Document: 04.03.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 09.12.2013   Fachinformation (deutsch)
• 26.04.2016   Fachinformation (deutsch)
• 04.03.2013   Fachinformation (deutsch)

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

AZI-TEVA^®250 mg Filmtabletten

AZI-TEVA^®500 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

AZI-TEVA^®250 mg Filmtabletten: 1 Filmtablette enthält 250 mg Azithromycin (als Dihydrat)

AZI-TEVA^®500 mg Filmtabletten: 1 Filmtablette enthält 500 mg Azithromycin (als Dihydrat)

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

AZI-TEVA^®250 mg Filmtabletten: Weiße, längliche bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung AI 250 auf einer Seite.

AZI-TEVA^®500 mg Filmtabletten: hellblaue, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung AI 500 auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin wird zur Behandlung folgender bakterieller Infektionen angewendet, die durch Azithromycin-empfindliche Mikroorganismen hervorgerufenwerden:

• Infektionen der unteren Atemwege: Bronchitis und leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie.

• Infektionen der oberen Atemwege: Sinusitis und Pharyngitis/Tonsillitis

• akute Otitis media

• leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, wie z.B. Folliculitis, Cellulitis, Erysipelas

• unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis.

Offizielle Richtlinien für den sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Behandlung von Infektionen in Gebieten mit einer Prävalenz resistenter Isolate von 10 % und mehr (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Azithromycin Filmtabletten sollten als einmalige Tagesdosis angewendet werden. Die Filmtabletten können mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dauer der Behandlung bei den jeweiligen Infektionserkrankungen ist unten beschrieben.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht über 45 kg, Erwachsene und ältere Menschen:

Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg Azithromycin, die über drei Tage hinweg aufgeteilt wird (500 mg einmal täglich). Als Alternative kann die Dosis über 5 Tage aufgeteilt werden (500 mg als Einzeldosis am ersten Tag, danach 250 mg einmal täglich).

Bei unkomplizierter Urethritis und Zervizitis, die durch Chlamydia trachomatis verursacht werden, wird die orale Einzeldosis von 1000 mg auf einmal eingenommen.

Bei Sinusitis ist die Behandlung auf Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre ausgerichtet.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 45 kg

Die Filmtabletten sind für diese Patientengruppe nicht geeignet. Es sollten andere Darreichungsformen von Azithromycin wie z.B. Lösungen angewendet werden.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung

(GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis moderaten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (Child-Pugh Klasse A oder B) (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin,andere Makrolid- oder Ketolid‑Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allergische Reaktionen

In seltenen Fällen wurde über schwere allergische Reaktionen (selten tödlich verlaufend) wie angioneurotische Ödeme und Anaphylaxie berichtet. Einige dieser Reaktionen führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung

(GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassug erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenisuffizienz (GFR < 10 ml/min) ist Vorsicht geboten, da die Konzentration von Azithromycin erhöht sein kann (Erhöhungen von 33 % wurden beobachtet) (siehe Abschnitt 5.2).

Leberinsuffizienz

Da Azithromycin in erster Linie über die Leber eliminiert wird, sollte die Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit einer schweren Lebererkrankungen vorsichtig erfolgen. Unter Azithromycin wurden Fälle einer fulminanten Hepatitis berichtet, die zu lebensbedrohlichem Leberversagen führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten könnten an Vorerkrankungen der Leber gelitten oder andere hepatotoxische Arzneimittel angewendet haben.

Bei Auftreten von Zeichen und Symptomen einer Leberfunktionsstörung, etwa eine sich rasch entwickelnde Asthenie in Verbindung mit Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie, sollten unverzüglich Leberfunktionstests/Bestimmungen der Leberwerte durchgeführt werden. Falls eine Leberfunktionsstörung eingetreten ist, sollte die Behandlung mit Azithromycin abgebrochen werden.

Ergotalkaloide und Azithromycin

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden und Makrolidantibiotika zu einer Beschleunigung der Entwicklung von Ergotismus führt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergotalkaloiden und Azithromycin wurden nicht untersucht. Die Entwickung von Ergotismus ist jedoch möglich, weshalb Azithromycin und Ergotalkaloid-Derivate nicht gleichzeitig angwendet werden sollten.

QT-Verlängerung

Unter einer Behandlung mit anderen Makroliden wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Zeitintervalls beobachtet, welche auf das Risiko einer sich entwickelnden Herzrhythmusstörung und Torsades de pointes hindeuten. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer längerfristigen kardialen Repolarisation kann ein vergleichbarer Effekt von Azithromycin nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Deshalb:

• Azithromycin sollte bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung nicht angewendet werden.

• Azithromycin sollte nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren, beispielsweise Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin (siehe Abschnitt 4.5).

• Azithromycin sollte bei Patienten mit gestörtem Elektrolythaushalt nicht angewendet werden, insbesondere bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

• Azithromycin sollte bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialer Arrythmie oder schwerer Herzinsuffizienz nicht angewendet werden.

Das folgende sollte vor der Verschreibung von Azithromycin berücksichtigt werden:

Azithromycin Filmtabletten sind nicht geeignet für die Behandlung schwerer Infektionen, bei denen rasch eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut benötigt wird.

In Gebieten mit hoher Inzidenz einer resistenz gegen Erythromycin A ist es besonders wichtig, die Entwicklung von Empfindlichkeitsspektren gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu berücksichtigen.

Wie bei anderen Makroliden wurden für Azithromycin in einigen europäischen Ländern hohe Resistenzraten von Streptococcus pneumoniae (> 30 %) berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, die durch Streptococcus pneumoniaehervorgerufen sind, berücksichtigt werden.

Der Haupterreger von Weichteilinfektionen Staphylococcus aureus, ist häufig resistent gegenüber Azithromycin. Daher ist eine Empfindlichkeitsprüfung als Voraussetzung der Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin in Betracht zu ziehen.

Pharyngitis/Tonsillitis

Azithromycin ist nicht das Mittel der esten Wahl zur Behandlung von Pharyngitis und Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogenesverursacht sind. Bei diesen Erkrankungen sowie zur Prophylaxe von akutem rheumatischem Fieber ist Penicillin das Mittel der Wahl.

Sinusitis

Häufig ist Azithromycin zur Behandlung von Sinusitis nicht das Mittel der ersten Wahl.

Akute Otitis media

Häufig ist Azithromycin zur Behandlung von Otitis media nicht das Mittel der ersten Wahl.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht angezeigt zur Behandlung von infizierten Brandwunden.

Sexuell übertragene Krankheiten

Bei sexuell übertragenen Krankheiten sollte eine Ko-Infektion mit T. pallidumausgeschlossen werden.

Superinfektionen

Es sollte auf mögliche Symptome einer Superinfektion geachtet werden, die ursächlich auf nicht-empfindliche Errger wie z.B. Pilze zurückzuführen ist. Eine Sekundärinfektion kann einen Abbruch der Behandlung mit Azithromycin erforderlich machen und adäquate Maßnahmen erfordern.

Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen

Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen sollte die Anwendung von Azithromycin mit Vorsicht erfolgen.

Myasthenia gravis

Über eine Verschlimmerung der Symptome der Myasthenia gravis und das erneute Auftreten der Myasthenia-Symptome wurde bei Patienten berichtet, die mit Azithromycin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö

Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei der Anwendung nahezu aller Antibiotika, einschließlich Azithromycin, berichtet, wobei der Schweregrad von leichter Diarrhö bis hin zu fataler Colitis reichen kann. Die Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Darmflora und führt zur Überwucherung durch C. difficile.

C. difficilestellt die Toxine A und B her, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin‑produzierende C. difficile‑Stämme bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapien resistent sein, was eine Kolektomie erfordern kann. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Anwendung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach Verabreichung von Antibiotika beschrieben worden sind. Bei einer durch Azithromycin induzierten pseudomembranösen Colitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Langzeitanwendung

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitanwendung von Azithromycin in den genannten Anwendungsgebieten vor. Falls es zu einem schnellen Wiederauftreten der Infektion kommt, sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin bei der Prävention oder Behandlung der Mycobacterium avium‑Komplex (MAK)‑Infektion bei Kindern ist nicht bekannt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antanzida

Bei Untersuchungen zum Einfluss einer gleichzeitigen Anwendung von Antazida auf die Pharmakokinetik von Azithromycin wurden insgesamt keine Veränderungen der Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die im Plasma gemessenen Spitzenkonzentrationen von Azithromycin um ungefähr 25 % erniedrigt waren. Azithromycin sollte mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach Antazida eingenommen werden.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady state weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Digoxin

Bei einigen Patienen wurde über eine durch bestimmte Makrolid-Antibiotika verursachte Beeinträchtigung der intestinalen Verstoffwechselung von Digoxin berichtet. Konsequenterweise sollte bei Patienten, die das verwandte Azalid Azithromycin und Digoxin erhalten, an einen möglichen Anstieg der Digoxin-Konzentrationen gedacht werden.

Zidovudin

Einzeldosen von 1000 mg und Mehrfachdosen von 1200 mg oder 600 mg Azithromycin haben die Pharmakokinetik von Zidovudin bzw. seinen Glucuronid-Metaboliten im Plasma bzw. die Ausscheidung über den Urin lediglich in geringem Maße beeinflusst. Die Anwendung von Azithromycin führte in mononuklearen Zellen im peripheren Kreislauf jedoch zu erhöhten Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtung ist unklar, kann aber für den Patienten von Nutzen sein.

Didanosin (Dideoxyinosin)

Die gleichzeitige Anwendung einer Tagesdosis von 1200 mg Azithromycin mit 400 mg/Tag Didanosin bei 6 HIV-positiven Probanden schien im Vergleich zu Plazebo keinen Einfluss auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Didanosin zu haben.

Azithromycin geht keine signifikante Wechselwirkung mit dem hepatischen Cytochrom P450‑System ein. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion bzw. eine Inaktivierung des hepatischen Cytochrom P450‑Systems über einen Cytochrom‑Metaboliten‑Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.

Ergotamin

Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Ergotamin-Derivaten und Azithromycin nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Studien wurden mit Azithromycin und den folgenden Substanzen durchgeführt, von denen bekannt ist, dass sie einer signifikanten Verstoffwechselung durch Cytochrom P450 unterliegen.

Atorvastatin

Eine gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (täglich 10 mg) und Azithromycin (täglich 500 mg) führte zu keiner Änderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einen HMG‑CoA‑Reduktase‑Hemmungstest).

Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden war hinsichtlich der Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seinen aktiven Metabolit keine signifikante Wirkung bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin erhielten, beobachtet worden.

Cimetidin

Eine pharmakokinetische Studie, bei welcher eine Dosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycin‑Einnahme verabreicht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Azithromycin durch eine Einmaldosis von Cimetidin nicht verändert wurde.

Orale Antikoagulantien vom Cumarin‑Typ

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis von 15 mg Warfarin durch die Verabreichung von Azithromycin nicht verändert. Seit der Markeinführung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärkt wurde. Obwohl kein kausaler Zusammenhang zu bestehen scheint, sollte die Häufigkeit der Bestimmung der Prothrombinzeit neu überdacht werden, wenn Azithromycin bei Patienten angewendet wird, die orale Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 3 Tage lang 500 mg Azithromycin täglich oral und anschließend eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin erhielten, waren die anschließenden C_maxund AUC_0-5von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist Vorsicht geboten, bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen in Betracht gezogen wird. Wenn eine Kombinationstherapie notwendig ist, sind die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen.

Efavirenz

Die gleichzeitige Verabreichung einer täglichen Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz über 7 Tage führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Fluconazol

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Gesamtexposition und Halbwertszeit von Azithromycin blieben durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol unverändert, wobei allerdings eine klinisch insignifikante Senkung von C_max(18 %) bei Azithromycin beobachtet wurde.

Indinavir

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, welches 5 Tage lang dreimal täglich in Dosen von 800 mg verabreicht wurde.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden zeigte Azithromycin keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam

Bei gesunden Probanden verursachte die gleichzeitige Verabreichung von täglich 500 mg Azithromycin über 3 Tage keine klinisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis von 15 mg Midazolam.

Nelfinavir

Die gleichzeitige Verabreichung von 1.200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady state (dreimal täglich 750 mg) führte zu erhöhten Azithromycinkonzentrationen. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Rifabutin

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin beinflusste die Serumspiegel beider Substanzen nicht.

Neutropenie wurde bei Probanden beobachtet, welche gleichzeitig mit Azithromycin und Rifabutin behandelt wurden. Obwohl Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wird, besteht offenbar kein kausaler Zusammenhang bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin (siehe Abschnitt 4.8).

Sildenafil

Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Anzeichen einer Wirkung von Azithromycin (3 Tage lang 500 mg täglich) auf die AUC und C_maxvon Sildenafil oder seinen zirkulierenden Hauptmetabolit.

Terfenadin

Aus pharmakokinetischen Studien wurden keine Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und Terfenadin berichtet.

In seltenen Fällen konnte jedoch die Möglichkeit einer Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen werden; es lag jedoch kein spezifischer Hinweis dafür vor, dass solch eine Wechselwirkung aufgetreten wäre.

Azithromycin sollte mit Vorsicht in Kombination mit Terfenadin angewendet werden.

Theophyllin

Es gibt keine Hinweise einer klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und Theophyllin bei gesunden Probanden.

Triazolam

Bei 14 gesunden Probanden war bei einer gleichzeitigen Verabreichung von 500 mg Azithromycin an Tag 1 und 250 mg an Tag 2 zusammen mit 0,125 mg Triazolam an Tag 2 im Vergleich zu Triazolam und Placebo keine signifikante Wirkung auf die einzelnen pharmakokinetischen Variablen von Triazolam erkennbar.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol DS (160 mg/800 mg) über 7 Tage mit 1.200 mg Azithromycin an Tag 7 hatte hinsichtlich Trimethoprim und Sulfamethoxazol keine signifikante Wirkung auf deren höchste Konzentrationen, Gesamtexposition oder Urinausscheidung. Die Serumspiegel von Azithromycin waren vergleichbar mit denen anderer Studien.

Cisaprid

Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP 3A4 verstoffwechselt. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, könnte eine gleichzeitige Anwendung von Cisaprid eine Verstärkung der QT-Verlängerung, ventrikulärer Arrhythmien sowie Torsades de pointes induzieren.

Astemizol, Alfentanil

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol und Alfentanil vor. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin sollte mit Vorsicht erfolgen, da in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung mit dem Makrolidantibiotikum Erythromycin eine Verstärkung von dessen Wirkung beschrieben wurde.

Substanzen, die das QT-Zeitintervall verlängern

Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Zeitintervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien an Tieren wurden bis zu annähernd maternaltoxischen Dosierungen durchgeführt. Diese Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Gefährdung des Fetus durch Azithromycin. Allerdings gibt es keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da Studien an Tieren nicht immer auf den Menschen übertragen werden können, sollte Azithromycin in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

Stillzeit

Daten zum Übergang in die Muttermilch liegen nicht vor. Da viele Substanzen in die Muttermilch übergehen, sollten stillende Frauen nur dann mit Azithromycin behandelt werden, wenn der Arzt der Meinung ist, dass der mögliche Nutzen das Risiko für den Säugling rechtfertigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Daher sind die Möglichkeiten von Nebenwirkungen wie Schwindel und Krämpfe bei der Durchführung solcher Aktivitäten in Betracht zu ziehen.

4.8 Nebenwirkungen

Ca. 13 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten, berichteten über Nebenwirkungen, hauptsächlich über Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts.

Systemorgan-klasse		Sehr häufig ≥ 1/10		Häufig ≥ 1/100; < 1/10		Gelegentlich ≥1/1.000; ≤1/100		Selten ≥1/10.000; ≤1/1.000		Unbekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen						Candidiasis orale Candidose Vaginitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Lymphozy-tenzahl erniedrigt Eosinophi-lenzahl erhöht Bikarbonat im Blut erniedrigt		Leukopenie Neutropenie				Thrombozyto-penie Hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems						Angioödem Überempfindlichkeit				Anaphylaktische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen						Nervosität		Agitation Depersonalisation, bei älteren Patienten kann es zu einem Delir kommen.		Aggression Angst
Erkrankungen des Nervensystems			Benommen-heit Kopfschmer-zen Parästhesien Geschmacks-störung		Hypoästhesie Somnolenz Schlaflosigkeit				Synkopen Krampfanfälle Psychomotorische Hyperaktivität Anosmie Parosmie Ageusie Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkran-kungen			Sehbehinde-rung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Taubheit		Hörstörung Tinnitus		Schwindel
Herzerkran-kungen					Palpitationen				Torsade de Pointes Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardien (siehe Abschnitt 4.4) Elektrokardiogramm QT verlängert (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkran-kungen										Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointesti naltrakts		Diarrhö Abdominelle Schmerzen Übelkeit Blähungen		Erbrechen Dyspepsie Anorexie		Gastritis Obstipation Weiche Stühle		Verfärbung der Zähne		Verfärbung der Zunge Pankreatitis pseudomem-branöse Colitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkran-kungen					Hepatitis Aspartatamino-transferase erhöht Alaninamino-transferase erhöht Bilirubin im Blut erhöht		Leberfunktion anomal		Leberinsuf-fizienz, die in seltenen Fällen zum Tode führt (siehe Abschnitt 4.4) Hepatitis fulminant verlaufend Lebernekrose Gelbsucht cholestatisch
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes			Hautausschlag Pruritus		Stevens-Johnson–Syndrom Photosensitivi-tätsreaktion Urtikaria				Makulopapu-löser Hautausschlag Toxische epidermale Nekrolyse Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochener-krankungen			Arthralgie
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege					Blutharnstoff erhöht Kreatinin im Blut erhöht				Interstitielle Nephritis Akutes Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse					Vaginitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei-chungsort			Müdigkeit		Brustkorbschmerz Ödeme Unwohlsein Asthenie				Schmerzen
Untersu-chungen					Kalium im Blut anomal

4.9 Überdosierung

Das Nebenwirkungsspektrum bei Überdosierung ist dem bei Einnahme der normalen Dosis ähnlich.

Symptome:

Die typischen Symptome einer Überdosierung von Makrolidantibiotika beinhalten reversiblen Hörverlust, schwere Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

Behandlung:

In Fällen einer Überdosierung ist die Anwendung von medizinischer Kohle, eine generelle Behandlung der Symptome und Maßnahmen zur Sicherung der Vitalfunktionen angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Makrolide.

ATC-Code: J01FA10.

Azithromycin ist ein Makrolidantibiotikum der Azalidgruppe.

Das Molekül wird durch Addition eines Stickstoffatoms in den Laktonring von Erythromycin A dargestellt. Die chemische Bezeichnung von Azithromycin ist

9-Desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homo-Erythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749.0.

Wirkungsweise

Der Wirkmechanismus von Azithromycin basiert auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an die 50 S ribosomale Untereinheit, was eine Translokation der Peptidketten verhindert.

(Kreuz-)Resistenz

Generell wird die Resistenz verschiedener Bakterienspezien drei verschiedenen Mechanismen zugeschrieben: Alteration an der ribosomalen Bindungsstelle, Antibiotika-Modifikation oder veränderter Antibiotika Transport aus der Zelle (Efflux). Dieser Efflux-Mechanismus bei Streptokokken ist mef-Gen-codiert und resultiert in einer Resistenz, die auf Makrolide beschränkt ist (M-Phänotyp). Die Alteration der ribosomalen Bindungsstelle ist durch die erm-Gen-codierte Methylase verursacht.

Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden für Streptococcus pneumoniae, betahämolysierende Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus spp. und Staphylococcus aureuseinschließlich Methicillin-resistente S. aureus (MRSA).

Penicillin-empfindliche S. pneumoniaesind eher empfindlich gegenüber Azithromycin als Penicillin-resistente Stämme von S. pneumoniae. Methicillin-resistente S. aureus(MRSA) sind eher unempfindlich gegenüber Azithromycin als Methicillin-empfindliche S. aureus (MSSA).

Das Auslösen einer deutlichen Resistenz sowohl, in vitro als auch in vivo, beträgt nach 9 Expositionen gegenüber der aktiven Substanz <1 Verdünnungsschritt der MICs (minimale Hemmkonzentration) für S. pyogenes, H. influenzae und Enterobacterien, sowie drei Verdünnungsschritte für S. aureus.Die Entwicklung einer Resistenz aufgrund von Mutationen ist in vitro selten.

Grenzwerte (Breakpoints)

Grenzwerte der Azithromycin-empfindlichkeit typischer bakterieller Erreger:

EUCAST (2009):

• Staphylococcus spp.: empfindlich ≤ 1 mg/l und resistent > 2 mg/l

• Haemophilus influenzae: empfindlich ≤ 0,12 mg/l und resistent > 4 mg/l

• Moraxella catarrhalis: empfindlich ≤ 0,5 mg/l und resistent > 0,5 mg/l

• Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) und Streptococcus pneumoniae: empfindlich ≤ 0,25 mg/l und resistent > 0,5 mg/l.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Infektionen zur Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz der Nutzen des Mittels zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt sein, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Spezies, die auf Grund erworbener Resistenzen problematisch sein können: die Prävalenz der Resistenz liegt in mindestens einem Land der Europäischen Union bei 10 % oder höher.

Tabelle: Antibakterielles Spektrum von Azithromycin

Spezies
Üblicherweise empfindliche Spezies
Gram-positive Aerobier
Corynebacterium diphteriae
Streptococcus pneumoniae
Erythromycin-empfindlich
Penicillin-empfindlich
Streptococcus pyogenes
Erythromycin-empfindlich
Gram-negative Aerobier
Bordetella pertussis
Escherichia coli-ETEC
Escherichia coli-EAEC
Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Erythromycin-empfindlich
Erythromycin-teilsensibel
Pasteurella multocida
Anaerobier
Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum
Prevotella spp.
Porphyromonas spp.
Propionibacterium spp.
Andere Mikroorganismen
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Helicobacter pylori
Listeria spp.
Mycobacterium avium Complex
Mycoplasma pneumoniae
Ureaplasma ureolyticum
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können
Gram-positive Aerobier
Staphylococcus aureus Methicillin-empfindlich
Coagulase-neg. Staphylokokken Methicillin-empfindlich*
Streptococcus pneumoniae
Penicillin-teilsensibel
Penicillin-resistent
Erythromycin-teilsensibel
Streptococcus pyogenes
Erythromycin-teilsensibel
Streptokokken der viridans-Gruppe
Penicillin-teilsensibel
Gram-negative Aerobier
Moraxella catarrhalis Erythromycin-resistent
Anaerobier
Peptostreptococcus spp.
Von Natur aus resistente Spezies
Gram positive Aerobier
Corynebacterium spp.
Enterococcus spp.
Staphylokokken MRSA, MRSE
Streptococcus pneumoniae
Erythromycin-resistent
Penicillin & Erythromycin-resistent
Streptococcus pyogenes
Erythromycin-resistent
Streptokokken der viridans-Gruppe
Penicillin-resistent
Erythromycin-resistent
Gram negative Aerobier
Pseudomonas aeruginosa
Anaerobier
Bacteroides-fragilis-Gruppe

* Resistenz größer 50 %

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin ca. 37 %. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 2-3 Stunden erreicht.

Verteilung

Oral angewendet verteilt sich Azithromycin breitflächig im gesamten Organismus. Pharmakokinetische Untersuchungen zeigten höhere Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben (bis zum 50-Fachen der beobachteten maximalen Plasmakonzentration) als im Plasma ergeben. Dies lässt darauf schließen, dass die Substanz im Gewebe stark gebunden wird (Steady-state-Verteilungsvolumen: ca. 31 l/kg). Die mittlere beobachtete maximale Konzentration (C_max) nach einer Einzeldosis von 500 mg beträgt

2-3 Stunden nach der Anwendung etwa 0,4 µg/ml. Bei empfohlener Dosierung kommt es zu keiner Akkumulation im Serum/Plasma. Zu einer Akkumulation kommt es in den Geweben, in denen die Konzentration sehr viel höher ist als im Serum/Plasma. Drei Tage nach der Anwendung von 500 mg, entweder als Einzeldosis oder auf mehrere Dosen verteilt, wurden Konzentrationen von 1,3-4,8 µg/g, 0,6-2,3 µg/g, 2,0-2,8 µg/g und 0-0,3 µg/ml sowohl in der Lunge, der Prostata, den Tonsillen und dem Serum gefunden.

Die durchschnittlichen Spitzenkonzentrationen, die in den peripheren Leukozyten gemessen wurden liegen höher als die MIC₉₀der häufigsten Krankheitserreger.

In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien reichert sich Azithromycin in Phagozyten an. Die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tiermodellen schien dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen.

Der Bindung von Azithromycin an Plasmaproteine schwankt und variiert je nach Serumkonzentration zwischen 52 % bei 0,005 µg/ml und 18 % bei 0,5 µg/ml.

Verstoffwechslung und Auscheidung

Die terminale Plasmaeliminations-Halbwertszeit entspricht der Eliminationshalbwertszeit aus dem Gewebe von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahren), wurden nach 5-tägiger Therapie durchweg höhere (um 29 %) AUC Werte beobachtet als bei jüngeren Personen (< 45 Jahren). Diese Unterschiede erscheinen jedoch klinisch nicht relevant zu sein; daher wird eine Dosisanpassung nicht für erforderlich gehalten. Ungefähr 12 % der intravenös verabreichten Dosis wird in unveränderter Form über einen Zeitraum von 3 Tagen im Urin ausgeschieden; die größte Menge dabei innerhalb der ersten 24 Stunden.

Zwei Tage nach fünftägiger Behandlungsdauer wurden in der menschlichen Galle Konzentrationen von bis zu 237 µg/ml Azithromycin zusammen mit 10 Metaboliten (gebildet durch N- und O-Demethylierung, durch Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykonringe und durch Abspaltung des Cladinosekonjugats) gefunden. Ein Vergleich zwischen HPLC und mikrobiologischen Bestimmungsmethoden legt nahe, dass die Metaboliten für die mikrobiologische Wirkung von Azithromycin keine Rolle spielen.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)>80ml/min), stiegen bei Patienten mit geringgradiger bis mäßiger Niereninsuffizienz (GFR von 10-80 ml/min) nach einer einmaligen oralen Anwendung von 1 g Azithromycin, die Spitzenkonzentrationen C_maxund

AUC_0-120um 5,1 % bzw. 4,2 %. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 10 ml/min), stieg im Vergleich zur normalen Nierenfunktion die Spitzenkonzentration C_maxund AUC_0-120um 61 % bzw. 35 %.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit geringgradigen bis mäßigen Leberfunktionsstörungen gibt es keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint sich die Ausscheidung von Azithromycin im Harn zu erhöhen, u.U. um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik bei älteren Männern war ähnlich zu der von jungen Erwachsenen; bei älteren Frauen trat keine signifikante Akkumulation auf, obwohl höhere Spitzenkonzentrationen gemessen wurden (Anstieg von 30 – 50 %).

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern mit einem Alter von 4 Monaten bis 15 Jahren untersucht, indem sie Kapseln, Granulat oder Suspension einnahmen. Bei einer Dosis von 10 mg/kg KG an Tag 1, gefolgt von 5 mg/kg an Tag 2 – 5, ist die gemessene maximale Plasmakonzentration C_maxmit 224 µg/l bei Kindern im Alter von 0,6 – 5 Jahren leicht geringer als bei Erwachsenen. Bei Kindern im Alter von 6-15 Jahren betrug die maximale Plasmakonzentration C_max 383 µg/l, gemessen nach dreitägiger Dosierung. Mit 36 Stunden lag die Halbwertszeit t_1/2bei älteren Kindern innerhalb der auch für Erwachsene zu erwartenden Spanne.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien in denen das 40fache der klinischen therapeutischen Dosis verabreicht wurde, wurde belegt, dass Azithromycin reversible Phospholipidosen verursachen kann; daraus ergaben sich jedoch keine damit in Verbindung stehenden toxikologischen Konsequenzen. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die Anwendung von Azithromycin in therapeutischen Dosierungen beim Menschen ist unklar.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das

QT-Intervall verlängert.

Kanzerogenes Potential

Langzeituntersuchungen an Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.

Mutagenes Potential

In-vivo und in-vitro Test-Modelle zeigten keinen Hinweis auf mögliche Gen- oder Chromosomenmutationen.

Reproduktionstoxizität

Nach oraler Verabreichung von Azithromycin an Ratten wurden keine teratogenen Effekte in Embryotoxizitätsstudien beobachtet.
Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg Azithromycin/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der fetalen Ossifikation und der mütterlichen Körpergewichtszunahme. In der Peri- und Postnatalstudie wurden bei Ratten leichte Retardierungen bei Dosierungen von 50 mg Azithromycin/kg KG/Tag und mehr beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Calciumhydrogenphosphat

Hypromellose

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Filmüberzug:

Hypromellose

Farbstoff Indigokarmin (E 132) (nur 500 mg Filmtabletten)

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

AZI-TEVA^®250 mg Filmtablettenwerden in PVC/Aluminium-Blistern verpackt.

Packung mit 6 Filmtabletten.

AZI-TEVA^® 500 mg Filmtabletten werden in PVC/ Aluminium-Blistern verpackt.

Packung mit 3 Filmtabletten.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8. Zulassungsnummern

63513.00.00

63514.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

04.01.2006

10. Stand der Information

September 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig