration of live vaccines to patients being treated with azathioprine is contraindicated (see section 4.3).
A diminished response to killed vaccines is likely and such a response to hepatitis B vaccine has been observed among patients treated with a combination of azathioprine and corticosteroids.
A small clinical study has indicated that standard therapeutic doses of azathioprine do not deleteriously affect the response to polyvalent pneumococcal vaccine, as assessed on the basis of mean anti-capsular specific antibody concentration (see section 4.4).
- An oral dose of 20 mg/m2 increased the AUC of 6-mercaptopurine by about 31%, while an intravenous administration of 2 and 5 g/m2 methotrexate, respectively, increased the AUC of 6-mercaptopurine by 69 and 93%, respectively. Therefore, in case of concomitant application of high doses of methotrexate, the azathioprine dose should be adjusted to keep the number of white blood cells at an adequate value.
4.6 Fertility, pregnancy and lactation
Pregnancy
Azathioprine must not be used during pregnancy without careful assessment of risks and benefit (see section 4.3).
In animal studies azathioprine was teratogenic and embryotoxic (see section 5.3).
Azathioprine and its metabolites have been found in low concentrations in foetal blood and amniotic fluid after administration to the mother. Leucopenia and/or thrombocytopenia have been reported in a number of neonates whose mothers received azathioprine during pregnancy. Extra care in haematological monitoring of the mother and a dose reduction in case of leucopenia is advised during pregnancy.
Contraceptive measures must be taken by both male and female patients of reproductive age during, and for at least three months after the end of azathioprine therapy. This applies also to patients with impaired fertility due to chronic uraemia, since that usually returns to normal after transplantation.Azathioprine has been reported to interfere with the effectiveness of intrauterine contraceptive devices. Therefore it is recommended to use other or additional contraceptive measures.
After in utero exposure to azathioprine in combination with prednisone, a temporary reduction of immune function is observed. Intra-uterine growth retardation and premature birth have been reported in cases of treatment with azathioprine together with prednisolone. The long-term consequences of these properties of azathioprine are not known, but many children exposed to the substance in utero have now reached the age of ten years without any problems being reported.
Breast-feeding
6-Mercaptopurine, the active metabolite of azathioprine, has been identified in the colostrum and breast-milk of women receiving azathioprine treatment. Breast-feeding and concomitant use of azathioprine are contra-indicated (see section 4.3).
Fertility
Relief of chronic renal insufficiency by renal transplantation involving the administration of azathioprine has been accompanied by increased fertility in both male and female transplant recipients (for contraceptive measures see above).
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Due to the possibility of adverse drug reactions such as dizziness, and because of individually occurring different reactions, the ability to participate actively in traffic or operate machines may be influenced adversely by azathioprine treatment. This is to be considered especially in combination with alcohol.
4.8 Undesirable effects
Approximately 15 % of patients can be expected to experience undesirable effects. The type, frequency and severity of adverse reactions may depend on the dose of azathioprine and duration of therapy as well as on the patient's underlying disease or concomitant therapies.
The principal undesirable effect of azathioprine is a dose-related, generally reversible depression of bone marrow function expressed as leucopenia, thrombocytopenia and anaemia. Leucopenia may occur in more than 50 % of all patients treated with conventional doses of azathioprine.
The frequency of undesirable effects has been classified as following:
Very common (> 1/10)
Common (> 1/100 to <1/10)
Uncommon (> 1/1,000 to <1/100)
Rare (> 1/10,000 to <1/1,000)
Very rare (<1/10,000)
Not known (cannot be estimated from the available data).
Infections and infestations
Transplant patients receiving azathioprine in combination with other immunosuppressants. Very common: Viral, fungal and bacterial infections
Other indications.
Uncommon: Viral, fungal and bacterial infections
Patients receiving azathioprine alone, or in combination with other immunosuppressants, particularly corticosteroids, have shown increased susceptibility to viral, fungal and bacterial infections.
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps)
Rare: Neoplasms including lymphoproliferative disorders, skin cancers (melanomas and
non-melanomas), sarcomas (Kaposi’s and non-Kaposi’s) and uterine cervical cancer in situ, acute myeloid leukaemia and myelodysplasia (see also section 4.4)
The risk of developing non-Hodgkin’s lymphoma and other malignancies, notably skin cancers (melanoma and non-melanoma), sarcomas (Kaposi’s and non-Kaposi’s) and uterine cervical cancer in situ, is increased in patients who receive immunosuppressive drugs, particularly in transplant recipients receiving aggressive treatment and such therapy should be maintained at the lowest effective levels. The increased risk of developing non-Hodgkin’s lymphomas in immunosuppressed rheumatoid arthritis patients compared with the general population appears to be related at least in part to the disease itself.
There have been rare reports of acute myeloid leukaemia and myelodysplasia (some in association with chromosomal abnormalities).
Blood and lymphatic system disorders
Very common: Depression of bone marrow function; leucopenia
Common: Thrombocytopenia
Uncommon: Anaemia
Rare:
Agranulocytosis, pancytopenia, aplastic anaemia, megaloblastic anaemia, erythroid hypoplasia
Azathioprine may be associated with a dose-related, generally reversible, depression of bone marrow function, most frequently expressed as leucopenia, but also sometimes as anaemia and thrombocytopenia, and rarely as agranulocytosis, pancytopenia and aplastic anaemia. These occur particularly in patients predisposed to myelotoxicity, such as those with TPMT deficiency and renal or hepatic insufficiency and in patients failing to reduce the dose of azathioprine when receiving concurrent allopurinol therapy.
Reversible, dose-related increases in mean corpuscular volume and red cell haemoglobin content have occurred in association with azathioprine therapy. Megaloblastic bone marrow changes have also been observed but severe megaloblastic anaemia and erythroid hypoplasia is rare.
Immune system disorders
Uncommon: Hypersensitivity reactions
Very rare: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
Several different clinical syndromes, which appear to be idiosyncratic manifestations of hypersensitivity, have been described occasionally following administration of azathioprine. Clinical features include general malaise, dizziness, nausea, vomiting, diarrhoea, fever, rigors, exanthema, rash, vasculitis, myalgia, arthralgia, hypotension, renal dysfunction, hepatic dysfunction and cholestasis (see Hepato-biliary disorders).
In many cases, re-challenge has confirmed an association with azathioprine. Immediate withdrawal of azathioprine and institution of circulatory support where appropriate have led to recovery in the majority of cases. Other marked underlying pathology has contributed to the very rare deaths reported. Following a hypersensitivity reaction to azathioprine, the necessity for continued administration of azathioprine should be carefully considered on an individual basis.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Very rare: Reversible pneumonitis
Gastrointestinal disorders
Very Common: Nausea and anorexia with occasional vomiting
Uncommon: Pancreatitis
Rare: Colitis, diverticulitis and bowel perforation reported in transplant population,
severe diarrhoea in inflammatory bowel disease population.
A minority of patients experience nausea when first given azathioprine. This appears to be relieved by administering the tablets after meals.
Serious complications, including colitis, diverticulitis and bowel perforation, have been described in transplant recipients receiving immunosuppressive therapy. However, the aetiology is not clearly established and high-dose corticosteroids may be implicated. Severe diarrhoea, recurring on rechallenge, has been reported in patients treated with azathioprine for inflammatory bowel disease.
Pancreatitis has been reported in a small percentage of patients on azathioprine therapy, particularly in renal transplant patients and those diagnosed as having inflammatory bowel disease. There are difficulties in relating the pancreatitis to the administration of one particular drug, although rechallenge has confirmed an association with azathioprine on occasions.
Hepato-biliary disorders
Uncommon: Cholestasis and degeneration of liver function tests
Rare: Life-threatening hepatic damage
Cholestasis and deterioration of liver function have occasionally been reported in association with azathioprine therapy and are usually reversible on withdrawal of therapy. This may be associated with symptoms of a hypersensitivity reaction (see Immune system disorders / Hypersensitivity reactions). Rare, but life-threatening hepatic damage associated with chronic administration of azathioprine has been described primarily in transplant patients. Histological findings include sinusoidal dilatation, peliosis hepatis, veno-occlusive disease and nodular regenerative hyperplasia. If veno-occlusive disease is clinically suspected, azathioprine should be permanently withdrawn. In some cases withdrawal of azathioprine has resulted in either a temporary or permanent improvement in liver histology and symptoms.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Rare: Alopecia
Hair loss has been described on a number of occasions in patients receiving azathioprine and other immunosuppressive agents. In many instances the condition resolved spontaneously despite continuing therapy. The relationship between alopecia and azathioprine treatment is uncertain.
Reporting of suspected adverse reactions
Reporting suspected adverse reactions after authorisation of medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Department, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Web Page: www.bfarm.de.
4.9 Overdose
Symptoms and signs
Unexplained infection, ulceration of the throat, bruising and bleeding are the main signs of overdose with azathioprine and result from bone marrow depression which may be maximal after 9 to 14 days. These signs are more likely to be manifest following chronic overdosage, rather than after a single acute overdose. There has been a report of a patient who ingested a single overdose of 7.5 g of azathioprine. The immediate toxic effects of this overdose were nausea, vomiting and diarrhoea, followed by mild leucopenia and mild abnormalities in liver function. Recovery was uneventful.
Treatment
There is no specific antidote. Gastric lavage has been used. Subsequent monitoring, including haematological monitoring, is necessary to allow prompt treatment of any adverse effects, which may develop. The value of dialysis in patients who have taken an overdose of azathioprine is not known, though azathioprine is partially dialysable.
5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5.1 Pharmacodynamic properties
Pharmacotherapeutic group: Other immunosuppressive agents,
ATC code: L04AX01
Azathioprine is an imidazole derivative of 6-mercaptopurine (6-MP). It is rapidly broken down in vivo into 6-MP and 1-methyl-4-nitro-5-thioimidazole.
6-MP readily crosses cell membranes and is converted intracellularly into a number of purine thioanalogues, which include the main active nucleotide, thioinosinic acid. The rate of conversion varies from one person to another. Nucleotides do not traverse cell membranes and therefore do not circulate in body fluids. Irrespective of whether it is given directly or is derived in vivo from azathioprine, 6-MP is eliminated mainly as the inactive oxidised metabolite thiouric acid. This oxidation is brought about by xanthine oxidase, an enzyme that is inhibited by allopurinol. The activity of the methylnitroimidazole moiety has not been defined clearly. However, in several systems it appears to modify the activity of azathioprine as compared with that of 6-MP. Determination of plasma concentrations of azathioprine or 6-MP have no prognostic values as regards effectiveness or toxicity of these compounds.
Azathioprine has an effect on both immunological reaction and tumour growth. Its major role has been as an agent for suppressing the immune response. The precise mechanism by which this effect is achieved is not known. However, the following mechanisms of action have been suggested:
a) The action of the released 6-MP as a purine antimetabolite.
b) The possible blockage of -SH groups by alkylation.
c) The inhibition of many pathways in nucleic acid biosynthesis, hence preventing proliferation and activity of immunocompetent cells (B- and T-lymphocytes).
d) The damage of deoxyribonucleic acid (DNA) through incorporation of purine thio-analogues.
5.2 Pharmacokinetic properties Absorption
Azathioprine is well absorbed following oral administration. Peak plasma concentrations are reached 1-2 hours after taking a dose.
Distribution
Azathioprine is distributed rapidly through the body. The plasma half-life is 3-5 hours. Only 30% of the medicinal product binds to plasma proteins. 12.5 % enter the cerebrospinal fluid.
Biotransformation
Azathioprine is extensively metabolised to 6-thioinosinic acid and methyl mercaptopurineribonucleotide, which, in part, are responsible for the effect of the medicinal product.
The effect in vivo is complicated by the action of methyl-nitroimidazole, which is also found.
Elimination
Up to 50% of a dose is excreted in urine during the first 24 hours after administration, with approximately 10% as unchanged substance. Only 12.6% of the dose is excreted during 48 hours with faeces. There is no evidence of enterohepatic circulation.
Special Patient Populations
A lowered dosage for patients with reduced renal function may be necessary, probably as a result of reduced elimination of the active metabolites of azathioprine.
Also in patients with hepatic impairment the metabolism of azathioprine is altered. Conversion into the active form is reduced, and especially the breakdown to eliminable metabolites is diminished (see sections 4.2 and 4.4).
Mercaptopurine, an active metabolite of azathioprine, has been identified in the colostrum and breast-milk of women receiving azathioprine treatment.
5.3 Preclinical safety data
Teratogenicity or embryo lethality has been seen in a number of animal species with a varying degree of susceptibility. In rabbits, a dose of 5-15 mg/kg body weight daily on days 6-14 of pregnancy produced skeletal abnormalities; in mice and rats, doses of 1-2 mg/kg body weight daily on days 3-12 were lethal to the embryos.
Azathioprine was mutagenic in a number of in-vitro and in-vivo genotoxicity assays.
In long-term carcinogenicity studies of azathioprine in mice and rats, an increased incidence of lymphosarcomas (mice) and epithelial tumours and carcinomas (rats) were observed at dosages that were up to 2-fold the human therapeutic dosage.
6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients
Core:
Lactose Monohydrate
Microcrystalline Cellulose
Sodium Starch Glycollate (Type A) (Ph.Eur.)
Pregelatinised Starch (maize)
Polysorbate 80 Povidone K30
Magnesium Stearate (Ph.Eur.) [plant] Coating:
Opadry 02G56674 Brown:
Hypromellose Titanium dioxide (E171)
Macrogol 400
Macrogol 6000
Iron Oxide Yellow (E172)
Iron Oxide Red (E172)
Iron Oxide Black (E172)
6.2 Incompatibilities
None known.
6.3 Shelf life
3 years
6.4 Special precautions for storage
Store in the original package in order to protect from light.
6.5 Nature and contents of container
The film-coated tablets are packed in blister (clear-colourless PVC-PVdC film and hard tamper aluminium foil with VMCH heat sealing lacquer) in a carton box.
film-coated tablets
Pack sizes: 28, 30, 50, 56, 90 and 100 Not all pack sizes may be marketed.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
Provided that the film-coating is intact, there is no risk in handling film-coated azathioprine tablets and no additional precautions are required. However, Azathioprine 25 mg should be handled in strict accordance with guidance for handling cytotoxic agents when the film-coated tablets were damaged.
Surplus medical products as well as contaminated appliances should be temporarily stored in clearly labeled containers and then discarded safely. High-temperature incineration is recommended.
7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER
AqVida GmbH Kaiser-Wilhelm-Str. 89 20355 Hamburg Germany
8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
83194.00.00
9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION 14 August 2013
10. DATE OF REVISION OF THE TEXT
06/2016
spc-de-en-bilingual-azathioprin-aqvida-25mg-2016-06-08