Azi-Teva 250 Mg Filmtabletten
1.
BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
AZI-TEVA® 250 mg Filmtabletten AZI-TEVA® 500 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
AZI-TEVA® 250 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 250 mg Azithromycin (als Dihydrat)
AZI-TEVA® 500 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 500 mg Azithromycin (als Dihydrat) Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
AZI-TEVA® 250 mg Filmtabletten
Weiße, längliche bikonvexe Filmtablette mit der Prägung AI 250 auf einer Seite. AZI-TEVA® 500 mg Filmtabletten
Hellblaue, längliche, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung AI 500 und einer Bruchkerbe auf einer Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Azithromycin wird zur Behandlung folgender bakterieller Infektionen angewendet, die durch Azithromycin-empfindliche Mikroorganismen hervorgerufen werden:
- Infektionen der unteren Atemwege: Bronchitis und leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie.
- Infektionen der oberen Atemwege: Sinusitis und Pharyngitis/Tonsillitis
- akute Otitis media
- leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, wie z.B. Folliculitis, Cellulitis, Erysipelas
- unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis.
Offizielle Richtlinien für den sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.
Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Behandlung von Infektionen in Gebieten mit einer Prävalenz resistenter Isolate von 10 % und mehr (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Die Dauer der Behandlung bei den jeweiligen Infektionserkrankungen ist unten beschrieben.
Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht über 45 kg, Erwachsene und ältere Menschen:
Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg Azithromycin, die über drei Tage hinweg aufgeteilt wird (500 mg einmal täglich). Als Alternative kann die Dosis über 5 Tage aufgeteilt werden (500 mg als Einzeldosis am ersten Tag, danach 250 mg einmal täglich).
Bei unkomplizierter Urethritis und Zervizitis, die durch Chlamydia trachomatis verursacht werden, wird die orale Einzeldosis von 1000 mg auf einmal eingenommen.
Bei Sinusitis ist die Behandlung auf Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre ausgerichtet.
Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 45 kg
Die Filmtabletten sind für diese Patientengruppe nicht geeignet. Es sollten andere
Darreichungsformen von Azithromycin wie z.B. Lösungen angewendet werden.
Ältere Menschen
Älteren Patienten kann die gleiche Dosierung wie Erwachsenen gegeben werden. Da ältere Patienten eine Prädisposition für Arrhythmien aufweisen können, ist besondere Vorsicht geboten, da ein Risiko für die Entstehung von kardialen Arrhythmien und Torsade de Pointes besteht (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Nieren funktionsstörunsen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
(GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (Child-Pugh Klasse A oder B) (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Die Azithromycin Filmtabletten sollten als einmalige Tagesdosis angewendet werden. Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allergische Reaktionen
Wie bei Erythromycin und anderen Makroliden wurden in seltenen Fällen schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich) berichtet. Unter Azithromycintherapie traten in manchen Fällen die Symptome erneut auf und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.
Eingeschränkte Nieren funktion
Bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassug erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 10 ml/min) wurde eine 33%ige Erhöhung der systemischen Exposition von Azithromycin beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).
Leberinsuffizienz
Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt wird, sollte die Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht durchgeführt werden. Fälle von fulminanter Hepatitis, die möglicherweise zu lebensbedrohlichem Leberversagen führen kann, wurden unter Azithromycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Patienten hatten vermutlich eine vorbestehende Lebererkrankung oder hatten andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen.
In Fällen, in denen Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung, wie ein plötzliches Schwächegefühl in Verbindung mit Gelbsucht, dunkel gefärbtem Urin, vermehrter Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie, auftreten, sollten umgehend Leberfunktionstests/-untersuchungen durchgeführt werden. Die Gabe von Azithromycin sollte beendet werden, wenn eine Störung der Leberfunktion auftritt.
Ergotamin (Mutterkornalkaloide) und Azithromycin
Bei Patienten, die Mutterkornalkaloide erhielten, wurde durch die gleichzeitige Anwendung mit manchen Makrolidantibiotika Ergotismus ausgelöst. Es liegen keine Daten bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin vor. Dennoch sollte von einer gleichzeitigen Verabreichung von Mutterkornalkaloiden und Azithromycin aufgrund der theoretischen Möglichkeit des Entstehens von Ergotismus abgesehen werden (siehe Abschnitt 4.5).
QT- Verlängerung
Unter Behandlung mit anderen Makroliden einschließlich Azithromycin kam es zu einer Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls, was ein Risiko für die Entstehung von Herzrhythmusstörungen und Torsade de Pointes darstellt (siehe Abschnitt 4.8). Da folgende Fälle mit einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade de Pointes) verbunden sind, die zum Herzstillstand führen können, sollte Azithromycin bei Patienten mit bestehender Prädisposition für Arrhythmien (vor allem Frauen und ältere Patienten) mit Vorsicht angewendet werden. Dies gilt für Patienten
- mit angeborener oder dokumentierter QT-Verlängerung;
- die gleichzeitig andere Wirkstoffe erhalten, welche bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin und Procainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron and Sotalol), Cisaprid und Terfenadin; Antipsychotika wie Pimozid; Antidepressiva wie Citalopram und Fluorochinolone wie Moxifloxacin und Levofloxacin;
- mit Störungen des Elektrolythaushaltes, vor allem bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie;
- mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörungen oder schwerer Herzinsuffizienz.
Das Folgende sollte vor der Verschreibung von Azithromycin berücksichtigt werden:
Azithromycin Filmtabletten sind nicht geeignet für die Behandlung schwerer Infektionen, bei denen rasch eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut benötigt wird.
In Gebieten mit hoher Inzidenz einer Resistenz gegen Erythromycin A ist es besonders wichtig, die Entwicklung von Empfindlichkeitsspektren gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu berücksichtigen.
Wie bei anderen Makroliden wurden für Azithromycin in einigen europäischen Ländern hohe Resistenzraten von Streptococcus pneumoniae (> 30%) berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, die durch Streptococcus pneumoniae hervorgerufen sind, berücksichtigt werden.
Der Haupterreger von Weichteilinfektionen Staphylococcus aureus, ist häufig resistent gegenüber Azithromycin. Daher ist eine Empfindlichkeitsprüfung als Voraussetzung der Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin in Betracht zu ziehen.
Pharyngitis/Tonsillitis
Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Pharyngitis und Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogenes verursacht sind. Bei diesen Erkrankungen sowie zur Prophylaxe von akutem rheumatischen Fieber ist Penicillin das Mittel der Wahl.
Sinusitis
Häufig ist Azithromycin zur Behandlung von Sinusitis nicht das Mittel der ersten Wahl.
Akute Otitis media
Häufig ist Azithromycin zur Behandlung von Otitis media nicht das Mittel der ersten Wahl.
Infizierte Brandwunden
Azithromycin ist nicht angezeigt zur Behandlung von infizierten Brandwunden.
Sexuell übertragene Krankheiten
Bei sexuell übertragenen Krankheiten sollte eine gleichzeitige Infektion mit T. pallidum ausgeschlossen werden.
Superinfektionen
Es sollte auf mögliche Symptome einer Superinfektion geachtet werden, die ursächlich auf nicht-empfindliche Errger wie z.B. Pilze zurückzuführen ist. Eine Sekundärinfektion kann einen Abbruch der Behandlung mit Azithromycin erforderlich machen und adäquate Maßnahmen erfordern.
Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen
Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen sollte die Anwendung von Azithromycin mit Vorsicht erfolgen.
Myasthenia gravis
Über eine Verschlimmerung der Symptome der Myasthenia gravis und das erneute Auftreten der Myasthenia-Symptome wurde bei Patienten berichtet, die mit Azithromycin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Clostridium dificile-assoziierte Diarrhö
Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei der Anwendung nahezu aller Antibiotika, einschließlich Azithromycin, berichtet, wobei der Schweregrad von leichter Diarrhö bis hin zu fataler Colitis reichen kann. Die Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Darmflora und führt zur Überwucherung durch C. difficile.
C. difficile stellt die Toxine A und B her, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende C. difficile-Stämme bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapien resistent sein, was eine Kolektomie erfordern kann. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Anwendung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach Verabreichung von Antibiotika beschrieben worden sind.
Bei einer durch Azithromycin induzierten pseudomembranösen Colitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.
Langzeitanwendung
Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitanwendung von Azithromycin in den genannten Anwendungsgebieten vor. Falls es zu einem schnellen Wiederauftreten der Infektion kommt, sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Prävention oder Behandlung einer MAK (Mycobacterium avium-Komplex)-Infektion bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antazida
In einer pharmakokinetischen Studie zur Auswirkung einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Azithromycin wurde insgesamt keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die maximalen Serumspiegel um etwa 25% erniedrigt waren. Bei Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antazida erhalten, sollten beide Arzneimittel nicht zeitgleich eingenommen werden.
Azithromycin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Antazid eingenommen werden.
Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin Retardgranulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer Einzeldosis von 20 ml Co-Magaldrox (Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid) hatte keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption/Resorption von Azithromycin.
Cetirizin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady state weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.
Digoxin (P-gp-Substrate)
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika einschließlich Azithromycin, mit Substraten des P-Glycoproteins wie Digoxin zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glycoprotein-Substrats führt. Wenn Azithromycin gleichzeitig mit P-Glycoprotein-Substraten wie Digoxin verabreicht wird, muss die Möglichkeit höherer Serumkonzentrationen der Substrate berücksichtigt werden.
Zidovudin
Einzeldosen von 1.000 mg und Mehrfachdosen von 1.200 mg oder 600 mg Azithromycin haben die Pharmakokinetik von Zidovudin bzw. seinen Glucuronid-Metaboliten im Plasma bzw. die Ausscheidung über den Urin lediglich in geringem Maße beeinflusst. Die Anwendung von Azithromycin führte in mononuklearen Zellen im peripheren Kreislauf jedoch zu erhöhten Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtung ist unklar, kann aber für den Patienten von Nutzen sein.
Didanosin (Dideoxyinosin)
Die gleichzeitige Anwendung einer Tagesdosis von 1.200 mg Azithromycin mit 400 mg/Tag Didanosin bei 6 HIV-positiven Probanden schien im Vergleich zu Plazebo keinen Einfluss auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Didanosin zu haben.
Azithromycin geht keine signifikante Wechselwirkung mit dem hepatischen Cytochrom P450-System ein. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion bzw. eine Inaktivierung des hepatischen Cytochrom P450-Systems über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.
Ergotamin
Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Ergotamin-Derivaten und Azithromycin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Studien wurden mit Azithromycin und den folgenden Substanzen durchgeführt, von denen bekannt ist, dass sie einer signifikanten Verstoffwechselung durch Cytochrom P450 unterliegen.
Atorvastatin
Eine gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (täglich 10 mg) und Azithromycin (täglich 500 mg) führte zu keiner Änderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einen HMG-CoA-Reduktase-Hemmungstest). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin zusammen mit Statinen erhielten.
Carbamazepin
In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden war hinsichtlich der Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seinen aktiven Metabolit keine signifikante Wirkung bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin erhielten, beobachtet worden.
Cimetidin
In einer pharmakokinetischen Studie, die die Auswirkungen einer 2 Stunden vor einer Azithromycingabe verabreichten Einzelgabe von Cimetidin auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersuchte, wurden keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Azithromycin beobachtet.
Orale Antikoagulantien vom Cumarin-Typ
In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis von 15 mg Warfarin durch die Verabreichung von Azithromycin nicht verändert. Seit der Markteinführung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärkt wurde. Obwohl kein kausaler Zusammenhang zu bestehen scheint, sollte die Häufigkeit der Bestimmung der Prothrombinzeit neu überdacht werden, wenn Azithromycin bei Patienten angewendet wird, die orale Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.
Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 3 Tage lang 500 mg Azithromycin täglich oral und anschließend eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin erhielten, waren die anschließenden Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist Vorsicht geboten, bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen in Betracht gezogen wird. Wenn eine Kombinationstherapie notwendig ist, sind die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen.
Efavirenz
Die gleichzeitige Verabreichung einer täglichen Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz über 7 Tage führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.
Fluconazol
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Gesamtexposition und Halbwertszeit von Azithromycin blieben durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol unverändert, wobei allerdings eine klinisch insignifikante Senkung von Cmax (18%) bei Azithromycin beobachtet wurde.
Indinavir
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, welches 5 Tage lang dreimal täglich in Dosen von 800 mg verabreicht wurde.
Methylprednisolon
In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden zeigte Azithromycin keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.
Midazolam
Bei gesunden Probanden verursachte die gleichzeitige Verabreichung von täglich 500 mg Azithromycin über 3 Tage keine klinisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis von 15 mg Midazolam.
Nelfinavir
Die gleichzeitige Verabreichung von 1.200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady state (dreimal täglich 750 mg) führte zu erhöhten Azithromycinkonzentrationen. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Rifabutin
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin beeinflusste die Serumspiegel beider Substanzen nicht.
Neutropenie wurde bei Probanden beobachtet, welche gleichzeitig mit Azithromycin und Rifabutin behandelt wurden. Obwohl Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wird, ist ein ursächlicher Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht feststellbar (siehe Abschnitt 4.8).
Sildenafil
Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Anzeichen einer Wirkung von Azithromycin (3 Tage lang 500 mg täglich) auf die AUC und Cmax von Sildenafil oder seines zirkulierenden Hauptmetaboliten.
Terfenadin
Aus pharmakokinetischen Studien wurden keine Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und Terfenadin berichtet.
In seltenen Fällen konnte jedoch die Möglichkeit einer Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen werden; es lag jedoch kein spezifischer Hinweis dafür vor, dass solch eine Wechselwirkung aufgetreten wäre.
Azithromycin sollte mit Vorsicht in Kombination mit Terfenadin angewendet werden. Theophyllin
Es gibt keine Hinweise einer klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und Theophyllin bei gesunden Probanden.
Triazolam
Bei 14 gesunden Probanden war bei einer gleichzeitigen Verabreichung von 500 mg Azithromycin an Tag 1 und 250 mg an Tag 2 zusammen mit 0,125 mg Triazolam an Tag 2 im Vergleich zu Triazolam und Placebo keine signifikante Wirkung auf die einzelnen pharmakokinetischen Variablen von Triazolam erkennbar.
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol DS (160 mg/800 mg) über 7 Tage mit 1.200 mg Azithromycin an Tag 7 hatte hinsichtlich Trimethoprim und Sulfamethoxazol keine signifikante Wirkung auf die Plasmaspitzenkonzentrationen, Gesamtverteilung oder Urinausscheidung. Die Serumspiegel von Azithromycin waren vergleichbar mit denen anderer Studien.
Cisaprid
Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP3A4 verstoffwechselt. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, könnte eine gleichzeitige Anwendung von Cisaprid eine Verstärkung der QT-Verlängerung, ventrikulärer Arrhythmien sowie Torsade de pointes induzieren.
Astemizol, Alfentanil
Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol und Alfentanil vor. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin sollte mit Vorsicht erfolgen, da in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung mit dem Makrolidantibiotikum Erythromycin eine Verstärkung von dessen Wirkung beschrieben wurde.
Substanzen, die das QT-Zeitintervall verlängern
Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Zeitintervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität erwies sich Azithromycin als plazentagängig, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit von Azithromycin wurde im Hinblick auf die Anwendung der aktiven Substanz während der Schwangerschaft nicht bestätigt. Daher sollte Azithromycin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.
Stillzeit
Es wurde berichtet, dass Azithromycin in die Muttermilch übergeht. Aber es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten klinischen Studien bei stillenden Frauen vor, welche die Pharmakokinetik der Azithromycin-Exkretion in die Muttermilch beschreiben. Da viele Substanzen mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollte Azithromycin nicht zur Behandlung von stillenden Frauen angewendet werden, außer der Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Säugling überwiegt.
Fertilität
In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azithromycin verminderte Schwangerschaftsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Anzeichen, die darauf hindeuten, dass Azithromycin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit des Patienten zum Bedienen von Maschinen hat. Trotzdem sollte das mögliche Auftreten von unerwünschten Wirkungen, wie z. B. Schwindel und Krampfanfalle, beachtet werden, wenn solche Tätigkeiten ausgeübt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Ca. 13% der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten, berichteten über Nebenwirkungen, hauptsächlich über Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts.
Die untenstehende Tabelle listet nach Systemorganklassen und Häufigkeit Nebenwirkungen auf, die aus klinischen Studien und Postmarketing-Beobachtungen stammen. Aus PostmarketingErfahrungen resultierende Nebenwirkungen sind in Kursivschrift angeführt.
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden wie folgt bewertet: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100); Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad angegeben.
|
Systemorgan klasse |
Sehr häufig > 1/10 |
Häufig > 1/100; < 1/10 |
Gelegentlich >1/1.000; <1/100 |
Selten >1/10.000; <1/1.000 |
Nicht bekannt |
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Candidiasis Vaginitis Pneumonie Pilzinfektion bakterielle Infektion, Pharyngitis Gastroenteritis Atemwegserkrankung Rhinitis orale Candidose, |
Pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) | |||
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Leukopenie Neutropenie Eosinophilie |
Thrombozyto penie hämolytische Anämie | |||
|
Erkrankungen des Immunsystems |
Angioödem Überempfindlichkeit |
Anaphylaktische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4) | |||
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstör ungen |
Anorexie | ||||
|
Psychiatrische Erkrankungen |
Nervosität Insomnie |
Agitation Depersonalisation |
Aggression Angst Delirium Halluzinationen | ||
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Kopfschmer zen |
Schwindel Somnolenz Dysgeusie Parästhesie |
Synkope Krampfanfälle Hypästhesie psychomotorische Hyperaktivität Anosmie Ageusie Parosmie Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4) | ||
|
Augenerkran kungen |
Sehstörung | ||||
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Erkrankungen des Ohres Vertigo |
Beeinträchtigung des Hörvermögens einschließlich Taubheit und/ oder Tinnitus | |||
|
Herzerkran kungen |
Palpitationen |
Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4) Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4)eins chließlich ventrikulärer Tachykardien QT-Verlängerung im EKG (siehe Abschnitt 4.4) | |||
|
Gefäßerkran kungen |
Hitzewallung |
Hypotonie |
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Dyspnoe Epistaxis | ||||
|
Erkrankungen des Gastrointesti naltrakts |
Diarrhö |
Erbrechen Bauchschmer zen Übelkeit |
Gastritis Verstopfung Flatulenz Dyspepsie Gastritis Dysphagie Meteorismus Mundtrockenheit Eruktation Geschwüre im Mund, vermehrte Speichelsekretion weiche Stühle |
Verfärbung der Zähne |
Pankreatitis Verfärbung der Zunge |
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
Hepatitis |
Leberfunktion anomal cholestatischer Ikterus |
Leberversagen (in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf) (siehe Abschnitt 4.4) fulminante Hepatitis Lebernekrose | ||
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes |
Ausschlag Juckreiz Urtikaria Dermatitis trockene Haut Hyperhidrose |
Lichtempfind lichkeitsreaktion |
Stevens-Johnson Syndrom toxische epidermale Nekrolyse Erythema multiforme makulopapulöser Hautausschlag | ||
|
Skelettmuskulat ur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen |
Arthrose Myalgie Rückenschmerzen Nackenschmerzen |
Arthralgie | |||
|
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege |
Dysurie Nierenschmerzen |
Akutes Nierenversagen interstitielle Nephritis | |||
|
Erkrankungen der Geschlechtsorga ne und der Brustdrüse |
Vaginitis Metrorrhagie testikuläre Dysfunktion | ||||
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Ödeme Asthenie Unwohlsein Erschöpfung Ödem im Gesicht Brustkorbschmerzen Fieber Schmerzen periphere Ödeme | ||||
|
Untersu chungen |
Lympho zytenzahl verringert Eosinophilen |
Aspartat- aminotransferase erhöht Alaninamino- |
|
zahl erhöht Bicarbonat im Blut vermindert Basophile erhöht Monozyten erhöht Neutrophile erhöht |
transferase erhöht Bilirubin im Blut erhöht Blutharnstoff erhöht Kreatinin im Blut erhöht Kalium im Blut anomal alkalische Phosphatase erhöht Chlorid erhöht Glukose erhöht Thrombozyten erhöht Hämatokrit verringert Bicarbonat erhöht Natrium anormal | ||||
|
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen |
Post-interventionelle Komplikationen |
Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Prophylaxe oder der Behandlung des Mycobacterium-Avium-Komplexes im Zusammenhang stehen, und auf Erfahrungen in klinischen Studien und auf der Überwachung nach Markteinführung basieren. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich entweder in der Art oder der Häufigkeit von denen, die bei schnell oder verzögert freisetzenden Formulierungen berichtet wurden:
|
Sehr häufig (> 1/10) |
Häufig (> 1/100 bis < 1/10) |
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) | |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Anorexie | ||
|
Schwindel Kopfschmerzen Parästhesien Dysgeusie |
Hypästhesie | ||
|
Augenerkrankungen |
Sehstörung | ||
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Taubheit |
Hörstörung Tinnitus | |
|
Herzerkrankungen |
Palpitationen | ||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhö Abdominalschmerz Übelkeit Blähungen Bauchbeschwerden weiche Stühle | ||
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
Hepatitis | ||
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Hautauschlag Pruritus |
Stevens-Johnson-Syndrom Lichtempfindlichkeitsreaktion | |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Arthralgie | ||
|
Allgemeine |
Erschöpfung |
Asthenie |
|
Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Unwohlsein |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die Symptome, die bei einer höheren als der empfohlenen Dosierung auftreten, sind vergleichbar mit den bekannten Nebenwirkungen unter normaler Dosierung.
Symptome:
Die typischen Symptome einer Überdosierung von Makrolidantibiotika beinhalten reversiblen Hörverlust, schwere Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.
Behandlung:
In Fällen einer Überdosierung ist die Anwendung von medizinischer Kohle, eine generelle Behandlung der Symptome und Maßnahmen zur Sicherung der Vitalfunktionen angezeigt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Makrolide. ATC-Code: J01FA10.
Azithromycin ist ein Makrolidantibiotikum der Azalidgruppe.
Das Molekül wird durch Addition eines Stickstoffatoms in den Laktonring von Erythromycin A dargestellt. Die chemische Bezeichnung von Azithromycin ist
9-Desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homo-Erythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749.0.
Wirkungsweise
Der Wirkmechanismus von Azithromycin basiert auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an die 50 S ribosomale Untereinheit, was eine Translokation der Peptidketten verhindert.
(Kreuz-)Resistenz
Generell wird die Resistenz verschiedener Bakterienspezien drei verschiedenen Mechanismen zugeschrieben: Alteration an der ribosomalen Bindungsstelle, AntibiotikaModifikation oder veränderter Antibiotika Transport aus der Zelle (Efflux). Dieser Efflux-Mechanismus bei Streptokokken ist mef-Gen-codiert und resultiert in einer Resistenz, die auf Makrolide beschränkt ist (M-Phänotyp). Die Alteration der ribosomalen Bindungsstelle ist durch die erm-Gen-codierte Methylase verursacht.
Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden für Streptococcus pneumoniae, betahämolysierende Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus spp. und Staphylococcus aureus einschließlich Methicillin-resistente S. aureus (MRSA).
Penicillin-empfindliche S. pneumoniae sind eher empfindlich gegenüber Azithromycin als Penicillin-resistente Stämme von S. pneumoniae. Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) sind eher unempfindlich gegenüber Azithromycin als Methicillin-empfindliche S. aureus (MSSA).
Das Auslösen einer deutlichen Resistenz sowohl, in vitro als auch in vivo, beträgt nach 9 Expositionen gegenüber der aktiven Substanz <1 Verdünnungsschritt der MICs (minimale Hemmkonzentration) für S. pyogenes, H. influenzae und Enterobacterien, sowie drei Verdünnungsschritte für S. aureus. Die Entwicklung einer Resistenz aufgrund von Mutationen ist in vitro selten.
Grenzwerte (Breakpoints)
Grenzwerte der Azithromycin-Empfindlichkeit typischer bakterieller Erreger:
EUCAST (2009):
• Staphylococcus spp.: empfindlich < 1 mg/l und resistent > 2 mg/l
• Haemophilus influenzae: empfindlich < 0,12 mg/l und resistent > 4 mg/l
• Moraxella catarrhalis: empfindlich < 0,5 mg/l und resistent > 0,5 mg/l
• Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) und Streptococcus pneumoniae: empfindlich < 0,25 mg/l und resistent > 0,5 mg/l.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen - lokale Infektionen zur Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz der Nutzen des Mittels zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt sein, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Spezies, die auf Grund erworbener Resistenzen problematisch sein können: die Prävalenz der Resistenz liegt in mindestens einem Land der Europäischen Union bei 10% oder höher. Tabelle: Antibakterielles Spektrum von Azithromycin
|
Spezies | |
|
Üblicherweise empfindliche Spezies | |
|
Gram-positive Aerobier | |
|
Corynebacterium diphteriae | |
|
Streptococcus pneumoniae Erythromycin-empfindlich Penicillin-empfindlich | |
|
Streptococcus pyogenes Erythromycin-empfindlich | |
|
Gram-negative Aerobier | |
|
Bordetella pertussis | |
|
Escherichia coli-ETEC | |
|
Escherichia coli-EAEC | |
|
Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi | |
|
Legionella spp. | |
|
Moraxella catarrhalis Erythromycin-empfindlich Erythromycin-teilsensibel | |
|
Pasteurella multocida | |
|
Anaerobier | |
|
Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum | |
|
Prevotella spp. | |
|
Porphyromonas spp. | |
|
Propionibacterium spp. | |
|
Andere Mikroorganismen | |
|
Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis | |
|
Helicobacter pylori | |
|
Listeria spp. | |
|
Mycobacterium avium Complex | |
|
Mycoplasma pneumoniae | |
|
Ureaplasma ureolyticum | |
|
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können | |
|
Gram-positive Aerobier | |
|
Staphylococcus aureus Methicillin-empfindlich | |
|
Coagulase-neg. Staphylokokken Methicillin-empfindlich* | |
|
Streptococcus pneumoniae Penicillin-teilsensibel Penicillin-resistent Erythromycin-teilsensibel | |
|
Streptococcus pyogenes Erythromycin-teilsensibel | |
|
Streptokokken der viridans-Gruppe Penicillin-teilsensibel | |
|
Gram-negative Aerobier | |
|
Moraxella catarrhalis Erythromycin-resistent | |
|
Anaerobier | |
|
Peptostreptococcus spp. | |
|
Von Natur aus resistente Spezies | |
|
Gram positive Aerobier | |
|
Corynebacterium spp. | |
|
Enterococcus spp. | |
|
Staphylokokken MRSA, MRSE | |
|
Streptococcus pneumoniae Erythromycin-resistent Penicillin & Erythromycin-resistent | |
|
Streptococcus pyogenes Erythromycin-resistent | |
|
Streptokokken der viridans-Gruppe Penicillin-resistent Erythromycin-resistent | |
|
Gram negative Aerobier | |
|
Pseudomonas aeruginosa | |
|
Anaerobier | |
|
Bacteroides-fragilis-Gruppe | |
* Resistenz größer 50%
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Anwendung beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin ca. 37%. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 2-3 Stunden erreicht.
Verteilung
Oral angewendet verteilt sich Azithromycin breitflächig im gesamten Organismus. Pharmakokinetische Untersuchungen zeigten höhere Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben (bis zum 50-Fachen der beobachteten maximalen Plasmakonzentration) als im Plasma ergeben. Dies lässt darauf schließen, dass die Substanz im Gewebe stark gebunden wird (Steady-state-Verteilungsvolumen: ca. 31 l/kg). Die mittlere beobachtete maximale Konzentration (Cmax) nach einer Einzeldosis von 500 mg beträgt 2-3 Stunden nach der Anwendung etwa 0,4 pg/ml. Bei empfohlener Dosierung kommt es zu keiner Akkumulation im Serum/Plasma. Zu einer Akkumulation kommt es in den Geweben, in denen die Konzentration sehr viel höher ist als im Serum/Plasma. Drei Tage nach der Anwendung von 500 mg, entweder als Einzeldosis oder auf mehrere Dosen verteilt, wurden Konzentrationen von 1,3-4,8 pg/g, 0,6-2,3 pg/g, 2,0-2,8 pg/g und 0-0,3 pg/ml sowohl in der Lunge, der Prostata, den Tonsillen und dem Serum gefunden.
Die durchschnittlichen Spitzenkonzentrationen, die in den peripheren Leukozyten gemessen wurden, liegen höher als die MHK90 der häufigsten Krankheitserreger.
In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien reichert sich Azithromycin in Phagozyten an. Die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tiermodellen schien dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen.
Der Bindung von Azithromycin an Plasmaproteine schwankt und variiert je nach Serumkonzentration zwischen 52% bei 0,005 pg/ml und 18% bei 0,5 pg/ml.
Biotransformation und Elimination
Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit entspricht der Eliminationshalbwertszeit aus dem Gewebe von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahren), wurden nach 5-tägiger Therapie durchweg höhere (um 29%) AUC Werte beobachtet als bei jüngeren Personen (<
45 Jahren). Diese Unterschiede erscheinen jedoch klinisch nicht relevant zu sein; daher wird eine Dosisanpassung nicht für erforderlich gehalten. Ungefähr 12% der intravenös verabreichten Dosis wird in unveränderter Form über einen Zeitraum von 3 Tagen im Urin ausgeschieden; die größte Menge dabei innerhalb der ersten 24 Stunden.
Zwei Tage nach fünftägiger Behandlungsdauer wurden in der menschlichen Galle Konzentrationen von bis zu 237 pg/ml Azithromycin zusammen mit 10 Metaboliten (gebildet durch N- und O-Demethylierung, durch Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykonringe und durch Abspaltung des Cladinosekonjugats) gefunden. Ein Vergleich zwischen HPLC und mikrobiologischen Bestimmungsmethoden legt nahe, dass die Metaboliten für die mikrobiologische Wirkung von Azithromycin keine Rolle spielen.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR >80 ml/min), stiegen bei Patienten mit geringgradiger bis mäßiger Niereninsuffizienz (GFR von 10-80 ml/min) nach einer einmaligen oralen Anwendung von 1 g Azithromycin, die Spitzenkonzentrationen Cmax und AUC0_i20 um 5,1% bzw. 4,2%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 10 ml/min), stieg im Vergleich zur normalen Nierenfunktion die Spitzenkonzentration Cmax und AUC0_i20 um 61% bzw. 35%.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit geringgradigen bis mäßigen Leberfunktionsstörungen gibt es keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint sich die Ausscheidung von Azithromycin im Harn zu erhöhen, u. U. um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik bei älteren Männern war ähnlich zu der von jungen Erwachsenen; bei älteren Frauen trat keine signifikante Akkumulation auf, obwohl höhere Spitzenkonzentrationen gemessen wurden (Anstieg von 30-50%).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern mit einem Alter von 4 Monaten bis 15 Jahren untersucht, indem sie Kapseln, Granulat oder Suspension einnahmen. Bei einer Dosis von 10 mg/kg KG an Tag 1, gefolgt von 5 mg/kg an Tag 2 - 5, ist die gemessene maximale Plasmakonzentration Cmax mit 224 pg/l bei Kindern im Alter von 0,6 - 5 Jahren leicht geringer als bei Erwachsenen. Bei Kindern im Alter von 6-15 Jahren betrug die maximale Plasmakonzentration Cmax 383 pg/l, gemessen nach dreitägiger Dosierung. Mit 36 Stunden lag die Halbwertszeit tJ/2 bei älteren Kindern innerhalb der auch für Erwachsene zu erwartenden Spanne.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Tierstudien in denen das 40fache der klinischen therapeutischen Dosis verabreicht wurde, wurde belegt, dass Azithromycin reversible Phospholipidosen verursachen kann; daraus ergaben sich jedoch keine damit in Verbindung stehenden toxikologischen Konsequenzen. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die Anwendung von Azithromycin in therapeutischen Dosierungen beim Menschen ist unklar.
Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.
Kanzerogenes Potential
Langzeituntersuchungen an Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.
Mutagenes Potential
In-vivo und In-vitro-Testmodelle zeigten keinen Hinweis auf mögliche Gen- oder Chromosomenmutationen.
Reproduktionstoxizität
Nach oraler Verabreichung von Azithromycin an Ratten wurden keine teratogenen Effekte in Embryotoxizitätsstudien beobachtet.
Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg Azithromycin/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der fetalen Ossifikation und der mütterlichen Körpergewichtszunahme. In der Peri- und Postnatalstudie wurden bei Ratten leichte Retardierungen bei Dosierungen von 50 mg Azithromycin/kg KG/Tag und mehr beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Calciumhydrogenphosphat
Hypromellose
Maisstärke
Vorverkleisterte Stärke Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Natriumdodecylsulfat
Filmüberzug:
Hypromellose
Farbstoff Indigokarmin (E 132) (nur 500 mg Filmtabletten)
Titandioxid (E 171)
Polysorbat 80 Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminium-Blister
AZI-TEVA® 250 mg Filmtabletten Packung mit 6 Filmtabletten.
AZI-TEVA® 500 mg Filmtabletten Packung mit 3 Filmtabletten.
6.6 Hinweise für die Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMERN
AZI-TEVA® 250 mg Filmtabletten
63513.00. 00
AZI-TEVA® 500 mg Filmtabletten
63514.00. 00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
Datum der Erteilung der Zulassung: 04. Januar 2006
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Oktober 2009
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig
18