Azi-Teva 200 Mg / 5 Ml Pulver Zur Herstellung Einer Suspension Zum Einnehmen
F achinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Azi-TEVA® 200 mg/5 ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
5 ml der rekonstituierten oralen Suspension enthalten 200 mg Azithromycin (als Dihydrat).
1 ml der rekonstituierten oralen Suspension enthält 40 mg Azithromycin (als Dihydrat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
5 ml der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen enthalten 3,75 g Sucrose.
Ein Milliliter der Suspension zum Einnehmen enthält 0,75 g Sucrose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
Weißes bis gelbliches Pulver.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Azithromycin wird zur Behandlung folgender bakterieller Infektionen angewendet, die durch Azithromycin-empfindliche Mikroorganismen hervorgerufen werden:
- Infektionen der unteren Atemwege: Bronchitis und leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie.
- Infektionen der oberen Atemwege: Sinusitis und Pharyngitis/Tonsillitis
- akute Otitis media
- leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, wie z. B. Follikulitis, Zellulitis, Erysipel
- unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis.
Offizielle Richtlinien für den sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.
Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Behandlung von Infektionen in Gebieten mit einer Prävalenz resistenter Isolate von 10 % und mehr (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Die Behandlungsdauer für die jeweiligen Infektionskrankheiten wird im Folgenden angegeben.
Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht über 45 kg und Erwachsene:
Die Gesamtdosis Azithromycin beträgt 1.500 mg und wird auf drei Tage verteilt (einmal täglich 500 mg). Alternativ kann die Dosis auf fünf Tage verteilt werden (500 mg als Einmalgabe am ersten Tag und anschließend einmal täglich 250 mg).
Bei der unkomplizierten durch Chlamydia trachomatis verursachten Urethritis und Zervizitis beträgt die Dosis 1.000 mg und wird als einmalige perorale Gabe verabreicht.
Die Behandlung der Sinusitis ist für Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahren vorgesehen.
Für die Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht über 45 kg sind andere Darreichungsformen erhältlich.
Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 45 kg
Azithromycin-Suspension sollte für Kinder mit einem Körpergewicht unter 45 kg angewendet werden. Die folgenden Empfehlungen beziehen sich auf die rekonstituierte Suspension mit 40 mg/ml (200 mg/5 ml).
Außer bei der Behandlung einer Streptokokken-Pharyngitis (dies ist die einzige Ausnahme) beträgt die Gesamtdosis bei Kindern im Alter von 1 Jahr und darüber 30 mg/kg, die über drei Tage in Form einer einmal täglichen Gabe von 10 mg/kg verabreicht werden. Alternativ kann Azithromycin auch über einen Zeitraum von 5 Tagen mit einer Einmalgabe von 10 mg/kg an Tag 1 gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg an den Tagen 2 bis 5 verabreicht werden.
Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 15 kg sollte Azithromycin-Suspension mit Hilfe der beiliegenden Dosierspritze so genau wie möglich dosiert werden. Diese Dosierspritze besitzt eine Skalierung mit 1-ml-Abschnitten und enthält pro Skalierungsstrich jeweils 40 mg Azithromycin.
Bei Kindern mit einem Körpergewicht von über 15 kg sollte Azithromycin-Suspension mit Hilfe des Dosierlöffels verabreicht werden, der Dosen zu 2,5 ml, 3,75 ml oder 5 ml zuführt, entsprechend 100, 150 oder 200 mg Azithromycin. Für die Dosierung gilt folgendes Schema:
|
Gewicht (kg) |
3-tägige Behandlung* |
5-tägige Behandlung* |
Flascheninhalt |
|
10-15 |
Von Tag 1 bis Tag 3 einmal täglich 10 mg/kg |
An Tag 1 einmalig 10 mg/kg gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg an den Tagen 2 bis 5 |
15 ml |
|
16-25 |
An den Tagen 1 bis 3 einmal täglich 200 mg (5 ml) |
An Tag 1 einmalig 200 mg (5 ml), gefolgt von einmal täglich 100 mg (2,5 ml) an den Tagen 2 bis 5 |
15 ml |
|
26-35 |
An den Tagen 1 bis 3 einmal täglich 300 mg (7,5 ml) |
An Tag 1 einmalig 300 mg (7,5 ml), gefolgt von einmal täglich 150 mg (3,75 ml) an den Tagen 2 bis 5 |
22,5 ml |
|
36-45 |
An den Tagen 1 bis 3 einmal täglich 400 mg (10 ml) |
An Tag 1 einmalig 400 mg (10 ml), gefolgt von einmal täglich 200 mg (5 ml) an den Tagen 2 bis 5 |
30 ml |
|
>45 |
Dosierung wie bei Erwachsenen |
37,5 ml |
* Für die Behandlung einer Streptokokken-Pharyngitis gelten separate Dosierungsempfehlungen, die weiter unten beschrieben werden.
Behandlung der Streptokokken-Pharyngitis bei Kindern im Alter von 2 Jahren und darüber: Über drei Tage einmal täglich 10 mg/kg oder 20 mg/kg Azithromycin, wobei die maximale Tagesdosis von 500 mg nicht überschritten werden sollte. Allerdings ist weiterhin Penicillin die erste Wahl für die Behandlung der Pharyngitis mit Streptococcus pyogenes und in diesem Zusammenhang auch als Prophylaxe des rheumatischen Fiebers (siehe Abschnitt 4.1).
Die Höchstdosis bei Kindern entspricht der üblichen Dosis bei Erwachsenen von 1.500 mg Azithromycin.
Sinusitis
Für die Behandlung der Sinusitis bei Kindern unter 16 Jahren liegen begrenzte Daten vor.
Ältere Patienten
Älteren Patienten kann die gleiche Dosierung wie Erwachsenen gegeben werden. Da ältere Patienten eine Prädisposition für Arrhythmien aufweisen können, ist besondere Vorsicht geboten, da ein Risiko für die Entstehung von kardialen Arrhythmien und Torsade de pointes besteht (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Art der Anwendung
Azithromycin-Suspension sollte einmal täglich verabreicht werden. Die Suspension kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig von diesen eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, jegliche Makrolid- bzw. Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allergische Reaktionen
Wie bei Erythromycin und anderen Makroliden wurden in seltenen Fällen schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich) berichtet. Unter Azithromycintherapie traten in manchen Fällen die Symptome erneut auf und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 10 ml/min) wurde eine 33%-ige Erhöhung der systemischen Exposition von Azithromycin beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).
Einschränkung der Leberfunktion
Da Azithromycin in der Leber verstoffwechselt wird, sollte die Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht durchgeführt werden. Fälle von fulminanter Hepatitis, die möglicherweise zu lebensbedrohlichem Leberversagen führen kann, wurden unter Azithromycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten hatten vermutlich vorbestehende Lebererkrankungen oder weitere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen.
In Fällen, in denen Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung, wie ein plötzliches Schwächegefühl in Verbindung mit Gelbsucht, dunkel gefärbtem Urin, vermehrter Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie, auftreten, sollten umgehend Leberfunktionstests/-untersuchungen durchgeführt werden. Die Gabe von Azithromycin sollte abgebrochen werden, wenn eine Leberfunktionsstörung auftritt.
Ergot-Alkaloide und Azithromycin
Bei Patienten, die Mutterkornalkaloide erhielten, wurde durch die gleichzeitige Anwendung mit manchen Makrolidantibiotika Ergotismus ausgelöst. Es liegen keine Daten bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin vor. Dennoch sollte von einer gleichzeitigen Verabreichung von Mutterkornalkaloiden und Azithromycin aufgrund der theoretischen Möglichkeit des Entstehens von Ergotismus abgesehen werden.
Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie Pilzen zu achten.
QT-Zeitverlängerung
Unter einer Behandlung mit anderen Makroliden, einschließlich Azithromycin, wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Zeitintervalls beobachtet, welche auf das Risiko einer sich entwickelnden Herzrhythmusstörung und Torsade de pointes hindeuten (siehe Abschnitt 4.8). Da folgende Fälle mit einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) verbunden sind, die zum Herzstillstand führen können, sollte Azithromycin bei Patienten mit bestehender Prädisposition für Arrhythmien (vor allem Frauen und ältere Patienten) mit Vorsicht angewendet werden. Dies gilt für Patienten
- mit angeborener oder dokumentierter QT-Verlängerung,
- die gleichzeitig andere Wirkstoffe erhalten, welche bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin und Procainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron and Sotalol), Cisaprid und Terfenadin; Antipsychotika wie Pimozid; Antidepressiva wie Citalopram und Fluorochinolone wie Moxifloxacin und Levofloxacin;
- mit Störungen des Elektrolythaushaltes, vor allem bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie;
- mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörungen oder schwerer Herzinsuffizienz.
Vor der Verschreibung von Azithromycin sollte folgendes berücksichtigt werden: Azithromycin-Suspension ist nicht für die Behandlung schwerer Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.
In Gebieten mit einer hohen Inzidenz der Erythromycin A-Resistenz ist es besonders wichtig, die Entwicklung der Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu beachten.
Wie für andere Makrolide wurden für Azithromycin in einigen europäischen Ländern hohe Resistenzraten von Streptococcus pneumoniae (> 30 %) berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte bei der Behandlung von Streptococcus pneumoniae-Infektionen berücksichtigt werden.
Der Haupterreger von Weichteilinfektionen Staphylococcus aureus, ist häufig resistent gegenüber Azithromycin. Daher ist eine Empfindlichkeitsprüfung als Voraussetzung der Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin in Betracht zu ziehen.
Pharyngitis/Tonsillitis
Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin die Behandlung der ersten Wahl.
Sinusitis
Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.
Akute Otitis media
Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.
Infizierte Brandwunden
Azithromycin ist nicht für die Behandlung infizierter Brandwunden indiziert.
Sexuell übertragbare Krankheiten
Bei sexuell übertragbaren Krankheiten ist eine Begleitinfektion mit T. pallidum auszuschließen. Superinfektionen
Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie Pilzen zu achten.
Neurologische und psychiatrische Erkrankungen
Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Myasthenia gravis
Über eine Verschlimmerung der Symptome der Myasthenia gravis und das erneute Auftreten der Myasthenia-Symptome wurde bei Patienten berichtet, die mit Azithromycin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö
Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei der Anwendung nahezu aller Antibiotika, einschließlich Azithromycin, berichtet, wobei der Schweregrad von leichter Diarrhö bis hin zu fataler Colitis reichen kann. Die Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Darmflora und führt zur Überwucherung durch C. difficile.
C. difficile stellt die Toxine A und B her, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende C. difficile-Stämme bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapien resistent sein, was eine Kolektomie erfordern kann. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Anwendung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach Verabreichung von Antibiotika beschrieben worden sind.
Langzeit-Anwendung
Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit in der Langzeit-Anwendung von Azithromycin bei den genannten Anwendungsgebieten vor. Bei schnell rezidivierenden Infektionen sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.
Die Evidenz für die Sicherheit von Azithromycin bei Kindern unter 6 Monaten ist begrenzt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin bei der Prävention oder Behandlung der Mycobacterium avium-Komplex (MAK)-Infektion bei Kindern ist nicht bekannt.
Sucrose
Azithromycin Suspension enthält Sucrose (Zucker): 3,87 g/5 ml der zubereiteten Suspension. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antazida
In einer pharmakokinetischen Studie zur Auswirkung einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Azithromycin wurde insgesamt keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die maximalen Serumspiegel um etwa 25 % erniedrigt waren. Bei Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antazida erhalten, sollten beide Arzneimittel nicht zeitgleich eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin Retardgranulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer Einzeldosis von 20 ml Co-Magaldrox (Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid) hatte keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption/Resorption von Azithromycin.
Cetirizin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady state weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.
Digoxin (P-gp-Substrate)
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika einschließlich Azithromycin, mit Substraten des P-Glycoproteins wie Digoxin zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glycoprotein-Substrats führt. Wenn Azithromycin gleichzeitig mit P-Glycoprotein-Substraten wie Digoxin verabreicht wird, muss die Möglichkeit höherer Serumkonzentrationen der Substrate berücksichtigt werden.
Zidovudin
Azithromycin-Einzeldosen zu 1.000 mg und die mehrfache Verabreichung von Dosen zu 1.200 mg oder 600 mg hatten nur geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Zidovudin oder seines Glucuronid-Metaboliten im Plasma oder auf die Exkretion im Urin. Allerdings hatte die Verabreichung von Azithromycin einen Anstieg der Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in mononukleären Zellen des peripheren Blutes zur Folge. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt, sie könnte aber für den Patienten von Vorteil sein.
Didanosin (Didesoxyinosin)
Die gleichzeitige Verabreichung von täglich 1.200 mg Azithromycin und täglich 400 mg Didanosin bei 6 HIV-positiven Probanden schien im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Didanosin zu haben.
Azithromycin geht keine signifikante Wechselwirkung mit dem hepatischen Cytochrom-P450-System ein. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion bzw. eine Inaktivierung des hepatischen Cytochrom-P450-Systems über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.
Mutterkornalkaloide
Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Derivaten der Mutterkornalkaloide und Azithromycin nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Studien wurden mit Azithromycin und den folgenden Substanzen durchgeführt, von denen bekannt ist, dass sie einer signifikanten Verstoffwechselung durch Cytochrom P450 unterliegen.
Atorvastatin
Eine gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (täglich 10 mg) und Azithromycin (täglich 500 mg) führte zu keiner Änderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmungstest). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin zusammen mit Statinen erhielten.
Carbamazepin
In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden war hinsichtlich der Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seinem aktiven Metabolit keine signifikante Wirkung bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin erhielten, beobachtet worden.
Cimetidin
In einer pharmakokinetischen Studie, die die Auswirkungen einer 2 Stunden vor einer Azithromycingabe verabreichten Einzelgabe von Cimetidin auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersuchte, wurden keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Azithromycin beobachtet.
Orale Antikoagulantien vom Cumarin-Typ
In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis von 15 mg Warfarin durch die Verabreichung von Azithromycin nicht verändert. Seit der Markteinführung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärkt wurde. Obwohl kein kausaler Zusammenhang zu bestehen scheint, sollte die Häufigkeit der Bestimmung der Prothrombinzeit neu überdacht werden, wenn Azithromycin bei Patienten angewendet wird, die orale Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.
Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 3 Tage lang 500 mg Azithromycin täglich oral und anschließend eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin erhielten, waren die anschließenden Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist Vorsicht geboten, bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen in Betracht gezogen wird. Wenn eine Kombinationstherapie notwendig ist, sind die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen.
Efavirenz
Die gleichzeitige Verabreichung einer täglichen Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz über 7 Tage führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.
Fluconazol
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Gesamtexposition und Halbwertszeit von Azithromycin blieben durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol unverändert, wobei allerdings eine klinisch insignifikante Senkung von Cmax (18 %) bei Azithromycin beobachtet wurde.
Indinavir
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, welches 5 Tage lang dreimal täglich in Dosen von 800 mg verabreicht wurde.
Methylprednisolon
In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden zeigte Azithromycin keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.
Midazolam
Bei gesunden Probanden verursachte die gleichzeitige Verabreichung von täglich 500 mg Azithromycin über 3 Tage keine klinisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis von 15 mg Midazolam.
Nelfinavir
Die gleichzeitige Verabreichung von 1.200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady State (dreimal täglich 750 mg) führte zu erhöhten Azithromycinkonzentrationen. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Rifabutin
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin beeinflusste die Serumspiegel beider Substanzen nicht. Neutropenie wurde bei Probanden beobachtet, welche gleichzeitig mit Azithromycin und Rifabutin behandelt wurden. Obwohl Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wird, ist ein ursächlicher Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht feststellbar (siehe Abschnitt 4.8).
Sildenafil
Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Anzeichen einer Wirkung von Azithromycin (3 Tage lang 500 mg täglich) auf die AUC und Cmax von Sildenafil oder seinen zirkulierenden Hauptmetabolit.
Terfenadin
Pharmakokinetische Studien ergaben keinen Hinweis auf Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und Terfenadin. Es gab seltene Fallberichte, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht vollständig ausgeschlossen werden konnte, allerdings gab es keine spezifische Evidenz dafür, dass es zu einer Wechselwirkung gekommen war.
Wie auch bei anderen Makroliden, ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und Terfenadin Vorsicht geboten.
Theophyllin
Es gibt keine Hinweise einer klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und Theophyllin bei gesunden Probanden.
Triazolam
Bei 14 gesunden Probanden war bei einer gleichzeitigen Verabreichung von 500 mg Azithromycin an Tag 1 und 250 mg an Tag 2 zusammen mit 0,125 mg Triazolam an Tag 2 im Vergleich zu Triazolam und Placebo keine signifikante Wirkung auf die einzelnen pharmakokinetischen Variablen von Triazolam erkennbar.
Trimethoprim/Sulfame thoxazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol DS (160 mg/800 mg) über 7 Tage mit 1.200 mg Azithromycin an Tag 7 hatte hinsichtlich Trimethoprim und Sulfamethoxazol keine signifikante Wirkung auf die Plasmaspitzenkonzentrationen, Gesamtexposition oder Urinausscheidung. Die Serumspiegel von Azithromycin waren vergleichbar mit denen anderer Studien.
Cisaprid
Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP3A4 verstoffwechselt. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann es bei gleichzeitiger Verabreichung von Cisaprid zu einer Zunahme von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien und Torsade des pointes kommen.
Astemizol, Alfentanil
Es sind keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol und Alfentanil verfügbar. Vor dem Hintergrund der beschriebenen Wirkverstärkung bei gemeinsamer Verabreichung mit dem
Makrolid-Antibiotikum Erythromycin ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen mit Azithromycin Vorsicht geboten.
Substanzen, die das QT-Zeitintervall verlängern
Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Zeitintervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität erwies sich Azithromycin als plazentagängig, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Die Sicherheit von Azithromycin wurde im Hinblick auf die Anwendung der aktiven Substanz während der Schwangerschaft nicht bestätigt. Daher sollte Azithromycin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.
Stillzeit
Es wurde berichtet, dass Azithromycin in die Muttermilch übergeht. Aber es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten klinischen Studien bei stillenden Frauen vor, welche die Pharmakokinetik der Azithromycin-Exkretion in die Muttermilch beschreiben.
Fertilität
In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azithromycin verminderte Schwangerschaftsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Anzeichen, die darauf hindeuten, dass Azithromycin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit des Patienten zum Bedienen von Maschinen hat.
4.8 Nebenwirkungen
Die untenstehende Tabelle listet nach Systemorganklassen und Häufigkeit Nebenwirkungen auf, die aus klinischen Studien und Postmarketing-Beobachtungen stammen. Aus PostmarketingErfahrungen resultierende Nebenwirkungen sind in Kursivschrift angeführt.
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden wie folgt bewertet: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad angegeben.
Etwa 13 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse, wobei Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts am häufigsten waren.
Nebenwirkungen, die möglicherweise bzw. wahrscheinlich mit der Anwendung von Azithromycin in Zusammenhang stehen, basierend auf Erfahrungen aus klinischen Untersuchungen sowie Postmarketing-Beobachtungen:
|
System Organklasse |
Sehr häufig (> 1/10) |
Häufig (> 1/100 bis < 1/10) |
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) |
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) |
Nicht bekannt |
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Candidiasis Vaginitis Pneumonie Pilzinfektion bakterielle Infektion Pharyngitis Gastroenteritis Atemwegser krankung Rhinitis orale Candidose |
Pseudomembranöse Colitis (siehe Abschnitt 4.4) | |||
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Leukopenie Neutropenie Eosinophilie |
Thrombozyto penie hämolytische Anämie | |||
|
Erkrankungen des Immunsystems |
Angioödem Überempfindlich keit |
Anaphylaktische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4) | |||
|
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen |
Anorexie | ||||
|
Psychiatrische Erkrankungen |
Nervosität Insomnie |
Agitation Depersonalisa tion |
Aggression Angst Delirium, Halluzinationen | ||
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Kopfschmerzen |
Schwindel Somnolenz Dysgeusie Parästhesie |
Synkopen Krampfanfälle Hypästhesie psychomoto rische Hyperaktivität Anosmie Ageusie Parosmie Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4) | ||
|
Augenerkran kungen |
Sehstörung | ||||
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Erkrankungen des Ohres Vertigo |
Beeinträchtigun g des Hörvermögens, einschließlich Taubheit und/ oder Tinnitus | |||
|
Herzerkran kungen |
Palpitationen |
Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich ventrikulärer Tachykardien QT- |
|
Verlängerung im EKG (siehe Abschnitt 4.4) | |||||
|
Gefäßerkran kungen |
Hitzewallung |
Hypotonie | |||
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Dyspnoe Epistaxis | ||||
|
Erkrankungen des Gastrointesti naltrakts |
Diarrhö |
Erbrechen Abdominalschm erz Übelkeit |
Gastritis Obstipation Blähungen Dyspepsie Dysphagie Meteorismus Mundtrockenhei t Eruktation Geschwüre im Mund vermehrte Speichelsekretio n weiche Stühle |
Verfärbung der Zähne |
Pankreatitis Verfärbung der Zunge |
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
Hepatitis |
Leberfunktion anormal cholestatischer Ikterus |
Leberversagen, in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.4) fulminante Hepatitis Lebernekrose | ||
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes |
Hautausschlag Pruritus Urtikaria Dermatitis trockene Haut Hyperhidrose |
Lichtempfind lichkeitsreaktion |
Stevens Johnson Syndrom Toxische epidermale Nekrolyse Erythema multiforme Makulopapu löser Hautausschlag | ||
|
Skelettmuskulat ur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen |
Arthrose Myalgie Rücken schmerzen Nackenschmerze n |
Arthralgie | |||
|
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege |
Dysurie Nieren schmerzen |
Akutes Nierenversagen interstitielle Nephritis | |||
|
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Metrorrhagie testikuläre Dysfunktion Vaginitis | ||||
|
Allgemeine |
Ödeme, |
|
Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Asthenie Unwohlsein Erschöpfung Ödem im Gesicht Brustkorbschmerz Fieber Schmerzen periphere Ödeme | ||||
|
Untersuchun gen |
Lymphozytenzahl verringert Eosinophilen-zahl erhöht Bicarbonat im Blut vermindert Basophile erhöht Monozyten erhöht Neutrophile erhöht |
Aspartat- aminotransferase erhöht Alaninamino- transferase erhöht Bilirubin im Blut erhöht Blutharnstoff erhöht Kreatinin im Blut erhöht Kalium im Blut anormal alkalische Phosphatase erhöht Chlorid erhöht Glukose erhöht Thrombozyten erhöht Hämatokrit verringert Bicarbonat erhöht Natrium anormal | |||
|
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen |
Post interventionelle Komplikationen |
Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Prophylaxe oder der Behandlung des Mycobacterium-Avium-Komplexes im Zusammenhang stehen, und auf Erfahrungen in klinischen Studien und auf der Überwachung nach Markteinführung basieren. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich entweder in der Art oder der Häufigkeit von denen, die bei schnell oder verzögert freisetzenden Formulierungen berichtet wurden:
|
Sehr häufig (> 1/10) |
Häufig (> 1/100 bis < 1/10) |
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) | |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Anorexie | ||
|
Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Dysgeusie |
Hypästhesie |
|
Augenerkrankungen |
Sehstörung | ||
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Taubheit |
Hörstörung Tinnitus | |
|
Herzerkrankungen |
Palpitationen | ||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhö Abdominalschmerz Übelkeit Blähungen Bauchbeschwerden weiche Stühle | ||
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
Hepatitis | ||
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Hautauschlag Pruritus |
Stevens-Johnson-Syndrom Lichtempfindlichkeitsreaktion | |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Arthralgie | ||
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Erschöpfung |
Asthenie Unwohlsein |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die Symptome, die bei einer höheren als der empfohlenen Dosierung auftreten, sind vergleichbar mit den bekannten Nebenwirkungen unter normaler Dosierung.
Symptome
Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika sind ein reversibler Hörverlust, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sind falls erforderlich die Verabreichung von Aktivkohle und die allgemeinen symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen angezeigt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika, systemisch; Makrolide.
ATC-Code: J01FA10
Azithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum aus der Gruppe der Azalide.
Das Molekül ist durch Hinzufügen eines Stickstoffatoms an den Lactonring von Erythromycin A entstanden. Der chemische Name von Azithromycin lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homo-Erythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749.0.
Wirkmechanismus
Die Wirkung von Azithromycin basiert auf der Unterdrückung der bakteriellen Proteinsynthese. Es kommt zu einer Bindung an die 50-S-Untereinheit und damit zu einer Hemmung der Translokation der Peptide.
(Kreuz)-Resistenz
Im Allgemeinen wurden für Resistenzen unterschiedlicher Bakterienspezies gegenüber Makroliden drei Mechanismen beschrieben: Modifikationen der Bindungsstelle, Modifikationen des Antibiotikums und Modifikationen des Antibiotika-Transports (Efflux). Der Efflux beruht bei Streptokokken auf den mef-Genen und führt zu einer begrenzten Makrolid-Resistenz (M-Phänotyp). Die Modifikationen der Bindungsstelle erfolgen durch erm-kodierte Methylasen. Zwischen Erythromycin, Azithromycin und anderen Makroliden und Lincosamiden besteht vollständige Kreuzresistenz für Streptococcus pneumoniae, beta-hämolysierenden Streptokokken der A-Gruppe, Enterococcus spp. und Staphylococcus aureus, einschließlich Methicillin-resistenter S. aureus (MRSA).
Penicillin-sensible S. pneumoniae sind eher gegenüber Azithromycin empfindlich als Penicillinresistente Stämme von S. pneumoniae. Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) sind gegenüber Azithromycin weniger wahrscheinlich empfindlich als Methicillin-sensible S. aureus (MSSA). Die Induktion einer relevanten Resistenz entsprach in In-vitro- und In-vivo-Modellen nach neun subletalen Passagen des Wirkstoffs einer Zunahme der MHK-Werte um < 1 Verdünnungsstufe für S. pyogenes, H. influenzae und Enterobacteriaceae und um drei Verdünnungsstufen für S. aureus. Das Auftreten einer In-vitro-Resistenz aufgrund von Mutationen ist selten.
Breakpoint-Werte
Breakpoint-Werte für die Azithromycin-Empfindlichkeit bei typischen bakteriellen Erregern: EUCAST (2009):
• Staphylococcus spp.: empfindlich < 1 mg/l und resistent > 2 mg/l
• Haemophilus influenzae.: empfindlich < 0,12 mg/l und resistent > 4 mg/l
• Moraxella catarrhalis: empfindlich < 0,5 mg/l und resistent > 0,5 mg/l
• Streptococcus spp. (Gruppen A,B,C,G) und Streptococcus pneumoniae: empfindlich < 0,25 mg/l und resistent > 0,5 mg/l.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen - lokale Infektionen zur Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz der Nutzen des Mittels zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt sein, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Spezies, die auf Grund erworbener Resistenzen problematisch sein können: die Prävalenz der Resistenz liegt in mindestens einem Land der Europäischen Union bei 10 % oder höher.
Tabelle: Antibakterielles Spektrum von Azithromycin
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Spezies | |
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Üblicherweise empfindliche Spezies | |
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Gram-positive Aerobier | |
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Corynebacterium diphtheriae | |
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Streptococcus pneumoniae Erythromycin-empfindlich Penicillin-empfindlich | |
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Streptococcus pyogenes Erythromycin-empfindlich | |
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Gram-negative Aerobier | |
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Bordetella pertussis | |
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Escherichia coli-ETEC | |
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Escherichia coli-EAEC | |
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Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi | |
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Legionella spp. | |
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Moraxella catarrhalis Erythromycin-empfindlich Erythromycin-teilsensibel | |
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Pasteurella multocida | |
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Anaerobier | |
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Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum | |
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Prevotella spp. | |
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Porphyromonas spp. | |
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Propionibacterium spp. | |
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Andere Mikroorganismen | |
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Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis | |
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Helicobacter pylori | |
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Listeria spp. | |
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Mycobacterium avium Complex | |
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Mycoplasma pneumoniae | |
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Ureaplasma ureolyticum |
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Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können | |
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Gram-positive Aerobier | |
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Staphylococcus aureus Methicillin-empfindlich | |
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Koagulase-neg. Staphylokokken Methicillin-empfindlich* | |
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Streptococcus pneumoniae Penicillin-teilsensibel Penicillin-resistent Erythromycin-teilsensibel | |
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Streptococcus pyogenes Erythromycin-teilsensibel | |
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Streptokokken der Viridans-Gruppe Penicillin-teilsensibel | |
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Gram-negative Aerobier | |
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Moraxella catarrhalis Erythromycin-resistent | |
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Anaerobier | |
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Peptostreptococcus spp. | |
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Von Natur aus resistente Spezies | |
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Gram positive Aerobier | |
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Corynebacterium spp. | |
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Enterococcus spp. | |
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Staphylokokken MRSA, MRSE | |
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Streptococcus pneumoniae | |
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Erythromycin-resistent Penicillin & Erythromycin-resistent | |
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Streptococcus pyogenes Erythromycin-resistent | |
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Streptokokken der Viridans-Gruppe Penicillin-resistent Erythromycin-resistent | |
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Gram negative Aerobier | |
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Pseudomonas aeruginosa | |
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Anaerobier | |
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Bacteroides ^ fragilis Gruppe |
*Resistenz größer 50 %
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2-3 Stunden erzielt.
Verteilung
Oral verabreichtes Azithromycin wird im Körper ausgedehnt verteilt. Pharmakokinetik-Studien zeigten in den Geweben deutlich höhere Azithromycin-Konzentrationen (bis zum 50-fachen der im Plasma bestimmten Spitzenkonzentration) als im Plasma. Dies weist darauf hin, dass die Substanz umfangreich im Gewebe gebunden wird (das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 31 l/kg). Die nach einer Einzeldosis zu 500 mg bestimmte mittlere Spitzenkonzentration (Cmax) beträgt etwa 0,4 pg/ml und wird 2-3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Unter der empfohlenen Dosierung tritt in Serum/Plasma keine Akkumulation auf. In den Geweben, in denen die Konzentrationen deutlich höher sind als im Serum/Plasma, kommt es zu einer Akkumulation. Drei Tage nach Verabreichung von 500 mg als Einzeldosis oder in geteilten Dosen wurden in Lunge, Prostata, Tonsillen und Serum Konzentrationen von 1,3-4,8 pg/g, 0,6-2,3 pg/g, 2,0-2,8 pg/g bzw. 0-0,3 pg/ml gemessen.
Die in peripheren Leukozyten gemessenen mittleren Spitzenkonzentrationen liegen über der MHK90 der häufigsten Erreger.
In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien akkumulierte Azithromycin in Phagozyten; die Freisetzung wird durch eine aktive Phagozytose gefördert. In Tiermodellen schien dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen.
Die Bindung von Azithromycin an Plasmaproteine ist variabel und schwankt in Abhängigkeit von der Serumkonzentration zwischen 52 % bei 0,005 pg/ml und 18 % bei 0,5 pg/ml.
Biotransformation und Elimination
Die terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit folgt der Gewebe-Depletions-Halbwerts-Zeit von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Probanden (> 65 Jahren) wurden nach einem 5-tägigen Behandlungszyklus jeweils höhere AUC-Werte (29 %) beobachtet als bei jüngeren Probanden (< 45 Jahre). Allerdings werden diese Differenzen nicht als klinisch relevant betrachtet. Aus diesem Grund wird keine Dosisanpassung empfohlen. Über einen Zeitraum von 3 Tagen werden etwa 12 % einer intravenös verabreichten Dosis unverändert im Urin ausgeschieden, der größte Teil in den ersten 24 Stunden. In der menschlichen Galle wurden 2 Tage nach einem 5-tägigen Behandlungszyklus Azithromycin-Konzentrationen von bis zu 237 pg/ml und 10 Metaboliten bestimmt (gebildet durch N- und O-Demethylierung, durch Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe sowie durch Spaltung des Cladinose-Konjugats). Ein Vergleich von HPLC-Ergebnissen und mikrobiologischen Untersuchungen weist darauf hin, dass die Metaboliten für die mikrobiologische Wirkung von Azithromycin keine Rolle spielen.
Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Nach einmaliger oraler Zufuhr von 1 g Azithromycin nahmen die mittlere Cmax und AUC0-120 bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate von 10-80 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR > 80 ml/min) um 5,1 % bzw. 4,2 % zu. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR < 10 ml/min) stiegen die mittlere Cmax und AUC0-120 im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 61 % bzw. 35 % an.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion gibt es keine Hinweise auf eine deutliche Änderung der Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin im Vergleich zu einer normalen Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint Azithromycin vermehrt im Urin aufzutreten, möglicherweise um die verminderte hepatische Clearance zu kompensieren. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit schwererer Einschränkung der Leberfunktion vor.
Ältere Patienten
Bei älteren Männern war die Pharmakokinetik von Azithromycin der jüngerer Erwachsener vergleichbar; dagegen wurden bei älteren Frauen zwar höhere Spitzenkonzentrationen (Anstieg um 30-50 %), aber keine relevante Akkumulation beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern im Alter von 4 Monaten - 15 Jahren bestimmt, die Kapseln, Granulat oder die Suspension erhielten. Unter 10 mg/kg an Tag 1 gefolgt von 5 mg/kg an den Tagen 2-5 ist die erzielte Cmax etwas niedriger als bei Erwachsenen und beträgt bei Kindern im Alter von 0,6 bis 5 Jahren 224 pg/l und bei 3-tägiger Verabreichung und 383 pg/l bei Kindern im Alter von 6-15 Jahren. Die tJ/2 von 36 h bei älteren Kindern liegt im erwarteten Bereich für Erwachsene.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In tierexperimentellen Studien mit Expositionen in Höhe des 40-fachen der durch die in der klinischen Praxis verwendeten therapeutischen Dosen erzielten Exposition verursachte Azithromycin eine reversible Phospholipidose, die in der Regel aber nicht mit toxikologischen Konsequenzen verbunden war. Die Relevanz dieser Beobachtung für Menschen, die Azithromycin entsprechend den Empfehlungen erhalten, ist unbekannt.
Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Zeitintervall verlängert.
Karzinogenes Potenzial
Es wurden keine Langzeit-Studien an Tieren vorgenommen, die das karzinogene Potenzial untersuchten.
Mutagenes Potenzial
In In-vivo- und In-vitro-Test-Modellen gab es keine Hinweise auf ein Potenzial für genetische und chromosomale Mutationen.
Reproduktionstoxizität
In Embryotoxizitäts-Studien an Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Azithromycin keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führte Azithromycin in Dosen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag zu einer leichten Verzögerung der fetalen Ossifikation und der mütterlichen Gewichtszunahme. In peri- und postnatalen Studien an Ratten wurden nach einer Behandlung mit 50 mg/kg/Tag Azithromycin und darüber leichte Retardierungen beobachtet.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Hochdisperses Siliciumdioxid Sucrose
Xanthangummi (E415)
Natriumphosphat Hyprolose Kirscharoma Trusil Vanillearoma Bananenaroma
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Flaschen: 2 Jahre
Nach der Rekonstitution (für Azithromycin 15 ml): 5 Tage Nach der Rekonstitution (für Azithromycin 30 ml): 10 Tage
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
HDPE-Flaschen mit kindersicherem PP-Verschluss.
Packungsgrößen:
Azi-TEVA® 200 mg / 5 ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen:
12,555 g Pulver zur Herstellung von 15 ml Suspension (600 mg/15 ml),
25,110 g Pulver zur Herstellung von 30 ml Suspension (1.200 mg/30 ml).
Mehrdosen-Dosierlöffel aus Polystyrol 2,5/5 ml mit einer Markierung für 3,75 ml.
Orale Dosierspritze aus Polystyrol/Polyethylen oder Polypropylen (5 ml). Die Spritze besitzt eine Skalierung in 1-ml-Schritten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Zubereitung der Suspension:
Zunächst das Pulver durch kräftiges Klopfen lösen.
Für die 15 ml-(600 mg)-Flasche: 9,5 ml Wasser mit der Dosierspritze hinzugeben.
Nach Rekonstitution ist die Flasche mit 5 ml überfüllt, um die Entnahme vollständiger Dosen bis zum Schluss zu gewährleisten.
Für die 30 ml-(1.200 mg)-Flasche: 16,5 ml Wasser mit der Dosierspritze hinzugeben.
Nach Rekonstitution ist die Flasche mit 5 ml überfüllt, um die Entnahme vollständiger Dosen bis zum Schluss zu gewährleisten.
Gut Schütteln.
Es hat eine Beratung dahingehend zu erfolgen, ob die Verabreichung mit der beiliegenden oralen Dosierspritze oder mit dem Löffel vorgenommen werden soll. Außerdem hat eine Einweisung in die korrekte Anwendung zu erfolgen.
Nach der Rekonstitution entsteht eine gelblich-weiße Suspension.
7. INHABER DER ZULASSUNG
TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMER
67895.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Oktober 2007 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 23. Oktober 2009
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
19