Fachinformation

Azathioprin Teva^®50 mg Tabletten

1 Tablette enthält 50 mg Azathioprin.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

--schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitits ulcerosa)

--Autoimmunhepatitis,

--systemischer Lupus erythematodes,

--Dermatomyositis,

--Polyarteriitis nodosa,

--refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG Wärmeantikörper,

-- schwere chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nach Organtransplantation:

In Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime beträgt die Anfangsdosis in der Regel bis zu 5mg/kg Körpergewicht/Tag oral.

Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 – 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Andere Anwendungsgebiete:

Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1 – 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte der therapeutischen Wirkung, die u.U. erst Wochen oder Monaten eintritt, und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Für die Behandlung der Autoimmunhepatitis beträgt die Dosierung gewöhnlich 1,0 – 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag. Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, soll die Dosis auf die Menge reduziert werden, die zum Fortbestehen der therapeutischen Wirkung erforderlich ist.

Die Erhaltungsdosis kann zwischen weniger als 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Wenn nach 3 bis 6monatiger Therapie keine Besserung eintritt, soll ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung sollen die Dosen im unteren Bereich des normalen Dosisbereichs liegen.

Kinder:

Für die Behandlung der juvenilen idiopatischen Arthritis, der Dermatomyositis, Polyarteriitis nodosa und des systemischen Lupus erythematodes mit Azathioprin liegen keine ausreichenden Daten zum Beleg von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) vor.

Bei den übrigen Anwendungsgebieten gelten die gleichen Dosierungs-empfehlungen wie für Erwachsene.

Ältere Patienten:

Es wird empfohlen, die Dosierung für ältere Patienten im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums anzusiedeln.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol, muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden.

Azathioprin Teva^®50 mg Tabletten sind zur oralen Anwendung und sollen unzerkaut zusammen mit reichlich Flüssigkeit (mindestens 200 ml) geschluckt werden. Die Einnahme soll zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen.

Die Behandlung mit Azathioprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Überwachung beendet werden.

a) Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einem der sonstigen Bestandteile

b) schwere Infektionen

c) schwere Störung der Leber- und Knochenmarkfunktion

d) Pankreatitis

e) Impfung mit Lebendvakzinen (insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber)

f) Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

a) Azathioprin soll nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie ausreichend überwacht werden kann. Während der ersten 8 Wochen der Therapie soll ein Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung mindestens wöchentlich angefertigt werden. Häufigere Kontrollen sind angezeigt bei:

• Einsatz höherer Dosen

• älteren Patienten

• Nierenfunktionsstörungen

• gering bis mittelgradigen Leberfunktionstörungen

• gering bis mittelgradiger Myelosuppression

• bei Hypersplenismus

Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen auf monatliche Abstände (maximal vierteljährlich) reduziert werden.

Patienten sollen darauf hingewiesen werden Anzeichen von Infektionen, das Auftreten von Rachenulzerationen, Fieber, Spontanblutungen, starker Abgeschlagenheit oder anderen Zeichen der Myelosuppression sofort Ihrem Arzt zu melden.

b) Engmaschige Blutbildkontrollen sind erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung mit

- Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol

- Aminosalicylsäurederivate wie Olsalazin, Mesalazin older Sulfalazin

- Substanzen mit zytostatischen/myelosuppressiven Eigenschaften

c) Insbesondere bei Leberfunktionsstörungen oder vorbestehenden Lebererkrankungen soll die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

d) Etwa 10 % der Patienten haben durch genetischen Polymorphismus eine verminderte Aktivität des Enzyms Thiopurin-Methyl-Transferase (TPMT). Bei diesen Patienten ist der Abbau von Azathioprin beeinträchtigt, so dass ein höheres Risiko für myelotoxische Wirkungen besteht. Es sollte eine Phäno- oder Genotypisierung vor Therapiebeginn durchgeführt werden, um einen potenziellen TPMT-Mangel festzustellen.

e) Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosporibosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Daher soll Azathioprin Teva^®50 mg bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung nicht angewendet werden.

f) Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol, muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden.

g) Besondere Vorsicht ist geboten wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulär wirkenden Substanzen wie Tubocurarin oder Succinylcholin, angewendet wird.

Patienten sollen darauf hingewiesen werden im Falle einer bevorstehenden Operation Ihren Anästhesisten über die Behandlung mit Azathioprin zu informieren.

h) Eine enge Überwachung der Gerinnungsparameter bei gleichzeitiger Anwendung von Cumarinderivaten wird empfohlen.

i) Absetzen von Azathioprin kann z.B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder autoimmuner Hepatitis zu einer gravierenden Verschlechterung des Zustandes führen.

j) Die Behandlung mit Azathioprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Kontrolle beendet werden.

k) Bei Anwendung von inaktivierten Vakzinen oder Toxoid-Impfstoffen soll die Immunantwort immer mittels Titerbestimmung kontrolliert werden.

l) Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen.

m) Unter Azathioprin-Behandlung treten vorwiegend an sonnenexponierten Hautarealen vermehrt Hauttumoren auf. Daher sollen Patienten vor unnötiger Sonneneinstrahlung gewarnt und die Haut soll regelmäßig untersucht werden.

Hinweis für das Pflegepersonal:

Azathioprin ist mutagen und potenziell kanzerogen. Beim Umgang mit dieser Substanz sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Der Hautkontakt mit dem Tablettenstaub ist zu vermeiden.

Vor Beginn der Behandlung müssen besondere Risiken ausgeschlossen werden (Schwangerschaft, Stillen, Infektionskrankheiten wie Tuberkulose, Toxoplasmose, Mykosen).

Es muss sichergestellt sein, dass andere risikopotenzierende Maßnahmen (Gerinnungshemmer etc.) entfallen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Azathioprin Teva^®50 mg nicht einnehmen.

Empfängnisverhütende Maßnahmen:

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Behandlung mit Azathioprin empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen. Dies gilt auch für männliche und weibliche Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft:

Im Tierversuch sind Missbildungen durch Azathioprin aufgetreten (siehe Abschnitt 5.3), beim Menschen gibt es aber widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potential von Azathioprin. Azathioprin darf in der Schwangerschaft ohne strenge Nutzen/Risiko-Abwägung nicht angewendet werden.

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Anwendung von Azathioprin empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen. Dies gilt auch für männliche und weibliche Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

Azathioprin und seine Metaboliten erscheinen in geringen Konzentrationen im fetalen Blutkreislauf und im Fruchtwasser nach mütterlicher Behandlung mit Azathioprin. Bei einer Reihe von Neugeborenen, deren Mütter Azathioprin während der Schwangerschaft einnahmen, wurde eine Veränderung des Blutbildes (Leukopenie und/oder Thrombozytopenie) festgestellt. Während der Schwangerschaft ist eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung anzuraten.

Bei einer Kombination von Azathioprin mit Prednison wurde bei intrauterin exponierten Neugeborenen eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion festgestellt. Es existieren Berichte über Frühgeburten und verringerte Geburtsgewichte nach mütterlicher Azathioprin-Exposition, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden. Ferner liegen Berichte über spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition vor.

Chromosomale Veränderungen, die im Laufe der Zeit verschwanden, wurden in Lymphozyten von Kindern gefunden, deren Eltern mit Azathioprin behandelt wurden. Mit Ausnahme von extrem seltenen Fällen wurden keine sichtbaren physischen Anzeichen für eine Abnormalität bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten beobachtet.

Stillzeit:

Der aktive Metabolit von Azathioprin, 6-Mercaptopurin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Deshalb ist eine Therapie mit Azathioprin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit Azathioprin unumgänglich ist, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen kann unter anderem von der verwendeten Azathioprin-Dosis, der Behandlungsdauer, der Begleittherapie und von der zu Grunde liegenden Erkrankung des Patienten abhängen.

Die wichtigsten Nebenwirkungen von Azathioprin sind eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Leukopenie kann bei über 50 % aller Patienten auftreten, die mit üblichen Dosierungen von Azathioprin behandelt werden. Andere Folgen der Knochenmarkdepression wie Thrombozytopenie, Anämie, makrozytäre Anämie oder megaloblastäre Knochenmarkveränderungen treten weniger häufig auf.

Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen von Azathioprin sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Art der Nebenwirkung	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (> 1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1000, <1/100)	Selten (>1/10000, <1/1000)	Sehr selten (<1/10000), einschließlich Einzelfälle
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Bei 20 % der nierentrans-plantierten Patienten		Bei <1 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA)
Tumorer-krankungen, gutartige und bösartige		Bei bis zu 2,8 % der nierentransplantierten Patienten (in abnehmender Häufigkeit): Platten-epithelkarzinom der Haut, Non-Hodgkin Lymphome, Zervix-karzinom, Kaposi Sarkom, Vulva-karzinom	Lymphoproliverative Erkrankung nach Transplantation		Akute myeloische Leukämie und myelodys-platische Syndrome
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Leukopenie: - bei > 50 % der nierentrans-plantierten Patienten, - bei 28 % der RA-Patienten, - bei 15 % der Patienten mit Morbus Crohn	Thrombozytopenie, Anämie. Schwere Leukopenie bei 5,3 % der RA-Patienten		Granulozytopenie, Pnazytopenie, aplastische Anämie, schwere megaloblastäre Anämie, Erythro- zytenhypoplasie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums				Interstitielle Pneumonie (reversibel)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit und Appetitlosigkeit mit gelegentlichem Erbrechen bei 12 % der RA-Patienten	Pankreatitis (0,2 bis 8 %)	Fettstühle	Magen-Darm-Geschwüre, Darmblutungen –nekrosen oder –perforation, Kolitis, Divertikulitis. Schwere Durchfälle bei Patienten mit entzündlichen Darm-erkrankungen
Leber- und Gallenerkrankungen		Cholestase, destruktive Cholangitis, Peliosis hepatis, Disse-Raum-Fibrose und nodulär regenerative Hyper-plasie bei 3 bis 10 % der nierentransplan-tierten Patienten.		Lebensbedrohliche Lebervenenver-schlusskrankheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes			Alopezie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Schwere allergische Reaktionen (Fieber, flüchtiger Hautausschlag) bei 2 % der Patienten mit Morbus Crohn	Überempfindlichkeits-reaktionen, die sich äußern können mit allgemeinem Unwohlsein, Blutdruckabfall, Schwindel, Leukozytose, Exanthem, starker Übelkeit und Erbrechen, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost, flüchtigem Hautaus-schlag, Myalgie, Arthralgie, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörung, Anstieg der Leber-enzyme	Hypotonie	Überempfind-lichkeitsreak-tionen mit tödlichem Ausgang

Bei einer Überempfindlichkeitsreaktion sind das sofortige Absetzen von Azathioprin Teva^®50 mg und, wenn erforderlich, Maßnahmen zur Unterstützung des Kreislaufs als Therapie meist ausreichend.

Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin Teva^®50 mg darf Azathioprin nicht erneut angewendet werden.

Hämatologische Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf. Jedoch wurde auch ein späteres Auftreten von Leukopenie und Anämie berichtet. Daher wird empfohlen auch bei Patienten unter stabiler Langzeittherapie das Blutbild regelmäßig zu überwachen.

Prädisponierend für eine Myelosuppression sind TPMT-Mangel, Leber- und Nierenfunktionsstörungen.

Gastrointestinale Nebenwirkungen können verringert werden, indem Azathioprin in aufgeteilten Dosen und /oder zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird.

Es soll beachtet werden, dass bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen eine Verschlimmerung der Durchfälle mit der Azathioprin-Therapie zusammen hängen kann.

Cholestase und eine Verschlechterung der Leberfunktion sind nach Absetzen von Azathioprin in der Regel reversibel.

4.9 Überdosierung

Die häufigste Auswirkung einer Überdosierung ist eine Myelosuppression mit Störung des Blutbildes, die gewöhnlich ihr Maximum 9 – 19 Tage nach der Überdosierung erreicht. Die Hauptsymptome der Myelosuppression sind Ulzerationen im Mund- und Rachenraum, Fieber unklarer Genese und ungeklärte Infektionen. Weiterhin können Spontanblutungen und starke Abgeschlagenheit auftreten. Diese Symptome sind eher nach längerdauernder geringgradiger Überdosierung als nach einer hohen Einzeldosis zu erwarten.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Azathioprin. Im Falle einer Überdosierung müssen vor allem das Blutbild und die Leberfunktion überwacht werden.

Azathioprin ist dialysierbar. Deshalb kann die Dialyse zur Behandlung schwerer Überdosierungen eingesetzt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva

ATC-Code: L04AX01

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin (6 MP). Es wird in vivo rasch in 6-MP und 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol aufgespalten. 6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird intrazellulär in eine Anzahl von Purin-Thio-Analoga umgewandelt, zu denen als das wichtigste aktive Nukleotid die Thioinosinsäure gehört. Die Aktivität von 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol ist bisher nicht ganz geklärt.

Azathioprin beeinflusst sowohl die Immunantwort als auch das Tumorwachstum. Es wird in erster Linie zur Unterdrückung der Immunantwort eingesetzt. Obwohl der genaue Mechanismus für diese Wirkung nicht bekannt ist, wurden folgende Mechanismen postuliert:

Eine im Jahr 2002 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 36 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
Max. Plasmakonzentration (C-max):	36,65 ng/ml (SD 11,864)	36,807 ng/ml (SD 11,385)
Zeitpunkt der Max. Plasmakonzentration (T-max):	0,726 h (SD 0,259)	0,759 h (SD 0,307)
Fläche unter der Kon- zentrations-Zeit-Kurve (AUC):	79,912 ng/ml*h (SD 16,764)	79,468 ng/ml*h (SD15,559)

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Azathioprin wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1 - 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 – 5 Stunden. Lediglich 30 % der Substanz werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5 % der Substanz gelangen in den Liquor cerebrospinalis.

Azathioprin wird zum größten Teil zu 6-Thioinosinsäure und Mehtylmercaptopurin –Ribonukleotid metabolisiert, welche teilweise für die Wirkung der Substanz verantwortlich sind. Bis zu 50 % einer Dosis werden mit dem Urin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme ausgeschieden, ca. 10% in unveränderter Form. Nur 12,6 % der Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden im Stuhl. Es gibt keinen Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduzierung notwendig sein, da die Ausscheidung der aktiven Metaboliten reduziert ist.

Auch bei eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in die aktiven Metaboliten ist eingeschränkt, vor allem aber ist der Abbau zu eliminierbaren Stoffwechselprodukten vermindert.

6-Mercaptoprin (Metabolit von Azathioprin) wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden.

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5 bis 15 mg/kg/Tag zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag zum Absterben der Embryonen.

In einer Reihe von In-vitro-und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2-Fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepitheltumore (Ratte) auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Cellulosepulver

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

hochdisperses Siliciumdioxid

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen zu 50 Tabletten (N2) , 100 Tabletten (N3) oder 100 (2 x 50) Tabletten (N3).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA Generics GmbH
Kandelstraße 10

D-79199 Kirchzarten
Telefon: +49 / 76 61 / 98 45 - 04
Telefax : +49 / 76 61 / 98 45 – 69

8. Zulassungsnummer

49730.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

08.06.2005

Juni 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig