Azathioprin Dura N 25 Mg Filmtabletten
Fachinformation
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Azathioprin dura N 25 mg FilmtablettenAzathioprin dura N 50 mg Filmtabletten
Wirkstoff: Azathioprin
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Azathioprin dura N 25 mg1 Filmtablette enthält 25 mg Azathioprin.
Azathioprin dura N 50 mg1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin.
Die vollständige Auflistung sonstiger Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
Azathioprin dura N 25 mgHellgelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung “AE25” auf der einen und „G“ auf der anderen Seite.
Azathioprin dura N 50 mgHellgelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung “AE50” auf der einen und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Azathioprin ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der Abstoßungsreaktion nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas. Üblicherweise dient Azathioprin in immunsuppressiven Behandlungskonzepten als Zusatz zu anderen immunsuppressiven Substanzen, die den Hauptpfeiler der Behandlung (Basis-Immunsuppression) darstellen.
Azathioprin ist angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen bei Patienten, die Kortikosteroide nicht vertragen oder Steroid-abhängig sind und bei denen trotz hoher Dosen von Kortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:
- schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen antirheumatischen Basis-Therapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)) nicht kontrolliert werden kann
- schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
- systemischer Lupus erythematodes
- Dermatomyositis
- Autoimmunhepatitis
- Polyarteriitis nodosa
- refraktäre autoimmune hämolytische Anämie hervorgerufen durch IgG-Wärmeautoantikörper
- chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Azathioprin dura N25 mg/ - 50 mg Filmtabletten sind zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten sollen unzerkaut mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden. Die Einnahme soll zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen.
Organtransplantation
In Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime beträgt die orale Anfangsdosis in der Regel bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Andere Anwendungsgebiete
In der Regel beträgt die Anfangsdosis 1 – 3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Sie sollte der therapeutischen Wirkung, die u.U. erst nach Wochen oder Monaten eintritt, und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Eine schrittweise Steigerung der Dosis (wöchentlich um 25 oder 50 mg) beugt möglicherweise leichten Nebenwirkungen vor und wird daher empfohlen. Für die Behandlung der aktiven Autoimmunhepatitis liegt die Dosis gewöhnlich zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag. Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, soll die Dosis auf die kleinstmögliche Menge reduziert werden, die zum Fortbestehen der therapeutischen Wirkung erforderlich ist. Wenn innerhalb von 3 – 6 Monaten keine Besserung im Zustand des Patienten eintritt, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.
Die nötige Erhaltungsdosis kann je nach Indikation und individueller Reaktion des Patienten einschließlich seiner hämatologischen Toleranz zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.
Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen:
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und/oder einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung sollen Dosen im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums gegeben werden. Azathioprin ist bei schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche:
Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) die Behandlung der juvenilen idiopathische Polyarthritis, Dermatomyositis, Polyarteriitis nodosa und des systemischen Lupus erythematodes mit Azathioprin zu empfehlen.
Hinsichtlich der übrigen Anwendungsgebiete gelten die angegebenen Dosierungsempfehlungen ebenso für Kinder und Jugendliche wie für Erwachsene.
Ältere Patienten:
Spezielle Informationen über die Verträglichkeit von Azathioprin bei älteren Patienten sind nicht verfügbar. Es wird empfohlen, die Dosierung für ältere Patienten im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums anzusiedeln (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung eintritt.
Das Arzneimittel ist für die Langzeittherapie geeignet, außer wenn der Patient es nicht verträgt.
Bei Erkrankungen wie z.B. rheumatoider Arthritis oder bei bestimmten hämatologischen Störungen kann die Behandlung nach einer bestimmten Zeitdauer ohne Schwierigkeiten beendet werden.
Die Behandlung mit Azathioprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Überwachung beendet werden.
Das Halbieren der Azathioprin dura N50 mgFilmtabletten soll vermieden werden, sofern es nicht für das schrittweise Ausschleichen der Behandlung erforderlich ist. Wenn nötig, sollte für eine geeignete Langzeit-Dosierung Azathioprin dura N25 mg verwendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).
4.3 Gegenanzeigen
a) Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
b) Schwere Infektionen
c) Schwerwiegende Störung der Leber- oder Knochenmarksfunktion
d) Pankreatitis
e) Impfung mit Lebendvakzinen (insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber)
f) Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.6)
g) Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
a) Die Anwendung von Azathioprin dura N25 mg/ - 50 mgist potentiell mit gesundheitlichen Risiken verbunden; daher soll es nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie ausreichend auf schädliche Wirkungen überwacht werden kann. Während der ersten 8 Wochen der Behandlung soll ein Gesamtblutbild einschließlich Thrombozytenzählung mindestens 1x wöchentlich angefertigt werden.
Häufigere Kontrollen sind angezeigt bei:
- Einsatz höherer Dosen
- älteren Patienten
- Nierenfunktionsstörungen
- gering- bis mittelgradigen Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)
- gering- bis mittelgradiger Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.2)
- Patienten mit Hypersplenimus.
Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen reduziert werden. Es wird empfohlen, die Kontrolle des Gesamtblutbildes in monatlichen oder wenigstens in vierteljährlichen Abständen zu wiederholen.
Patienten sollen darauf hingewiesen werden, das Auftreten von Rachenulzerationen, Fieber, Infektionen, Blutergüssen, Blutungen oder anderen Zeichen einer Myelosuppression sofort ihrem Arzt zu melden.
b) Insbesondere bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden.
c) Engmaschige Blutbildkontrollen sind erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin mit
- Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5),
- Aminosalicylsäurederivaten wie Mesalazin, Olsalazin oder Sulfasalazin (siehe Abschnitt 4.5)
- ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin (siehe Abschnitt 4.5)
- Substanzen mit zytotoxischen/myelosuppressiven Eigenschaften (siehe Abschnitt 4.5).
d) Etwa 10% der Patienten haben, bedingt
durch einen genetischen Polymorphismus, eine verminderte Aktivität
des Enzyms Thiopurin-Methyl-Transferase (TPMT). Diese Patienten
können Azathioprin u.U. nicht vollständig metabolisieren und sind
deshalb einer höheren myelotoxischen Wirkung ausgesetzt. Besondere
Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Einnahme von
Aminosalizylsäure-Derivaten einschließlich Sulfasalazin, die das
Enzym TPMT hemmen.
Vor Therapiebeginn sollte eine Phäno- oder
Genotypisierung durchgeführt werden, um einen potentiellen
TPMT-Mangel festzustellen.
e) Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass
Azathioprin bei Patienten mit einem erblichen Mangel des Enzyms
Hypoxanthin-Guanin-Phosporibosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom)
nicht wirksam ist. Daher soll Azathioprin bei Patienten mit dieser
Stoffwechselerkrankung nicht angewendet
werden.
f) Bei gleichzeitiger Einnahme von
Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol muss die Dosis von
Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert
werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
g) Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulär wirkenden Substanzen wie d-Tubocurarin oder Succinylcholin angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5). Es kann auch die neuromuskuläre Blockade, die durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin hervorgerufen wird, verstärken (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, im Falle einer bevorstehenden Operation ihren Anästhesisten über die Behandlung mit Azathioprin zu informieren.
h) Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulantien vom Cumarintyp wird eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
i) Das Absetzen von Azathioprin kann z.B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Autoimmunhepatitis zu einer gravierenden Verschlechterung des Zustandes führen.
j) Die Behandlung mit Azathioprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Beobachtung beendet werden.
k) Bei Anwendung von inaktivierten Vakzinen
oder Toxoid-Impfstoffen soll die Immunantwort immer mittels
Titerbestimmung kontrolliert werden.
l) Unter Azathioprin-Behandlung sind
vorwiegend an sonnenexponierten Hautpartien vermehrt Hauttumore
aufgetreten. Daher sollen die Patienten vor unnötiger Sonnen- oder
UV-Bestrahlung gewarnt, und die Haut soll regelmäßig untersucht
werden (siehe Abschnitt 4.8).
m) Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen geboten (siehe Abschnitt 4.3).
n) Bei gleichzeitiger zytotoxischer Therapie
soll Azathioprin nur unter ärztlicher Beobachtung eingesetzt
werden.
Fruchtbarkeit:
Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollen während der Anwendung von Azathioprin dura Nund bis 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert. Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.
Hinweis für den Umgang mit dem Arzneimittel Azathioprin dura N50 mg:
Wenn die Azathioprin dura N50 mgFilmtablette halbiert werden muss, ist ein Hautkontakt mit dem Tablettenstaub oder der Bruchkante zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
a) Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol hemmen den Abbau von Azathioprin durch eine Blockierung des Enzyms Xanthinoxidase. Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol mit Azathioprin muss daher die Azathioprindosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
b) Es gibt klinische Hinweise, dass Azathioprin eine antagonistische Wirkung gegen nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien wie Curare, d-Tubocurarin und Pancuronium besitzt. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade, hervorgerufen durch d-Tubocurarin, rückgängig macht und die neuromuskuläre Blockade, hervorgerufen durch Succinylcholin, verstärkt (siehe Abschnitt 4.4).
c) Wird Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus kombiniert, muss das erhöhte Risiko einer zu starken Immunsuppression beachtet werden.
d) Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Aminosalicylsäurederivaten wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin besteht auf Grund der Hemmung des hepatischen Abbaus von Azathioprin das Risiko einer erhöhten myelosuppressiven Wirkung (siehe Abschnitt 4.4).
e) Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin wurde eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Phenprocoumon beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).
f) Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin mit ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin besteht ein erhöhtes Risiko für myelosuppressive Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4).
g) Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven/zytotoxischen Eigenschaften kann die myelotoxischen Wirkungen verstärken. Dies gilt auch, wenn die myelosuppressive Behandlung erst kurz vor Beginn der Azathioprin-Therapie beendet wurde (siehe Abschnitt 4.4).
h)In vitroUntersuchungen an menschlichem Lebergewebe haben gezeigt, dass Furosemid den Abbau von Azathioprin verringert. Die klinische Relevanz ist jedoch nicht bekannt.
i) Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin kann zu einer atypischen und möglicherweise schädlichen Reaktion auf Lebendvakzine führen. Auf Grund theoretischer Erwägungen ist daher die Gabe von Lebendvakzinen während der Therapie mit Azathioprin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
j) Eine verminderte Reaktion auf inaktivierte Vakzine ist wahrscheinlich. Eine derartige Reaktion auf Hepatitis-B-Vakzine wurde bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination aus Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.
Das Ergebnis einer kleinen klinischen Studie deutet darauf hin, dass Azathioprin in therapeutischen Standarddosierungen keinen schädlichen Einfluss auf die Reaktion auf polyvalente Pneumokokken-Impfstoffe hat (bewertet anhand der mittleren anti-kapsulären spezifischen Antikörperkonzentration, siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Azathioprin dura N25 mg/ - 50 mgdarf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung eingesetzt werden.
Im Tierversuch erwies sich Azathioprin als teratogen und embryotoxisch (s. Abschnitt 5.3).
Azathioprin und seine Metaboliten erschienen nach Einnahme durch die Mutter in niedrigen Konzentrationen im fötalen Blutkreislauf und in der Amnionflüssigkeit. Leukopenie und/oder Thrombozytopenie wurden bei einer Reihe von Neugeborenen festgestellt, deren Mütter Azathioprin während der Schwangerschaft einnahmen. Eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung der Mutter und eine Dosisreduktion im Falle einer Leukopenie ist während der Schwangerschaft anzuraten.
Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollen während der Anwendung von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit auf Grund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach der Transplantation im Allgemeinen normalisiert.
Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. . Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.
Eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion wurde bei intrauterin exponierten Neugeborenen mit Azathioprin in Kombination mit Prednisolon festgestellt. Bei einer Kombination von Azathioprin und Prednisolon wurde über eine intrauterine Wachstumshemmung und vorzeitige Geburt berichtet. Die Langzeitfolgen dieser Effekte sind nicht endgültig bekannt, jedoch haben sich für viele Kinder über 10 Jahre, die in uteroder Substanz ausgesetzt waren, bisher keine negative Konsequenzen ergeben.
Stillzeit
6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Deshalb darf während einer Therapie mit Azathioprin nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Bei schätzungsweise 15% der Patienten ist mit Nebenwirkungen zu rechnen. Die Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen kann unter anderem von der verwendeten Azathioprin-Dosis, der Behandlungsdauer, der zu Grunde liegenden Erkrankung des Patienten oder den Begleittherapien abhängen.
Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.
Eine Leukopenie kann bei über 50% aller Patienten auftreten, die mit üblichen Dosierungen von Azathioprin behandelt werden. Andere Folgen der Knochenmarkdepression wie Thrombozytopenie, Anämie, Makrozytose oder megaloblastäre Knochenmarkveränderungen treten weniger häufig auf.
Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen von Azathioprin sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
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Sehr häufig (>1/10) |
Häufig (>1/100, <1/10) |
Gelegentlich (>1/1000, <1/100 |
Selten (>1/10000, <1/1000 |
Sehr selten (<1/10000), einschließlich Einzelfälle |
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Infektionen |
Bei 20% der nierentrans-plantierten Patienten. |
Anfälligkeit für Infektionen bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankun-gen. |
Bei <1% der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). |
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gutartige und bösartige Tumor-erkrankungen |
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Bei bis zu 2,8% der nierentrans-plantierten Patienten (in abnehmender Häufigkeit): Plattenepithel-karzinom der Haut, Non-Hodgkin-Lymphome, Zervixkarzinom, Kaposi-Sarkom, Vulvakarzinom. |
Lymphoproli-ferative Erkrankung nach Transplantation. |
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Akute myeloische Leukämie und myelodysplas-tische Syndrome. |
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Störungen des Blutes und des Lymphsystems |
Leukopenie: bei >50% der nierentrans-plantierten Patienten (schwer bei 16%), bei 28% der RA-Patienten, -bei 15% der Patienten mit Morbus Crohn. |
Thrombozytope-nie, Anämie. |
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Granulozytopenie, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, Erythrozyten-hypoplasie. |
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Störungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
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Interstitielle Pneumonie (reversibel). |
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Störungen des Gastrointesti-naltrakts |
Übelkeit und Appetitlosigkeit mit gelegentlichem Erbrechen bei 12% der RA-Patienten. |
Pankreatitis (0,2 bis 8%, am häufigsten bei Organempfängern und Patienten mit Morbus Crohn). |
Fettstühle. Diarrhoe. |
Magen-Darm-Geschwüre, Darmblutungen, –nekrosen oder -perforation, Kolitis, Divertikulitis. Dies sind Komplikationen, die nur nach Transplantationen auftreten. Die Ursache ist unklar. Jedoch kann die gleichzeitige Behandlung mit Steroiden eine Rolle spielen. |
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Störungen der Leber und der Gallenblase |
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Leberfunktions-störungen. Verschiedenartige Störungen bei 3 bis 10% der nierentrans-plantierten Patienten, einschließlich Cholestase, destruktiver Cholangitis, Peliosis hepatis, Disse-Raum-Fibrose und nodulär regenerativer Hyperplasie. |
Lebertoxizität bei <1% der RA Patienten. |
Lebensbedroh-liche Leberve-nenverschluss-krankheit. |
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Störungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes |
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Alopezie |
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Störungen des Immunsystems |
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Überempfind-lichkeitsreaktio-nen die sich äußern können in allgemeinem Unwohlsein, Hypotonie, Schwindel, Leukozytose, Exanthem, starker Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Fieber, Rigor, Schüttelfrost, flüchtigem Ausschlag, Myalgie, Arthralgie, Vaskulitis, Nierenfunktions-störung, Anstieg der Leberenzyme. |
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Überempfind-lichkeitsreaktio-nen mit tödlichem Ausgang. |
Störungen des Immunsystems
Im Falle einer Überempfindlichkeitsreaktion führte das sofortige Absetzen von Azathioprin und, wenn erforderlich, die Einleitung kreislaufunterstützender Maßnahmen in den meisten Fällen zu einer Erholung. Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf das Arzneimittel darf Azathioprin nicht erneut angewendet werden.
Störungen des Blutes und des Lymphsystems
Obwohl hämatologische Nebenwirkungen meist zu Therapiebeginn auftreten, wurde auch ein späteres Auftreten berichtet. Daher wird empfohlen, auch bei Patienten unter stabiler Langzeittherapie das Blutbild regelmäßig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).
Prädisponierend für eine Myelosuppression sind TPMT-Mangel, Leber- und Nierenfunktionsstörungen.
Störungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Nebenwirkungen können verringert werden, indem Azathioprin in aufgeteilten Dosen und/ oder zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird.
Es ist zu beachten, dass bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine Verschlimmerung der Durchfälle mit der Azathioprin-Therapie zusammenhängen kann.
Hepatobiliäre Störungen
Eine seltene, aber lebensbedrohliche Lebervenen-Verschlusskrankheit wurde während der chronischen Anwendung von Azathioprin vor allem bei Transplantationspatienten beschrieben. In einigen Fällen konnte durch das Absetzen von Azathioprin entweder eine vorübergehende oder eine dauerhafte Erholung der feingeweblichen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.
Cholestase und eine Verschlechterung der Leberfunktion sind in der Regel nach Absetzen von Azathioprin reversibel.
Gutartige und bösartige Neoplasien
Für die Anwendung nach Transplantationen wie auch in Verbindung mit anderen Indikationen besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Tumoren. In Verbindung mit Transplantationen sind die Azathioprin-Dosen gewöhnlich am höchsten. Daher ist das Risiko einer Tumorentwicklung bei diesen Indikationen höher als in Verbindung mit anderen Indikationen. Dabei unterscheidet sich die Art der Tumoren bei den verschiedenen Indikationen aber nicht. Die Tumoren sind typisch für die Bedingungen der Immunsuppression (induziert durch Onkoviren oder natürliche Bestrahlung).
Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Haarausfall wurde gelegentlich bei Patienten beschrieben, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen erhielten. In vielen Fällen verschwand diese Begleiterscheinung trotz Weiterbehandlung spontan.
4.9 Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung ist die wahrscheinlichste Auswirkung eine Myelosuppression, die gewöhnlich ihr Maximum 9 – 19 Tage nach der Überdosierung erreicht. Die Hauptsymptome einer Myelosuppression sind Ulzerationen im Rachenraum, Fieber und Infektionen. Weiterhin können Blutergüsse, Blutungen und Abgeschlagenheit auftreten. Eine hohe Einzeldosis Azathioprin wirkt weniger toxisch als eine längerdauernde geringgradige Überdosierung (z.B. durch ärztliche Verordnung). Obwohl sich eine Besserung verzögern kann, tritt sie gewöhnlich nach Tag 12 der Überdosierung ein, vorausgesetzt der Patient hat inzwischen keine weitere hohe Dosis eingenommen.
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen
Azathioprin. Im Falle einer Überdosierung müssen vor allem das
Blutbild und die Leberfunktion überwacht werden.
Azathioprin ist dialysierbar. Deshalb kann die
Dialyse zur Behandlung schwerer Überdosierungen eingesetzt
werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
ATC-Code: L04 AX01; Andere Immunsuppressiva
Azathioprin wird als immunsuppressiv wirkender Antimetabolit entweder allein angewendet oder, in der Mehrzahl der Fälle, in Kombination mit anderen Wirkstoffen (gewöhnlich Kortikosteroiden), die einen Einfluss auf die Immunantwort haben.
Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivorasch in 6-MP und 1‑Methyl‑4‑nitro‑5‑thioimidazol aufgespalten.
6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird intrazellulär in eine Anzahl von Purin-Thio-Analoga umgewandelt, zu denen als das wichtigste aktive Nukleotid die Thioinosinsäure gehört. Die Aktivität des Methylnitroimidazol-Anteils ist bisher nicht ganz geklärt. In verschiedenen Systemen scheint er jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich mit der von 6-MP zu modifizieren.
Azathioprin beeinflusst sowohl die Immunreaktion als auch das Tumorwachstum. Es wird in erster Linie zur Unterdrückung der Immunantwort eingesetzt. Der genaue Mechanismus für diese Wirkung ist nicht bekannt. Es wurden jedoch folgende Mechanismen postuliert:
i. Die Wirkung des freigesetzten 6-MP als Purin-Antimetabolit.
ii. Die mögliche Blockade von SH-Gruppen durch Alkylierung.
iii. Die Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäuresynthese und dadurch Hemmung der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).
iv. Die Schädigung der Desoxyribonukleinsäure(DNS)-Replikation durch Einbau der Thio-Purin-Analoga in die DNS.
Tiede et al. (2003) haben gezeigt, dass Azathioprin und sein Metabolit eine Rolle bei der Kontrolle der T-Zell-Apoptose, vor allem der CD45RO-Gedächtniszellen, spielen. Azathioprin ist daher möglicherweise besonders wirksam bei der Elimination pathogener Gedächtniszellen bei Autoimmunkrankheiten und chronisch entzündlichen Erkrankungen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1 - 2 Stunden nach der Einnahme einer Dosis erreicht. Azathioprin wird rasch im gesamten Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 - 5 Stunden. Lediglich 30% des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5% gelangen in den Liquor cerebrospinalis.
Azathioprin wird zum größten Teil zu 6-Thioinosinsäure und Methylmercaptopurin-Ribonukleotid metabolisiert, welche teilweise für die Wirkung des Arzneimittels verantwortlich sind.
Die in vivo Wirkung wird durch Methylnitroimidazol, einem weiteren Metaboliten, verkompliziert.
Bis zu 50% einer Dosis werden mit dem Urin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme ausgeschieden, ca. 10% in unveränderter Form. Nur 12,6% der Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden im Stuhl. Es gibt keinen Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduzierung notwendig sein, da vermutlich die Ausscheidung der aktiven Metaboliten von Azathioprin reduziert ist.
Auch bei eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in den aktiven Metaboliten ist eingeschränkt; vor allem aber ist der Abbau zu eliminierbaren Stoffwechselprodukten vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Teratogenität oder Embryoletalität wurde bei mehreren Tierarten mit unterschiedlicher Empfindlichkeit beobachtet.
Bei Kaninchen führten Dosen von 5 – 15 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 6 - 14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1 – 2 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 3 – 12 zum Absterben der Embryonen.
In einer Reihe von in-vitro und in-vivo-Tests zur Genotoxizität erwies sich Azathioprin als mutagen.
In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2-fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepithelzelltumore und Karzinome (Ratte) auf.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Sonstige Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose; Mannitol; Maisstärke; Povidon K 25; Croscarmellose-Natrium; Natriumstearylfumarat.
Filmüberzug:
Hypromellose; Macrogol 8000.
6.2 Inkompatibilitäten
keine bekannt
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung aufbewahren.
Nicht über 25°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminium-Blisterstreifen
Azathioprin dura N25 mg:
Originalpackungen mit 100 (N3) Filmtabletten
Azathioprin dura N50 mg:
Originalpackungen mit 50 (N2) oder 100 (N3) Filmtabletten
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Bei der Handhabung von Tabletten mit intaktem Überzug bestehen keine besonderen Risiken. In diesem Fall sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen notwendig.
Dennoch muss die Handhabung zytotoxischer Wirkstoffe streng nach Anweisung erfolgen, wenn Pflegepersonal die Tabletten halbiert hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Sowohl Reste des Arzneimittels als auch kontaminierte Hilfsmittel sollten vorübergehend in deutlich markierten Behältern aufbewahrt und dann sicher entsorgt werden. Eine Abfallverbrennung bei hohen Temperaturen wird empfohlen.
7. Pharmazeutischer Unternehmer
Mylan dura GmbH
Postfach 10 06 35
64206 Darmstadt
8. Zulassungsnummer
Azathioprin dura N25 mg: 47315.00.00
Azathioprin dura N50 mg: 47315.01.00
9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
30.03.2000/ 28.01.2004
10. Stand der Information
Septemberr 2009
11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
18/14
a78cf0caddb068f760a0b6b58f4875af.rtf