Fachinformation

Azathioprin dura 25 mg/50 mg Tabletten

Azathioprin dura 25 mg Tabletten

Azathioprin dura 50 mg Tabletten

Wirkstoff: Azathioprin

Azathioprin dura 25 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 25 mg Azathioprin

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Tablette enthält 25 mg Lactose-Monohydrat.

Azathioprin dura 50 mgTabletten

Eine Tablette enthält 50 mg Azathioprin

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Tablette enthält 50 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Azathioprin dura 25 mg Tabletten

Gelbe, konvexe Tablette mit Schmuckkerbe. Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

Azathioprin dura 50 mg Tabletten

Gelbe, konvexe Tablette mit Schmuckkerbe. Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

Azathioprin dura ist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktion bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas angezeigt.

Azathioprin ist innerhalb immunsuppressiver Therapieschemata üblicherweise als ein Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen angezeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression).

Azathioprin ist angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen zur Dosisreduktion der Glucocorticoide oder bei Patienten, die Glucocorticosteroide nicht vertragen, beziehungsweise bei denen mit hohen Dosen von Glucocorticosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:

• schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis), die mit weniger toxischen antirheumatischen Basis-Therapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs – DMARDs) nicht kontrolliert werden können,

• schwere oder mittelschwere chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitits ulcerosa),

• Autoimmunhepatitis,

• systemischer Lupus erythematodes,

• Dermatomyositis,

• Polyarteriitis nodosa,

• Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid,

• Morbus Behçet,

• refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG-Wärmeantikörper,

• chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Azathioprin dura ist angezeigt bei schubförmiger multipler Sklerose, wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt und eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist, oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Azathioprin dura ist angezeigt zur Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin dura wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Corticosteroiden verabreicht und die Corticosteroid-Dosis nach Monaten der Behandlung schrittweise ausgeschlichen werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Zum Einnehmen.

Die Tablette sollte mit ausreichend Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden.

Die Tabletten sollten während der Mahlzeiten eingenommen werden, um das Risiko von Übelkeit zu verringern.

Transplantation:

In Abhängigkeit vom ausgewählten immunsuppressiven Regime kann am ersten Tag der Therapie eine Dosierung von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 bis 4 mg/kg Körpergewicht pro Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Erkenntnisse zeigen, dass wegen des Risikos der Transplantatabstoßung die Azathioprin dura-Therapie unbegrenzt erfolgen sollte, selbst wenn nur niedrige Dosen notwendig sind.

Multiple Sklerose:

Die übliche Dosis zur Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose beträgt zwischen 2 und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Eine Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr kann bis zur Manifestation der Wirkung erforderlich sein, und wenigstens zwei Jahre können erforderlich sein, bis die Krankheit tatsächlich unter Kontrolle ist.

Myasthenia gravis:

Für die Behandlung der Myasthenia gravis liegt die empfohlene Dosis bei 2 bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Üblicherweise tritt ein Behandlungserfolg nicht vor 2 bis 6 Monaten der Behandlung auf. Je nach Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin dura wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Corticosteroiden gegeben werden. Die Dosis an Corticosteroiden kann schrittweise über Monate verringert werden. Die Behandlung mit Azathioprin dura sollte über wenigstens 2 bis 3 Jahre fortgesetzt werden.

Andere Erkrankungen:

In der Regel beträgt die Anfangsdosis 1 - 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte der therapeutischen Wirkung (die unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Wenn die therapeutische Reaktion feststellbar ist, sollte die niedrigste wirksame Dosis, die zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirkung erforderlich ist, angewendet werden. Wenn der Zustand des Patienten innerhalb von drei bis sechs Monaten keine Besserung aufweist, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach behandelter Krankheit und individuellem Ansprechen des Patienten einschließlich der hämatologischen Verträglichkeit zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.

Für die Behandlung der chronisch-aktiven Hepatitis beträgt die Dosierung üblicherweise zwischen 1 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sollten die Dosen im unteren Bereich des normalen Dosierungsbereichs liegen. Azathioprin darf bei schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen:

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die Anwendung von Azathioprin durafür die Behandlung von juveniler chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis, Polyarteritis nodosa und multipler Sklerose zu empfehlen.

Bei den übrigen Anwendungsgebieten gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Anwendung bei älteren Patienten:

Es liegen keine spezifischen Informationen darüber vor, wie ältere Patienten Azathioprin vertragen. Es wird empfohlen, die Dosierung im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums anzusiedeln (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und Azathioprin muss die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Dauer der Anwendung

Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung erkennbar ist.

Das Arzneimittel kann langfristig verabreicht werden, außer wenn es vom Patienten nicht vertragen wird.

Das Absetzen von Azathioprin durasollte immer ausschleichend und unter engmaschiger Überwachung erfolgen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• schwere Infektionen,

• schwere Störungen der Leber- oder Knochenmarkfunktion,

• Pankreatitis,

• Impfung mit Lebendimpfstoffen, insbesondere BCG, Pocken, Gelbfieber,

• Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.6),

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Azathioprin duraist mit potenziellen Gefahren verbunden; eine Verschreibung sollte deswegen ausschließlich dann erfolgen, wenn während der gesamten Therapiedauer eine ausreichende Überwachung des Patienten auf toxische Wirkungen möglich ist.

Während der ersten acht Wochen der Behandlung muss mindestens einmal wöchentlich das komplette Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl bestimmt werden. Häufigere Kontrollen sind angezeigt:

• beim Einsatz höherer Dosen,

• bei älteren Patienten,

• bei Nierenfunktionsstörungen,

• bei leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2),

• bei leichten bis mäßigen Knochenmarksfunktionsstörungen (siehe auch Abschnitt 4.2)

• bei Patienten mit Milzüberfunktion.

Die Häufigkeit der Blutbildbestimmungen kann nach 8 Wochen reduziert werden. Es wird empfohlen, komplette Blutbilder monatlich oder zumindest in Abständen von maximal 3 Monaten zu wiederholen.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihren Arzt unverzüglich über Geschwüre im Rachen, Fieber, Infektionen, Hämatome, Blutungen oder andere Anzeichen einer Myelosuppression zu informieren.

• Die Leberfunktion sollte insbesondere bei Patienten mit Leberdysfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

• Bei manchen Menschen liegt ein angeborener Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT) vor; diese reagieren ungewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin und können nach Aufnahme der Behandlung mit Azathioprin dura dazu neigen, eine rasch fortschreitende Knochenmarksdepression zu entwickeln. Dieses Problem könnte durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die TPMT hemmen, wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, verstärkt werden. Ferner wurde berichtet, dass sich durch die verminderte TPMT-Aktivität das Risiko von sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen erhöhte, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen Zytotoxika erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

• Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Deswegen sollte Azathioprin bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

• Die Blutgerinnung sollte engmaschig überwacht werden, wenn Antikoagulantien vom Cumarintyp zusammen mit Azathioprin dura verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Das Absetzen von Azathioprin dura kann zu einer gravierenden Verschlimmerung des Zustands führen, z.B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, Dermatomyositis und Polymyositis; Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; Polyarteriitis nodosa; chronisch refraktärer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura; autoimmuner hämolytischer Anämie; schwerer aktiver rheumatoider Arthritis oder autoimmuner Hepatitis.

• Das Absetzen von Azathioprin dura sollte immer ausschleichend unter engmaschiger Überwachung erfolgen.

• Wenn inaktivierte oder toxoide Impfstoffe zusammen mit Azathioprin dura angewendet werden, sollte die Immunantwort stets mit einer Titerbestimmung überprüft werden.

• Bei Patienten ist es während der Behandlung mit Azathioprin zu einer erhöhten Anzahl von Hautkarzinomen gekommen. Betroffen waren hierbei hauptsächlich Bereiche der Haut, die der Sonne ausgesetzt waren. Patienten sollten gewarnt werden, sich keiner übermäßigen Sonnen- oder UV-Strahlung auszusetzen, und die Haut sollte in regelmäßigen Abständen untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

• Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen geboten (siehe auch Abschnitt 4.3).

• Patienten, die gleichzeitig eine zytotoxische Therapie erhalten, darf Azathioprin dura nur unter Aufsicht verabreicht werden.

• Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulär wirkenden Substanzen wie Tubocurarin und Succinylcholin angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Varicella-Zoster-Virus-Infektionen(siehe Abschnitt 4.8): Eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva schwerwiegend verlaufen. Vorsicht ist besonders in den folgenden Fällen geboten:

Vor Behandlungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten auf VZV in der Anamnese hin überprüfen. Serologische Untersuchungen können zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein. Patienten ohne VZV-Exposition hilfreich sein. Patienten ohne VZV-Exposition in der Vorgeschichte sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden. Wenn derartige Patienten einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollten, ist besondere Vorsicht anzuwenden, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesen Patienten zu vermeiden; eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) sollte in Betracht gezogen werden. Falls der Patient bereits infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen, die eine antivirale Therapie, eine Unterbrechung der Azathioprin-Therapie und unterstützende Behandlung einschließen können, zu ergreifen.

Mutagenität

Chromosomale Veränderungen wurden sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Fehlbildungen spielt, ist schwer zu beurteilen.

Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigen synergistische klastogene Wirkungen bei Patienten, die mit Azathioprin bei einer Reihe von Krankheiten behandelt wurden.

Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.8)

Bei Patienten, die eine Immunsuppressivtherapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko, dass sich Non-Hodgkin-Lymphome oder andere Krebserkrankungen, insbesondere Hautkrebs (Melanome und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi- und andere Sarkome) und Zervixkarzinom in situ, entwickeln. Das Risiko scheint eher mit der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als mit der Anwendung spezifischer Wirkstoffe in Zusammenhang zu stehen. Es wurde berichtet, dass eine Reduktion oder ein Absetzen der Immunsuppression mit einer teilweisen oder vollständigen Regression von Non-Hodgkin-Lymphomen und Kaposi-Sarkomen in Verbindung gebracht werden kann.

Mit mehreren Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus etc.) behandelte Patienten können dem Risiko einer "Über-Immunsuppression" ausgesetzt sein, daher sollte eine solche Therapie in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Hinweis zur Handhabung des Arzneimittels:

Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen. Beim Umgang mit diesem Stoff müssen angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Dies gilt insbesondere für schwangeres Pflegepersonal (siehe Abschnitt 6.6). Ein Kontakt der Haut mit Tablettenstaub muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Empfängnisverhütende Maßnahmen:

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Behandlung mit Azathioprin empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen. Dies gilt auch für männliche und weibliche Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen

• Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol hemmen den Abbau von Azathioprin, da sie das Enzym Xanthinoxidase blockieren. Wenn Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol zusammen mit Azathioprin verabreicht werden, muss die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

• Es liegen klinische Erkenntnisse vor, dass Azathioprin die Wirkung von nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien wie Curare, d-Tubocurarin und Pancuronium verringert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die durch d-Tubocurarin herbeigeführte neuromuskuläre Blockade aufhebt und die durch Succinylcholin hervorgerufene neuromuskuläre Blockade verstärkt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Anästhesisten vor einer Operation über ihre Behandlung mit Azathioprin dura zu informieren.

• Wenn Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus kombiniert wird, muss das erhöhte Risiko einer übermäßigen Immunsuppression berücksichtigt werden.

• Wechselwirkungen wurden zwischen Azathioprin und Infliximab bei der Behandlung von Morbus Crohn beobachtet. Bei Patienten, die durchgehend Azathioprin erhielten, kam es zu vorübergehenden Erhöhungen der 6-TGN-Spiegel (6-Thioguaninnukleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und Verminderungen der mittleren Leukozytenzahl in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion, die nach 3 Monaten wieder bei den vorhergehenden Werten lagen.

• Es besteht das Risiko einer erhöhten myelosuppressiven Wirkung von Azathioprin, da dessen Verstoffwechselung in der Leber gehemmt wird, wenn Azathioprin gleichzeitig mit Aminosalicylsäure-Derivaten wie Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.4).

• Von einer Hemmung des Antikoagulationseffekts von Warfarin und Phenprocoumon wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit Azathioprin berichtet, deswegen sollte die Blutgerinnung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Durch eine gleichzeitige Therapie mit Azathioprin und ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulphamethoxazol, Cimetidin oder Indomethacin erhöht sich das Risiko einer Myelosuppression Bei gleichzeitiger Therapie mit Azathioprin und Wirkstoffen mit myelosuppressiven/zytotoxischen Eigenschaften können sich die myelotoxischen Wirkungen verstärken. Dies gilt auch für myelosuppressive Therapien, die kurz vor Aufnahme der Behandlung mit Azathioprin beendet wurden.

• An menschlischem Lebergewebe wurde in vitro gezeigt, dass Furosemid die Metabolisierung von Azathioprin reduziert. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

• Die immunsuppressive Aktivität von Azathioprin kann zu einer atypischen und möglicherweise schädlichen Reaktion auf Lebendimpfstoffe führen. Aufgrund von theoretischen Überlegungen ist deshalb die Gabe von Lebendimpfstoffe bei Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden, nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.3).

• Eine verminderte Reaktion auf Totimpfstoffe ist wahrscheinlich, und eine solche Reaktion auf den Hepatitis-B-Impfstoff wurde bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination aus Azathioprin und Corticosteroiden behandelt wurden.

• Eine kleine klinische Studie zeigte, dass die therapeutischen Standarddosen von Azathioprin die Reaktion auf polyvalente Pneumokokken-Impfstoffe nicht beeinträchtigen, wie anhand der durchschnittlichen anti-kapsulären spezifischen Antikörperkonzentration untersucht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

• Durch eine orale Dosis von 20 mg/m² erhöhte sich die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa 31%, während eine intravenöse Verabreichung von 2 bzw. 5 g/m² Methotrexat die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93% erhöhte. Deswegen sollte bei einer gleichzeitigen Anwendung von hohen Dosen Methotrexat die Azathioprin-Dosis angepasst werden, um die Zahl der weißen Blutkörperchen auf einem angemessenen Wert zu halten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Azathioprin dura darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-/Risiko-Abwägung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Im Tierversuch erwies sich Azathioprin als teratogen und embyrotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen gibt es jedoch widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potenzial von Azathioprin.

Azathioprin und seine Metaboliten wurden nach einer Anwendung bei der Mutter in niedrigen Konzentrationen im Blut des Fötus und im Fruchtwasser gefunden. Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Azathioprin erhalten hatten, wurde über Leukopenie und/oder Thrombozytopenie berichtet. Während der Schwangerschaft ist besondere Sorgfalt bei der hämatologischen Überwachung der Mutter und eine Dosisreduzierung im Falle von Leukopenie angeraten.

Während der Behandlung mit Azathioprin und mindestens drei Monate nach dem Ende der Therapie müssen sowohl von männlichen als auch von weiblichen Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden. Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen. Dies gilt auch für Patienten mit verminderter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich dies nach der Transplantation üblicherweise wieder normalisiert.

Es wurde berichtet, dass Azathioprin die Wirksamkeit von Intrauterinpessaren zur Empfängnisverhütung beeinträchtigt. Deswegen werden andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen empfohlen.

Nach einer Azathioprin-Exposition in uteroin Kombination mit Prednison wurde eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunfunktion beobachtet. In Fällen einer Behandlung mit Azathioprin zusammen mit Prednisolon wurde von intrauterinen Wachstumsverzögerungen und Frühgeburten berichtet. Die langfristigen Folgen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind nicht bekannt, aber viele Kinder, die dem Wirkstoff in utero ausgesetzt waren, haben inzwischen das Alter von zehn Jahren erreicht, ohne dass Probleme berichtet wurden.Ferner liegen Berichte über spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition vor.

Chromosomale Veränderungen, die im Laufe der Zeit verschwanden, wurden in Lymphozyten von Kindern gefunden, deren Eltern mit Azathioprin behandelt wurden. Mit Ausnahme von extrem seltenen Fällen wurden keine sichtbaren physischen Anzeichen für eine Abnormalität bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten beobachtet.

Stillzeit

6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die eine Azathioprin-Behandlung erhalten hatten. Während der Stillzeit ist die Anwendung von Azathioprin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die Linderung der chronischen Niereninsuffizienz durch eine Nierentransplantation, die zur Anwendung von Azathioprin führt, geht mit einer erhöhten Fertilität sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Transplantatempfängern einher (zu den empfängnisverhütenden Maßnahmen siehe oben).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wegen der Möglichkeiten von unerwünschten Reaktionen durch das Arzneimittel wie z.B. Schwindel und aufgrund von individuell auftretenden unterschiedlichen Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen durch die Azathioprin-Behandlung beeinträchtigt werden. Dies ist speziell in Kombination mit Alkohol zu bedenken.

Bei etwa 15 % der Patienten ist mit dem Auftreten von Nebenwirkungen zu rechnen. Die Art, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Reaktionen können von der Azathioprin-Dosis und der Dauer der Behandlung sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder seinen Begleittherapien abhängen.

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Depression der Knochenmarkfunktion, die sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie äußert. Leukopenie kann bei über 50 % aller mit konventionellen Azathioprin-Dosen behandelten Patienten auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Transplantatempfänger, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressive erhalten.

Sehr häufig: virale, mykotische und bakterielle Infektionen

Andere Indikationen.

Gelegentlich: virale, mykotische und bakterielle Infektionen

Bei Patienten, die Azathioprin alleine oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere Corticosteroiden, erhalten, zeigte sich eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen durch Varizellen, Herpes zoster und andere infektiöse Erreger (siehe auch Abschnitt 4.4).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Selten: Neoplasmen einschließlich Non-Hodgkin-Lymphome, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situ, akute myeloische Leukämie und Myelodysplasie (siehe auch Abschnitt 4.4).

Das Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere Kazinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situzu entwickeln, ist bei Patienten, die immunsuppressive Arzneimittel erhalten, insbesondere bei Transplantatempfängern, die eine aggressive Therapie erhalten, erhöht. Eine solche Therapie sollte mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden. Das erhöhte Risiko, dass immunsupprimierte Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung Non-Hodgkin-Lymphome entwickeln, scheint zumindest zum Teil mit der Krankheit selbst in Zusammenhang zu stehen.

In seltenen Fällen wurde von akuter myeloischer Leukämie und Myelodysplasie berichtet (zum Teil in Verbindung mit Chromosomenveränderungen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Depression der Knochenmarkfunktion, Leukopenie.

Häufig: Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythrozytäre Hypoplasie.

Azathioprin kann mit einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Depression der Knochenmarkfunktion in Verbindung gebracht werden, die sich zumeist als Leukopenie, mitunter aber auch als Anämie und Thrombozytopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert. Diese treten insbesondere bei Patienten auf, die für Myelotoxizität prädisponiert sind, wie z.B. Patienten mit TPMT-Mangel und Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder Patienten, bei denen die Azathioprin-Dosis bei gleichzeitiger Allopurinol-Therapie nicht reduziert wird.

Reversible, dosisabhängige Zunahme des mittleren Erythrozyteneinzelvolumens (Makrozytose) und Erhöhungen des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen sind in Zusammenhang mit der Azathioprin-Therapie aufgetreten. Megaloblastäre Knochenmarksveränderungen wurden ebenfalls beobachtet, aber schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind selten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse

Eine Anzahl verschiedener klinischer Syndrome, bei denen es sich um idiosynkratische Überempfindlichkeitsmanifestationen zu handeln scheint, wurde gelegentlich nach der Verabreichung von Azathioprin berichtet. Zu den klinischen Merkmalen gehören allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Ausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe Leber- und Gallenerkrankungen).

In vielen Fällen hat sich bei einer erneuten Anwendung ein Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt. Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und die Einleitung von kreislaufunterstützenden Maßnahmen, soweit angebracht, führten in der Mehrzahl der Fälle zu einer Besserung. Zu den sehr selten berichteten Todesfällen haben andere ausgeprägte Grunderkrankungen beigetragen.

Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin durasollte die Notwendigkeit einer weiteren Anwendung von Azathioprin jeweils im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: reversible Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit und Anorexie mit gelegentlichem Erbrechen.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Selten: In der Population mit Transplantaten wurde von Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation und in der Population mit entzündlichen Darmerkrankungen von starkem Durchfall berichtet.

Bei einer Minderheit von Patienten kommt es nach der erstmaligen Gabe von Azathioprin zu Übelkeit. Diese scheint sich zu legen, wenn die Tabletten nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Schwerwiegende Komplikationen einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern berichtet, die eine immunsuppressive Therapie erhielten. Die Ätiologie ist allerdings nicht eindeutig bewiesen und hochdosierte Corticosteroide können beteiligt gewesen sein. Bei Patienten, die wegen entzündlicher Darmerkrankungen mit Azathioprin behandelt wurden, wurde von starkem Durchfall berichtet, der bei einer erneuten Anwendung wieder auftrat.

Bei einem kleinen Prozentsatz von mit Azathioprin behandelten Patienten, insbesondere Nierentransplantatempfängern und Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen, wurde von Pankreatitis berichtet. Die Pankreatitis auf die Verabreichung eines bestimmten Arzneimittels zurückzuführen, ist schwierig, obwohl sich bei einer erneuten Anwendung gelegentlich ein Zusammenhang mit Azathioprin bestätigte.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten.

Selten: lebensbedrohliche Leberschädigungen.

Gelegentlich wurde in Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie über Cholestasen und eine Verschlechterungen von Leberfunktionswerten berichtet. Bei Absetzen der Therapie sind diese üblicherweise reversibel. Dies kann mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe Überempfindlichkeitsreaktionen).

Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leberschädigungen in Zusammenhang mit einer chronischen Einnahme von Azathioprin wurden primär bei Transplantatempfängern berichtet. Zu den histologischen Befunden gehören sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss-Syndrom und noduläre regenerative Hyperplasie. Bei klinischem Verdacht auf Lebervenenverschluss-Syndrom sollte Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden. In einigen Fällen hat das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder einer dauerhaften Besserung von Leberhistologie und den Symptomen geführt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Alopezie.

Bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, wurde in einer Reihe von Fällen über Haarausfall berichtet. In vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz fortgesetzter Therapie ein. Der Zusammenhang zwischen Alopezie und Azathioprin-Therapie ist noch unklar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Unerklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Hämatome und Blutungen sind die Hauptanzeichen für eine Überdosierung von Azathioprin und resultieren aus einer Knochenmarkdepression, die gewöhnlich nach 9 bis 14 Tagen ihr Maximum erreicht. Diese Anzeichen treten mit größerer Wahrscheinlichkeit nach einer chronischen Überdosierung als nach einer einzelnen akuten Überdosis auf. Es wurde von einem Patienten berichtet, der eine einzelne Überdosis von 7,5 g Azathioprin eingenommen hatte. Die unmittelbaren toxischen Effekte dieser Überdosis waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von leichter Leukopenie und leichten Störung der Leberfunktion. Die Erholung verlief komplikationslos.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Magenspülungen sind angewendet worden. Eine anschließende Überwachung einschließlich hämatologischer Überwachung ist notwendig, damit möglicherweise auftretende Nebenwirkungen sofort behandelt werden können. Der Nutzen einer Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis Azathioprin eingenommen haben, ist nicht bekannt, obwohl Azathioprin teilweise dialysierbar ist.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Andere Immunsuppressiva

ATC-Code: L04AX01

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivorasch in 6-MP und 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol aufgespaltet.

6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird intrazellulär in eine Anzahl von Purin-Thio-Analoga umgewandelt, zu denen Thioinosinsäure als wichtigstes aktives Nukleotid gehört. Die Umwandlungsrate ist individuell unterschiedlich. Nukleotide passieren nicht die Zellmembranen und zirkulieren deswegen nicht in Körperflüssigkeiten. Unabhängig davon, ob 6-MP direkt verabreicht oder in vivoaus Azathioprin abgeleitet wird, wird 6-MP hauptsächlich als das inaktive oxidierte Metabolit Thioharnsäure ausgeschieden. Diese Oxidation wird durch Xanthinoxidase herbeigeführt, ein Enzym, das durch Allopurinol gehemmt wird. Die Aktivität der Methylnitroimidazol-Gruppe ist nicht klar definiert. In mehreren Systemen scheint sie allerdings die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zu 6-MP zu modifizieren. Die Bestimmung der Plasmakonzentration von Azathioprin oder 6-MP hat keinen prognostischen Wert im Hinblick auf die Wirksamkeit oder Toxizität dieser Verbindungen.

Azathioprin besitzt sowohl eine Wirkung auf die Immunreaktion als auch auf das Tumorwachstum. Seine Haupteigenschaft besteht darin, die Immunreaktion zu unterdrücken. Der genaue Mechanismus für diese Wirkung ist nicht bekannt. Allerdings wurden die folgenden Wirkmechanismen vermutet:

Infolge dieser Mechanismen kann die therapeutische Wirkung von Azathioprin erst nach mehreren Wochen oder Monaten der Behandlung erkennbar sein (siehe Abschnitt 4.2).

In einer kontrollierten Studie an Patienten mit Myasthenia gravis erwies sich Azathioprin dura 25 mg(2,5 mg/kg Körpergewicht/Tag) in Kombination mit Prednisolon hinsichtlich Therapieversagern als signifikant besser im Vergleich zu Prednisolon und Placebo, Ferner war eine steroidsparende Wirkung nach 15 Monaten ersichtlich; nach 36 Monaten benötigten 63 % in der Azathioprin-Gruppe im Vergleich zu nur 20 % in der Placebo-Gruppe keine Corticosteroide mehr.

Azathioprin wird nach oraler Anwendung gut resorbiert.

Spitzenplasmakonzentrationen werden 1 - 2 Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht. Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 - 5 Stunden. Nur 30 % des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5 % gelangen in die Zerebrospinalflüssigkeit.

Azathioprin wird größtenteils zu 6-Thioinosinsäure und Methyl-Mercaptopurin-Ribonukleotid metabolisiert, die zum Teil für die Wirkung des Arzneimittels verantwortlich sind.

In vivoist die Wirkung komplexer durch die Aktivität des Methyl-Nitroimidazols, welches ebenfalls nachgewiesen wurde.

Bis zu 50 % der Dosis werden in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung ausgeschieden, davon etwa 10 % in unveränderter Form. Nur 12,6 % der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden mit dem Stuhl ausgeschieden. Es liegt kein Anhaltspunkt für einen enterohepatischen Kreislauf vor.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine verminderte Dosierung notwendig sein, wahrscheinlich als Folge der verminderten Ausscheidung der aktiven Metaboliten von Azathioprin.

Auch bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist der Metabolismus von Azathioprin gestört. Die Umwandlung in die aktive Form ist eingeschränkt, und insbesondere der Abbau zu eliminierbaren Metaboliten ist vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mercaptoprin, ein aktiver Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden..

Teratogenität oder Embryoletalität wurde bei einer Reihe von Tierarten mit einem unterschiedlichen Grad der Empfindlichkeit beobachtet. Bei Kaninchen führte eine Dosis von 5 bis 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag an den Tagen 6 – 14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts; bei Mäusen und Ratten waren Dosen von 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 3- 12 für die Embryos tödlich.

Azathioprin war in einer Reihe von In-vitro-und In-vivo-Tests zur Ermittlung der Genotoxizität mutagen.

In Langzeitstudien zur Karzinogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Lymphosarkomen (Mäusen) und Epitheltumoren und Karzinomen (Ratten) bei Dosierungen beobachtet, die bis zum 2-fachen der therapeutischen Dosierung beim Menschen reichten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Cellulosepulver

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

hochdisperses Siliciumdioxid

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Azathioprin dura 25 mg Tabletten: 4 Jahre

Azathioprin dura 50 mg Tabletten: 3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Azathioprin dura 25 mg Tablettensind in PVC/Aluminium-Durchdrückpackungen zu 100 Tabletten erhältlich.

Azathioprin dura 50 mgTabletten sind in PVC/Aluminium-Durchdrückpackungen zu 50 Tabletten und 100 Tabletten erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen. Beim Umgang mit dieser Substanz sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen. Bei der Handhabung von Azathioprin dura 25 mg Tabletten undAzathioprin dura 50 mg Tablettensollte das verantwortliche medizinische Fachpersonal die Richtlinien zum Umgang mit zytotoxischen Substanzen im Einklang mit aktuellen lokalen Empfehlungen oder Vorschriften beachten.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert und sicher beseitigt werden. Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung empfohlen.

Die Tabletten dürfen nicht geteilt werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu Spülen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

Telefon: (06151) 95 12-0

Telefax: (06151) 95 12-471

Email: info@mylan-dura.de

www.mylan-dura.de

24-Std.-Telefondienst für Notfälle:

06131-19240 (Giftnotrufzentrale Mainz)

Azathioprin dura 25 mg: 55779.00.00

Azathioprin dura 50 mg: 49729.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Azathioprin dura 25 mg: 29.11.2006/21.08.2013

Azathioprin dura 50 mg: 08.06.2005/21.08.2013

November 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig