Document: 17.12.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 17.12.2013   Fachinformation (deutsch)
• 22.07.2016   Fachinformation (deutsch)
• 12.11.2009   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. _Bezeichnung der Arzneimittel

Azathioprin dura N 25 mg Filmtabletten Azathioprin dura N 50 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Azathioprin

2. _Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Azathioprin dura N 25 mg 1 Filmtablette enthält 25 mg Azathioprin. Azathioprin dura N 50 mg 1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3._Darreichungsform

Filmtablette

Azathioprin dura N 25 mg Hellgelbe, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung "AE25" auf der einen und „G” auf der anderen Seite.

Azathioprin dura N 50 mg Hellgelbe, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung "AE50" auf der einen und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4._Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Azathioprin ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der Abstoßungsreaktion nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas. Üblicherweise dient Azathioprin in immunsuppressiven Behandlungskonzepten als Zusatz zu anderen immunsuppressiven Substanzen, die den Hauptpfeiler der Behandlung (Basis-Immunsuppression) darstellen.

Azathioprin ist angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen bei Patienten, die Kortikosteroide nicht vertragen oder Steroid-abhängig sind und bei denen trotz hoher Dosen von Kortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:

-    schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen antirheumatischen Basis-Therapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)) nicht kontrolliert werden kann

-    schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)

-    systemischer Lupus erythematodes

-    Dermatomyositis

-    Autoimmunhepatitis

-    Polyarteriitis nodosa

-    refraktäre autoimmune hämolytische Anämie hervorgerufen durch IgG-Wärmeautoantikörper

-    chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Organtransplantation

In Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime beträgt die orale Anfangsdosis in der Regel bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Behandlung aufgrund eines möglichen Abstoßungsrisikos auf unbestimmte Zeit fortzusetzen ist, auch wenn nur geringe Dosen erforderlich sind.

Andere Anwendungsgebiete

In der Regel beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Sie sollte der therapeutischen Wirkung, die u. U. erst nach Wochen oder Monaten eintritt, und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Eine schrittweise Steigerung der Dosis (wöchentlich um 25 oder 50 mg) beugt möglicherweise leichten Nebenwirkungen vor und wird daher empfohlen. Für die Behandlung der aktiven Autoimmunhepatitis liegt die Dosis gewöhnlich zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag. Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, soll die Dosis auf die kleinstmögliche Menge reduziert werden, die zum Fortbestehen der therapeutischen Wirkung erforderlich ist. Wenn innerhalb von 3-4 Monaten keine Besserung im Zustand des Patienten eintritt, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Die nötige Erhaltungsdosis kann je nach Indikation und individueller Reaktion des Patienten einschließlich seiner hämatologischen Toleranz zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.

Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und/oder einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung sollen Dosen im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums gegeben werden. Azathioprin ist bei schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche:

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) die Behandlung der juvenilen idiopathischen Polyarthritis, Dermatomyositis, Polyarteriitis nodosa und des systemischen Lupus erythematodes mit Azathioprin zu empfehlen.

Hinsichtlich der übrigen Anwendungsgebiete gelten die angegebenen Dosierungsempfehlungen ebenso für Kinder und Jugendliche wie für Erwachsene.

Ältere Patienten:

Spezielle Informationen über die Verträglichkeit von Azathioprin bei älteren Patienten sind nicht verfügbar. Es wird empfohlen, die Nieren- und Leberfunktion zu überwachen und die Dosis im Falle einer eingeschränkten Funktion zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Es wird empfohlen, die Dosierung für ältere Patienten im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums anzusiedeln (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittelwechselwirkungen:

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung eintritt.

Das Arzneimittel ist für die Langzeittherapie geeignet, außer wenn der Patient es nicht verträgt.

Anwendung bei Patienten mit TPMT-Mangel:

Bei Patienten mit einer seltenen vererbten geringen oder fehlenden Thiopurinmethyltransferase-Aktivität besteht das erhöhte Risiko einer schweren Azathioprin-Vergiftung bei üblichen Azathioprindosen, was im Allgemeinen eine erhebliche Dosisreduzierung erforderlich macht. Die optimale Initialdosis bei homozygoten Patienten mit TPMT-Mangel ist nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Empfohlene Azathioprindosen werden durch die meisten heterozygoten Patienten mit TPMT-Mangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduzierung erforderlich sein kann. Es sind genotypische und phänotypische TPMT-Tests erhältlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Rheumatoide Arthritis und bestimmte hämatologische Erkrankungen:

Bei Erkrankungen wie z. B. rheumatoider Arthritis oder bei bestimmten hämatologischen Störungen kann die Behandlung nach einer bestimmten Zeitdauer ohne Schwierigkeiten beendet werden.

Beendigung der Behandlung:

Die Behandlung mit Azathioprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Überwachung beendet werden.

Art der Anwendung

Azathioprin dura N Filmtabletten sind zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten sollen mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden. Die Einnahme soll zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen.

Nur für 50 mg Filmtabletten:

Das Halbieren der Azathioprin dura N 50 mg Filmtabletten soll vermieden werden, sofern es nicht für das schrittweise Ausschleichen der Behandlung erforderlich ist. Wenn nötig, sollte für eine geeignete Langzeit-Dosierung Azathioprin dura N 25 mg verwendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

a)    Überempfindlichkeit gegen Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

b)    Schwere Infektionen

c)    Schwerwiegende Störung der Leber- oder Knochenmarksfunktion

d)    Pankreatitis

e)    Impfung mit Lebendvakzinen (insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber)

f)    Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.6)

g)    Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen kann bei immungeschwächten Patienten zu Infektionen führen. Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und die Azathioprin-Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit speziellen Kenntnissen über Immunkrankheiten und deren Behandlung eingeleitet werden.

Überwachung:

Die Anwendung von Azathioprin dura N 25 mg/- 50 mg ist potentiell mit gesundheitlichen Risiken verbunden; daher soll es nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie ausreichend auf schädliche Wirkungen überwacht werden kann.

Besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des Blutbildes gelten. Die Erhaltungsdosis ist gegebenenfalls soweit zu reduzieren, solange eine klinische Reaktion stattfindet.

Während der ersten 8 Wochen der Behandlung soll ein Gesamtblutbild einschließlich Thrombozytenzählung mindestens 1 x wöchentlich angefertigt werden.

Häufigere Kontrollen sind angezeigt bei:

-    Einsatz höherer Dosen oder bei älteren Patienten

-    Nierenfunktionsstörungen

-    gering- bis mittelgradigen Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

-    gering- bis mittelgradiger Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.2)

-    Patienten mit Hypersplenimus.

Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen reduziert werden. Es wird empfohlen, die Kontrolle des Gesamtblutbildes in monatlichen oder wenigstens in vierteljährlichen Abständen zu wiederholen.

Bei ersten Anzeichen einer abnormalen Änderung des Blutbildes sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann. S-alkalische Phosphatase, S-Transaminasen und S-Bilirubin sollten überwacht werden, da die Erhöhung dieser Parameter eine Dosisreduktion oder ein vorübergehendes Absetzen des Arzneimittels erfordern kann.

Patienten sollen darauf hingewiesen werden, das Auftreten von Rachenulzerationen, Fieber, Infektionen, Blutergüssen, Blutungen oder anderen Zeichen einer Myelosuppression sofort ihrem Arzt zu melden. . Eine Knochenmarksuppression ist bei rechtzeitigem Absetzen von Azathioprin reversibel.

Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Verlauf der Behandlung regelmäßige Kontrollen durch Leberfunktionstests durchgeführt werden sollten. Häufigere Kontrollen werden empfohlen bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit möglicherweise hepatotoxischer Nebenwirkung erhalten. Der Patient sollte darüber informiert werden, Azathioprin bei Auftreten eines Ikterus sofort abzusetzen.

Engmaschige Blutbildkontrollen sind erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin mit

-    Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)

-    Aminosalicylsäurederivaten wie Mesalazin, Olsalazin oder Sulfasalazin (siehe Abschnitt 4.5)

-    ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin (siehe Abschnitt 4.5)

-    Substanzen mit zytotoxischen/myelosuppressiven Eigenschaften (siehe Abschnitt 4.5).

Etwa 10 % der Patienten haben, bedingt durch einen genetischen Polymorphismus, eine verminderte Aktivität des Enzyms Thiopurin-Methyl-Transferase (TPMT). Diese Patienten können Azathioprin u. U. nicht vollständig metabolisieren und sind deshalb einer höheren myelotoxischen Wirkung ausgesetzt. Besondere Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Einnahme von Aminosalizylsäure-Derivaten (einschließlich Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), die das Enzym TPMT hemmen.

Vor Therapiebeginn sollte eine Phäno- oder Genotypisierung durchgeführt werden, um einen potentiellen TPMT-Mangel festzustellen. Es wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasien bei Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an, obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren können. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist daher weiterhin notwendig.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln deren primäre oder sekundäre Toxizität Myelosuppression ist, ist möglicherweise eine Reduktion der Azathioprin-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion:

Bei der Verabreichung von Azathioprin bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Eine Verringerung der Dosierung sollte bei diesen Patienten in Betracht gezogen und die hämatologische Remission engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lesch-Nyhan-Syndrom:

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosporibosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Daher soll Azathioprin bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung nicht angewendet werden.

Varicella-Zoster-Virus-Infektionen:

Eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva schwerwiegend verlaufen. Vorsicht ist geboten, insbesondere im Hinblick auf Folgendes:

-    Vor Behandlungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten auf eine VZV-Infektion in der Anamnese hin überprüfen. Serologische Untersuchungen können zur Bestimmung einer früheren VirusExposition hilfreich sein.

-    Patienten ohne VZV-Exposition in der Anamnese sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden.

-    Bei Patienten mit einer VZV-Exposition ist besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesen Patienten zu vermeiden. Eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) sollte in Betracht gezogen werden.

-    Falls der Patient bereits mit VZV infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine antivirale Therapie und eine unterstützende Behandlung einschließen können.

Mutagenität:

Chromosomale Veränderungen wurden sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Veränderungen spielte, ist schwer zu beurteilen.

Vorübergehende chromosomale Veränderungen der Lymphozyten wurden bei Kindern von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Mit Ausnahme einiger sehr seltener Fälle wurden keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Abnormalität beobachtet.

Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigen synergistisch klastogene Wirkungen bei Patienten, die mit Azathioprin bei einer Reihe von Krankheiten behandelt wurden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulär wirkenden Substanzen wie d-Tubocurarin oder Succinylcholin angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5). Es kann auch die neuromuskuläre Blockade, die durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin hervorgerufen wird, verstärken (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, im Falle einer bevorstehenden Operation ihren Anästhesisten über die Behandlung mit Azathioprin zu informieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulantien vom Cumarintyp wird eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung von inaktivierten Vakzinen oder Toxoid-Impfstoffen soll die Immunantwort immer mittels Titerbestimmung kontrolliert werden.

Karzinogenität:

Patienten unter immunsuppressiver Behandlung haben ein erhöhtes Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome oder andere bösartige Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanom und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) oder Zervixkarzinome in situ. Das Risiko scheint mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression und weniger mit der Anwendung spezifischer Immunsuppressiva zusammenzuhängen. Über einen Zusammenhang zwischen einer Reduktion oder einem Absetzen der immunsuppressiven Therapie und einer teilweisen oder vollständigen Regression von Non-Hodgkin-Lymphomen und Kaposi-Sarkomen wurde berichtet.

Unter Azathioprin-Behandlung sind vorwiegend an sonnenexponierten Hautpartien vermehrt Hauttumore aufgetreten. Daher sollen die Patienten vor unnötiger Sonnen- oder UV-Bestrahlung gewarnt werden. Die Patienten sollten zudem schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden. Die Haut soll regelmäßig untersucht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen geboten (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger zytotoxischer Therapie soll Azathioprin nur unter ärztlicher Beobachtung eingesetzt werden. Bei mit mehreren Immunsuppressiva behandelten Patienten besteht das Risiko einer „Über-Immunsuppression”, daher sollte eine solche Therapie in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML):

Über PML, eine durch den JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet. Die immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hinweisen, beendet und eine entsprechende Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Fruchtbarkeit:

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollen während der Anwendung von Azathioprin dura N und bis 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert. Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

Entzugserscheinungen nach Absetzen von Azathioprin

Das Absetzen von Azathioprin kann z. B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Autoimmunhepatitis zu einer gravierenden Verschlechterung des Zustandes führen.

Die Behandlung mit Azathioprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Beobachtung beendet werden.

Hinweis für den Umgang mit dem Arzneimittel Azathioprin dura N 50 mg:

Wenn die Azathioprin dura N 50 mg Filmtablette halbiert werden muss, ist ein Hautkontakt mit dem Tablettenstaub oder der Bruchkante zu vermeiden (siehe Abschnitte 3. und 6.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin kann zu einer atypischen und möglicherweise schädlichen Reaktion auf Lebendvakzine führen. Auf Grund theoretischer Erwägungen ist daher die Gabe von Lebendvakzinen während der Therapie mit Azathioprin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine verminderte Reaktion auf inaktivierte Vakzine ist wahrscheinlich. Eine derartige Reaktion auf Hepatitis-B-Vakzine wurde bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination aus Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.

Das Ergebnis einer kleinen klinischen Studie deutet darauf hin, dass Azathioprin in therapeutischen Standarddosierungen keinen schädlichen Einfluss auf die Reaktion auf polyvalente Pneumokokken-Impfstoffe hat (bewertet anhand der mittleren anti-kapsulären spezifischen Antikörperkonzentration, siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Azathioprin

Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), welches zu einer geringeren Produktion der aktiven 6-Thioguanin-Nukleotide führt und erhöht die Produktion der aktiven 6-Mercaptopurin-Ribonukleotide. Über eine schwere Myelosuppression wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Ribavirin berichtet. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und

Arzneimitteln mit myelosuppressiven/zytotoxischen Eigenschaften, wie z. B.Penicillamin kann die myelotoxischen Wirkungen verstärken. Dies gilt auch, wenn die myelosuppressive Behandlung erst kurz vor Beginn der AzathioprinTherapie beendet wurde (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt widersprüchliche Berichte darüber, ob klinische Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Cotrimoxazol zu schweren hämatologischen Erkrankungen, wie z. B. Neutropenie und Thrombozytopenie führen.

Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, was zu einer verringerten Verstoffwechselung der biologisch aktiven 6-Thioinosinsäure zur biologisch inaktiven 6-Thioharnsäure führt. Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol zusammen mit Azathioprin sollte die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden.

Es gibt klinische Hinweise, dass Azathioprin eine antagonistische Wirkung gegen nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien wie Curare (d-Tubocurarin) und Pancuronium besitzt. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade, hervorgerufen durch d-Tubocurarin, rückgängig macht und die neuromuskuläre Blockade, hervorgerufen durch Succinylcholin, verstärkt (siehe Abschnitt 4.4).

Wird Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus kombiniert, muss das erhöhte Risiko einer zu starken Immunsuppression beachtet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Aminosalicylsäurederivaten wie Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin besteht auf Grund der Hemmung des hepatischen Abbaus von Azathioprin das Risiko einer erhöhten myelosuppressiven Wirkung (siehe Abschnitt 4.4). Daher kann es notwendig sein, niedrigere Dosen von Azathioprin in Betracht zu ziehen, wenn es gleichzeitig mit Aminosalicylat-Derivaten verabreicht wird.

20 mg/m² Methotrexat oral erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa 31 %, während 2 bzw. 5 g/m² Methotrexat i. v. die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93 % erhöhte, Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung hoher Methotrexat-Dosen die Azathioprin-Dosis angepasst werden, um die Anzahl weißer Blutkörperchen auf einem adäquaten Wert zu halten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und ACE-Hemmern wurden Fälle von suggestiven hämatologischen Erkrankungen (Neutropenie und Thrombozytopenie, Anämie) berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin besteht ein erhöhtes Risiko für myelosuppressive Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro Untersuchungen an menschlichem Lebergewebe haben gezeigt, dass Furosemid den Abbau von Azathioprin verringert. Die klinische Relevanz ist jedoch nicht bekannt.

Interaktion wird bei Patienten unter verzögerter Azathioprin-Therapie bei der Behandlung von Morbus Crohn beobachtet. Die Patienten erfahren einen vorübergehenden Anstieg der 6-TGN Ebenen (6-Thioguanin Nukleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und einen Rückgang der durchschnittlichen Anzahl der Leukozyten in den ersten Wochen nach Infliximab-Infusion, die nach 3 Monaten wieder auf das frühere Niveau zurückgehen.

Wirkung von Azathioprin auf andere Arzneimittel:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin wurde eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocumarol beobachtet, wodurch höhere Dosen der Antikoagulantien notwendig sein können. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Antikoagulantien mit Azathioprin wird empfohlen, Koagulationstests engmaschig zu überwachen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Azathioprin dura N 25 mg/ - 50 mg darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Im Tierversuch erwies sich Azathioprin als teratogen und embryotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Über die Teratogenität beim Menschen liegen widersprüchliche Angaben vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Azathioprin und seine Metaboliten nach Einnahme durch die Mutter in erheblichen Mengen im fötalen Blutkreislauf und in der Amnionflüssigkeit erschienen. Leukopenie und/oder Thrombozytopenie wurden bei einer Reihe von Neugeborenen festgestellt, deren Mütter Azathioprin während der

Schwangerschaft einnahmen. Eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung der Mutter und eine Dosisreduktion im Falle einer Leukopenie sind während der Schwangerschaft anzuraten.

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollen während der Anwendung von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit auf Grund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach der Transplantation im Allgemeinen normalisiert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

Eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion wurde bei intrauterin exponierten Neugeborenen mit Azathioprin in Kombination mit Prednisolon festgestellt. Bei einer Kombination von Azathioprin und Prednisolon wurde über eine intrauterine Wachstumshemmung und vorzeitige Geburt berichtet. Die Langzeitfolgen dieser Effekte sind nicht endgültig bekannt, jedoch haben sich für viele Kinder über 10 Jahre, die in utero der Substanz ausgesetzt waren, bisher keine negative Konsequenzen ergeben.

Stillzeit

6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Deshalb darf während einer Therapie mit Azathioprin nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei bis zu 50 % der Patienten ist mit Nebenwirkungen zu rechnen. Die Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen kann unter anderem von der verwendeten Azathioprin-Dosis, der Behandlungsdauer, der zu Grunde liegenden Erkrankung des Patienten oder den Begleittherapien abhängen.

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Eine Leukopenie kann bei über 50 % aller Patienten auftreten, die mit üblichen Dosierungen von Azathioprin behandelt werden. Andere Folgen der Knochenmarkdepression wie Thrombozytopenie, Anämie, Makrozytose oder megaloblastäre Knochenmarkveränderungen treten weniger häufig auf.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist nach den folgenden Kriterien definiert:

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
	(> 1/10)	(> 1/100,	(> 1/1.000,	(> 1/10.000,	(< 1/10.000),	(Häufigkeit auf
		< 1/10)	< 1/100	< 1/1.000	nicht bekannt	Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen	Virale,	Anfälligkeit für	Virale,		Nach
und parasitäre	mykotische	Infektionen bei	mykotische		Anwendung
Erkrankungen	und bakterielle	Patienten mit	und bakterielle		von
	Infektionen bei	entzündlichen	Infektionen bei		Azathioprin
	Transplantat-	Darmerkran-	den anderen		zusammen mit
	empfängern,	kungen.	Patienten.		anderen
	die Azathioprin		Bei < 1 % der		Immun-
	in Kombination		Patienten mit		suppressiva

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Glukokortikosteroiden, erhalten, besitzen eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen durch den Varicella-Zoster-Virus und andere infektiöse Erreger (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurde nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. In mehreren Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt.

In sehr seltenen Fällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen mit letalem Ausgang berichtet.

Im Falle einer Überempfindlichkeitsreaktion führte das sofortige Absetzen von Azathioprin und, wenn erforderlich, die Einleitung kreislaufunterstützender Maßnahmen in den meisten Fällen zu einer Erholung. Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf das Arzneimittel darf Azathioprin nicht erneut angewendet werden.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Anwendung von Azathioprin kann zu einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Depression des Knochenmarks führen, die sich meistens als Leukozytopenie, manchmal auch als Thrombozytopenie und Anämie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert. Diese Nebenwirkungen treten insbesondere bei Patienten auf, die z. B. durch einen TPMT-Mangel oder Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen für eine Myelosuppression prädisponiert sind, oder bei Patienten, bei denen bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol die Azathioprin-Dosis nicht verringert wird.

Reversible, dosisabhängige Makrozytose und Erhöhungen des Hämoglobingehaltes der roten Blutkörperchen sind unter Azathioprintherapie aufgetreten. Außerdem wurden megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beobachtet. Schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.

Obwohl hämatologische Nebenwirkungen meist zu Therapiebeginn auftreten, wurde auch ein späteres Auftreten berichtet. Daher wird empfohlen, auch bei Patienten unter stabiler Langzeittherapie das Blutbild regelmäßig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen des Gastrointestinaltrakts

Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei einigen Patienten Übelkeit auf. Gastrointestinale Nebenwirkungen können verringert werden, indem Azathioprin in aufgeteilten Dosen und/ oder zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird.

Insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurde über das Auftreten von Pankreatitiden unter Azathioprin-Therapie berichtet. Es ist schwierig, die Pankreatitis mit der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu bringen, obwohl nach Re-Exposition gelegentlich ein Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt wurde.

Schwere Komplikationen einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Die Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig bewiesen, ebenso können hoch dosierte Glukokortikosteroide beteiligt sein. Es ist zu beachten, dass bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine Verschlimmerung der Durchfälle mit der Azathioprin-Therapie zusammenhängen kann.

Leber- und Gallenerkrankungen

Eine seltene, aber lebensbedrohliche Lebervenen-Verschlusskrankheit wurde während der chronischen Anwendung von Azathioprin vor allem bei Transplantationspatienten beschrieben. In einigen Fällen konnte durch das Absetzen von Azathioprin entweder eine vorübergehende oder eine dauerhafte Erholung der feingeweblichen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.

Gewöhnlich reversible auftretende Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe Erkrankungen des Immunsystems).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Das Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome und andere bösartige Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanom und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situ, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung durchgeführt werden. Die Tumore treten typischerweise aufgrund der Immunsuppression auf (verursacht durch Onkovirus oder natürliche Strahlung). Das erhöhte Risiko für die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur normalen Bevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Erkrankung selbst zurückzuführen zu sein.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haarausfall wurde gelegentlich bei Patienten beschrieben, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen erhielten. In vielen Fällen verschwand diese Begleiterscheinung trotz Weiterbehandlung spontan. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Azathioprin-Behandlung ist noch unklar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierunq

Symptome

Im Falle einer Überdosierung ist die wahrscheinlichste Auswirkung eine Myelosuppression, die gewöhnlich ihr Maximum 9-14 Tage nach der Überdosierung erreicht. Die Hauptsymptome einer Myelosuppression sind Ulzerationen im Rachenraum, Fieber und Infektionen. Weiterhin können Blutergüsse, Blutungen und Abgeschlagenheit auftreten. Eine hohe Einzeldosis Azathioprin wirkt weniger toxisch als eine länger dauernde geringgradige Überdosierung (z. B. durch ärztliche Verordnung). Obwohl sich eine Besserung verzögern kann, tritt sie gewöhnlich nach Tag 12 der Überdosierung ein, vorausgesetzt der Patient hat inzwischen keine weitere hohe Dosis eingenommen.

Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von mittelgradiger Leukozytopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Azathioprin. Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Im Falle einer Überdosierung müssen das Blutbild und vor allem die Leberfunktion überwacht werden, sowie bei Bedarf Bluttransfusionen verabreicht werden und andere unterstützende Behandlungen eingeleitet werden. Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktivkohle) werden im Fall einer Azathioprin-Überdosierung wahrscheinlich nur dann effektiv sein, wenn sie innerhalb von 60 Minuten nach Einnahme durchgeführt werden.

Azathioprin ist teilweise dialysierbar. Trotzdem kann der Nutzen einer Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis eingenommen haben, nicht bewertet werden.

5._Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva ATC-Code: L04 AX01

Azathioprin wird als immunsuppressiv wirkender Antimetabolit entweder allein angewendet oder, in der Mehrzahl der Fälle, in Kombination mit anderen Wirkstoffen (gewöhnlich Kortikosteroiden), die einen Einfluss auf die Immunantwort haben.

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivo rasch in 6-MP und 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol aufgespalten.

6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird intrazellulär in eine Anzahl von Purin-Thio-Analoga umgewandelt, zu denen als das wichtigste aktive Nukleotid die Thioinosinsäure gehört. Die Aktivität des Methylnitroimidazol-Anteils ist bisher nicht ganz geklärt. In verschiedenen Systemen scheint er jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich mit der von 6-MP zu modifizieren.

Azathioprin beeinflusst sowohl die Immunreaktion als auch das Tumorwachstum. Es wird in erster Linie zur Unterdrückung der Immunantwort eingesetzt. Der genaue Mechanismus für diese Wirkung ist nicht bekannt. Es wurden jedoch folgende Mechanismen postuliert:

i.    Die Wirkung des freigesetzten 6-MP als Purin-Antimetabolit.

ii.    Die mögliche Blockade von SH-Gruppen durch Alkylierung.

iii.    Die Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäuresynthese und dadurch Hemmung der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).

iv.    Die Schädigung der Desoxyribonukleinsäure(DNS)-Replikation durch Einbau der Thio-Purin-Analoga in die DNS.

Tiede et al. (2003) haben gezeigt, dass Azathioprin und sein Metabolit eine Rolle bei der Kontrolle der T-Zell-Apoptose, vor allem der CD45RO-Gedächtniszellen, spielen. Azathioprin ist daher möglicherweise besonders wirksam bei der Elimination pathogener Gedächtniszellen bei Autoimmunkrankheiten und chronisch entzündlichen Erkrankungen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1-2 Stunden nach der Einnahme einer Dosis erreicht. Azathioprin wird rasch im gesamten Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Lediglich 30 % des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5 % gelangen in den Liquor cerebrospinalis.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vdss) von Azathioprin ist nicht bekannt. Das mittlere (± SD) offensichtliche Vdss von 6-MP beträgt 0,9 (±0,8) l/kg, obwohl dieser Wert wohl als zu niedrig anzusehen ist, da 6-MP im gesamten Körper abgebaut wird (und nicht nur in der Leber).

Die 6-MP-Konzentrationen in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) sind nach i. v. oder oraler Anwendung von 6-MP niedrig oder vernachlässigbar.

Biotransformation

Azathioprin wird in-vivo rasch durch Glutathion-S-Transferase in die Metaboliten 6-MP und Methylnitroimidazol metabolisiert. 6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird in zahlreichen mehrstufigen Stoffwechselvorgängen in aktive und inaktive Metaboliten extensiv metabolisiert, ohne dass ein Enzym vorrangig aktiv ist. Aufgrund des komplexen Metabolismus sind alle Fälle ausbleibender Wirksamkeit und/oder Myelosuppression nicht durch die Hemmung eines einzelnen Enzyms zu erklären. Die hauptsächlich für die Metabolisierung von 6-MP und der darauf basierenden Metaboliten verantwortlichen Enzyme sind das polymorphe Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5), Xanthinoxidase (siehe Abschnitt 4.5), Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) (siehe Abschnitt 4.5) und Hypoxanthin-Phosphoribosyltransferase (HPRT). Weitere an der Bildung aktiver und inaktiver Metaboliten beteiligter Enzyme sind Guanosinmonophosphat-Synthetase (GMPS, welches TGNs bildet) und Inosintriphosphat-Pyrophosphatase (ITPase). Azathioprin wird selbst ebenfalls durch die Aldehydoxidase zum wahrscheinlich aktiven 8-Hydroxy-Azathioprin. In weiteren Stoffwechselvorgängen werden außerdem verschiedene inaktive Metaboliten gebildet.

Es liegen Hinweise vor, dass Polymorphismen in den Genen, welche die verschiedenen an der Metabolisierung von Azathioprin beteiligten Enzymsysteme kodieren, Arzneimittelnebenwirkungen bei einer Azathioprin-Therapie prognostizieren können.

Thiopurinmethyltransferase (TPMT)

Die TMPT-Aktivität ist umgekehrt proportional zur von 6-MP-abgeleiteten Thioguanin-Nukleotid-Konzentration roter Blutkörperchen. Höhere Thioguanin-Nukleotid-Konzentrationen führen zu stärkeren Reduzierungen der Anzahl weißer Blutkörperchen und neutrophiler Granulozyten. Bei Personen mit einem TMPT-Mangel kommt es zu sehr hohen zytotoxischen Thioguanin-Nukleotid-Konzentrationen.

Eine genotypische Untersuchung kann das Allel-Muster eines Patienten bestimmen. Derzeit werden bei 95 % der Personen mit reduzierter TPMT-Aktivität 3 Allele (TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C) dafür verantwortlich gemacht. Etwa 0,3 % (1:300) aller Patienten haben zwei nicht funktionsfähige Allele (homozygot defizient) des TPMT-Gens und weisen keine oder nur eine gering erkennbare Enzymaktivität auf. Etwa 10 % aller Patienten haben ein nicht funktionsfähiges TPMT-Allel (heterozygot) und weisen eine geringe oder intermediäre TPMT-Aktivität auf, während 90 % aller Personen über eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funktionierenden Allelen verfügen. Bei einer Gruppe von etwa 2 % kann es auch zu einer sehr hohen TPMT-Aktivität kommen. Eine phänotypische Untersuchung bestimmt die Werte der Thiopurin-Nukleotide oder der TPMT-Aktivität roter Blutkörperchen und kann auch sonst weitere Informationen liefern (siehe Abschnitt 4.4). Die Bestimmung des Genotyps kann Nebenwirkungen nicht garantiert ausschließen, so dass die Überwachung unverändert aufrechterhalten werden muss.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von 100 mg ³⁵S-Azathioprin wurden innerhalb von 24 Stunden 50 % der Radioaktivität mit dem Urin und 12 % mit den Fäzes ausgeschieden. Der Hauptbestandteil im Urin war der inaktive oxidierte Metabolit Thioharnsäure. Im Urin wurden weniger als 2 % in Form von Azathioprin oder 6-MP ausgeschieden. Bei gesunden Probanden unterliegt Azathioprin mit einer Gesamt-Clearance von mehr als 3 l/min einer hohen hepatischen Eliminierungsrate. Es liegen keine Daten zur renalen Eliminierung oder der Halbwertszeit von Azathioprin vor. Die renale Elimination von 6-MP und die Halbwertszeit von 6-MP liegen bei 191 ml/min/m² bzw.

0,9 Stunden.

Besondere Patientengruppen:

Ältere Patienten

Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Studien mit Azathioprin zeigten bei urämischen Patienten keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von 6-MP im Vergleich zu Patienten mit einer transplantierten Niere. Da nur wenig über die aktiven Metaboliten von Azathioprin bei renaler Funktionsstörung bekannt ist, sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Azathioprin und/oder seine Metaboliten werden durch Hämodialyse entfernt, wobei etwa 45 % der radioaktiven Metaboliten während einer 8-stündigen Dialyse entfernt werden.

Leberfunktionsstörung

Eine Azathioprin-Studie wurde mit Patienten durchgeführt, welche alle eine transplantierten Niere hatten, und in drei Gruppen eingeteilt waren: Patienten ohne Lebererkrankung, Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) und Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose. Die Studie zeigte, dass der 6-Mercaptopurin-Spiegel im Vergleich zu Patienten ohne Lebererkrankung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) 1,6-mal höher und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose 6-mal höher war. Daher sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Teratogenität oder Embryoletalität wurde bei mehreren Tierarten mit unterschiedlicher Empfindlichkeit beobachtet.

Bei Kaninchen führten Dosen von 5-15 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 6-14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1-2 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 3-12 zum Absterben der Embryonen.

In einer Reihe von in-vitro und in-vivo-Tests zur Genotoxizität erwies sich Azathioprin als mutagen.

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2-fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepithelzelltumore und Karzinome (Ratte) auf.

Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose; Mannitol; Maisstärke; Povidon K 25; Croscarmellose-Natrium; Natriumstearylfumarat. Filmüberzug:

Hypromellose; Macrogol 8000.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterstreifen

Azathioprin dura N 25 mg:

Originalpackungen mit 100 (N3) Filmtabletten

Azathioprin dura N 50 mg:

Originalpackungen mit 50 (N2) oder 100 (N3) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung und Beseitigung

Bei der Handhabung von Tabletten mit intaktem Überzug bestehen keine besonderen Risiken. In diesem Fall sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen notwendig.

Dennoch muss die Handhabung zytotoxischer Wirkstoffe streng nach Anweisung erfolgen, wenn die Tabletten durch das Pflegepersonal halbiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Sowohl Reste des Arzneimittels als auch kontaminierte Hilfsmittel sollten vorübergehend in deutlich markierten Behältern aufbewahrt und dann sicher entsorgt werden. Eine Abfallverbrennung bei hohen Temperaturen wird empfohlen.

7._Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8    _Zulassungsnummer

Azathioprin dura N 25 mg: 47315.00.00 Azathioprin dura N 50 mg: 47315.01.00

9 _Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

30.03.2000/ 28.01.2004/ 28.01.2009

10.    Stand der Information

August 2013

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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