Azithromycin Al 500 Mg Filmtabletten
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten
1 Filmtablette enthält 250 mg Azithromycin (als Azithromycin 1 H2O). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Entölte Phospholipide aus Sojabohnen.
Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten
1 Filmtablette enthält 500 mg Azithromycin (als Azithromycin 1 H2O) Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Entölte Phospholipide aus Sojabohnen.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten
Weiße bis fast weiße, oblonge, flache Filmtablette.
Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten
Weiße bis fast weiße, oblonge Filmtablette mit tiefer Bruchrille auf der einen und flacherer Bruchrille auf der anderen Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Azithromycin AL ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden:
• Infektionen der oberen Atemwege: Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis (siehe Abschnitt 4.4)
• Akute Mittelohrentzündung
• Infektionen der unteren Atemwege: Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis und leichte bis mittelschwere ambulant erworbene
Pneumonie
• Haut- und Weichteilinfektionen
• Unkomplizierte durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis (siehe Abschnitt 4.4).
Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Einsatz antibakteriell wirksamer Substanzen sind zu beachten.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Azithromycin AL sollte 1-mal täglich als Einzeldosis eingenommen werden.
Die Filmtabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Erwachsene
Bei unkomplizierter durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Zervizitis werden 1000 mg Azithromycin (entspr. 2 Filmtabletten Azithromycin AL 500 mg bzw. 4 Filmtabletten Azithromycin AL 250 mg) als Einmaldosis eingenommen.
Bei allen anderen Anwendungsgebieten beträgt die Dosis 1500 mg und wird als Tagesdosis von 500 mg (entspr. 1 Filmtablette Azithromycin AL 500 mg bzw. 2 Filmtabletten Azithromycin AL 250 mg) über 3 aufeinander folgende Tage eingenommen. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1500 mg) auch über einen Zeitraum von 5 Tagen eingenommen werden, wobei am 1. Tag 500 mg (entspr. 1 Filmtablette Azithromycin AL 500 mg bzw. 2 Filmtabletten Azithromycin AL 250 mg) und am 2. bis 5. Tag 250 mg (entspr. % Filmtablette Azithromycin AL 500 mg bzw. 1 Filmtablette Azithromycin aL 250 mg) eingenommen werden.
Ältere Patienten
Ältere Patienten erhalten die empfohlene Erwachsenendosis. Da ältere Patienten jedoch unter Umständen proarrhythmische Konditionen haben, ist besondere Vorsicht erforderlich, weil sie Herzrhythmusstörungen und Torsade de Pointes entwickeln können (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder
Azithromycin AL sollte nur bei Kindern mit einem Körpergewicht über 45 kg angewendet werden. Bei diesen Kindern sollte die normale Erwachsenendosis angewendet werden.
Bei Kindern unter 45 kg können andere Darreichungsformen von Azithromycin, z.B. Suspensionen, angewendet werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 10 - 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
Die Anwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (Liste der sonstigen Bestandteile).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie bei Erythromycin und anderen Makrolid-Antibiotika, wurde über seltene Fälle schwerwiegender allergischer Reaktionen wie angioneurotisches Ödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) berichtet. Einige dieser Reaktionen unter Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsphase.
Patienten mit schweren Lebererkrankungen soll Azithromycin mit Vorsicht gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen kann (siehe Abschnitt 4.8) Bei einigen dieser Patienten kann eine vorbestehende Lebererkrankung vorgelegen oder sie können andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen haben.
Im Falle von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z.B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten umgehend Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Tritt eine Leberfunktionsstörung auf, muss die Behandlung mit Azithromycin abgebrochen werden.
Bei Patienten unter Ergot-Alkaloiden wurde durch die gleichzeitige Gabe anderer Makrolid-Antibiotika ein Ergotismus verursacht. Es liegen keine Daten vor bezüglich der Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin. Allerdings ist es theoretisch möglich, dass es zu einem Ergotismus kommt, sodass Azithromycin und Ergot-Alkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten.
Wie bei allen Antibiotika wird empfohlen, auf Zeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, zu achten.
Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Hinsichtlich der Schwere ihrer Ausprägung können sie von
leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang reichen. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.
C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medizinische Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.
Bei der Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über eine pseudomembranöse Kolitis berichtet. Diese Diagnose sollte bei Patienten, bei denen nach Beginn einer Behandlung mit Azithromycin eine Diarrhö auftritt, in Betracht gezogen werden. Bei Auftreten einer durch Azithromycin induzierten pseudomembranösen Kolitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.
Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der langfristigen Anwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Im Fall schnell rezidivierender Infektionen sollte eine Behandlung mit einer anderen antibakteriell wirksamen Substanz in Betracht gezogen werden.
Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 10 - 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR <10 ml/min) ist Vorsicht geboten, da eine erhöhte systemische Exposition (33%) von Azithromycin beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).
Unter einer Behandlung mit Makroliden einschließlich Azithromycin wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien oder Torsade de pointes entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Da folgende Situationen zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten von ventrikulären Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) bis hin zum Herzstillstand führen können, sollte Azithromycin bei Patienten mit vorbestehenden proarrhythmogenen Konditionen mit Vorsicht angewendet werden (vor allem bei Frauen und älteren Patienten):
• bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung.
• gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA (Chinidin und Procainamid) und III (Dofetilid, Amiodaron und Sotalol), Cisaprid und Terfenadin, antipsychotischen Wirkstoffen wie Pimozid, Antidepressiva wie Citalopram und Fluorchinolonen wie Moxifloxacin und Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.5).
• bei Patienten mit Elektrolytstörungen, und zwar insbesondere bei Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.
• bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz.
Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines MyastheniaSyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Sicherheit und Wirksamkeit der Prophylaxe und Behandlung von Infektionen mit Mycobacterium avium (Mycobacterium-avium-Komplex [MAK]) bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt.
Pneumonie
Aufgrund einer zunehmenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makrolid-Antibiotika ist Azithromycin nicht Mittel der 1. Wahl bei einer ambulant erworbenen Pneumonie. Bei einer nosokomial erworbenen Pneumonie sollte Azithromycin nur in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika verwendet werden.
Sinusitis
Azithromycin ist bei der Behandlung von Sinusitis häufig nicht Mittel der 1.
Wahl.
Pharyngitis und Tonsillitis
Azithromycin ist bei der Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis und Tonsillitis nicht Mittel der 1. Wahl. Bei diesen Erkrankungen sowie bei der Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der 1. Wahl.
Haut- und Weichteilinfektionen
Die Hauptursache für Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, zeigt gegenüber Azithromycin häufig Resistenz. Aus diesem Grund wird eine Empfindlichkeitsprüfung als Voraussetzung für die Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin betrachtet.
Bei sexuell übertragenen Erkrankungen sollte eine Begleitinfektion mit T. pallidum ausgeschlossen werden.
Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Azithromycin ist bei der Behandlung infizierter Brandwunden nicht indiziert.
Azithromycin AL Filmtabletten sind für die Behandlung schwerer Infektionen, bei denen schnell hohe Blutspiegel des Antibiotikums erreicht werden müssen, nicht geeignet.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antazida
In einer Pharmakokinetik-Studie zu den Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Antazida und Azithromycin wurde kein Einfluss auf die Gesamt-Bioverfügbarkeit beobachtet, allerdings waren die maximalen Serumspiegel um ca. 25% reduziert. Bei Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antazida erhalten, sollten beide Arzneimittel nicht zeitgleich verabreicht werden. Azithromycin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Antazidum eingenommen werden.
Cetirizin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.
Didanosin (Dideoxyinosin)
Die gleichzeitige Gabe von 1.200 mg Azithromycin/Tag mit 400 mg Didanosin/Tag schien bei 6 HIV-positiven Probanden im Vergleich zu Plazebo die Steady-State-Pharmakokinetik von Didanosin nicht zu beeinflussen.
Digoxin (P-Glykoprotein-Substrat)
Es gibt Berichte, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azithromycin, mit Substraten des P-Glykoproteins wie Digoxin zu erhöhten Plasmaspiegeln des P-Glykoprotein-Substrats führt. Wenn Azithromycin gleichzeitig mit P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin verabreicht wird, muss die Möglichkeit von erhöhten Spiegeln des Substrats berücksichtigt werden.
Zidovudin
Die einmalige Anwendung von 1.000 mg Azithromycin sowie wiederholte Gaben von 600 mg oder 1.200 mg Azithromycin hatten keinen Einfluss auf Pharmakokinetik oder renale Exkretion von Zidovudin oder seinem GlucuronidMetaboliten. Allerdings führte die Anwendung von Azithromycin zu einem Anstieg der Konzentrationen an phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar, er könnte aber für den Patienten einen Vorteil bedeuten.
Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-MetabolitKomplex.
Trotzdem ist bei der Kombination von Azithromycin mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite und CYP3A4-Metabolisierung (z.B. Chinidin, Pimozid) Vorsicht angebracht.
Ergotamin-Derivate
Bei Patienten, die mit Ergotamin-Derivaten behandelt werden, kann durch die gleichzeitige Anwendung einiger Makrolid-Antibiotika ein Ergotismus induziert werden. Es liegen keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Ergotamin-Derivaten und Azithromycin vor. Aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus’ sollten Azithromycin und Ergotamin-Derivate nicht kombiniert werden.
Es wurden pharmakokinetische Studien mit Azithromycin und folgenden Arzneimitteln durchgeführt, die bekannterweise in signifikantem Umfang über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden:
Atorvastatin
Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg/Tag) und Azithromycin (500 mg/Tag) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einem Test der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin in Verbindung mit Statinen erhielten.
Carbamazepin
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seines aktiven Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin beobachtet.
Cimetidin
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie, die die Pharmakokinetik von Azithromycin nach Gabe einer Einzeldosis Cimetidin 2 Stunden vor Azithromycin untersuchte, wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin festgestellt.
Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden veränderte Azithromycin die gerinnungshemmende Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis Warfarin nicht. Es liegen Berichte nach Markteinführung über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Gabe von Azithromycin mit oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte auf die Häufigkeit der ProthrombinzeitKontrollen geachtet werden, wenn Azithromycin bei Patienten angewendet wird, die orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ erhalten.
Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis von 10 mg Ciclosporin/kg KG oral einnahmen, waren die Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher sollte die Entscheidung, diese Arzneimittel gleichzeitig anzuwenden, mit Vorsicht getroffen werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel notwendig wird, sollten die CiclosporinSpiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.
Efavirenz
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz/Tag über sieben Tage führte zu keiner klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktion.
Fluconazol
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Gesamtexposition und Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol nicht beeinflusst. Allerdings wurde ein klinisch signifikanter Abfall der Cmax von Azithromycin (18%) beobachtet.
Indinavir
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, das mit 800 mg 3-mal täglich über 5 Tage verabreicht wurde.
Methylprednisolon
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hatte Azithromycin keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.
Midazolam
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin/Tag über 3 Tage zu keiner klinisch signifikanten Änderung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Midazolam bei Gabe einer Einzeldosis von 15 mg.
Nelfinavir
Nach gleichzeitiger Gabe von 1.200 g Azithromycin und Nelfinavir im Steady State (3-mal täglich 750 mg) kam es zu einer Abnahme der AUC von Nelfinavir um durchschnittlich 16% und einer Zunahme der AUC bzw. Cmax von Azithromycin um 113% bzw. 136%. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, aber die Patienten sollten bezüglich der bekannten Nebenwirkungen von Azithromycin beobachtet werden.
Rifabutin
Die gemeinsame Anwendung von Azithromycin und Rifabutin hatte keinen
Einfluss auf die Serumkonzentrationen beider Wirkstoffe. Bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhielten, wurde eine Neutropenie beobachtet. Zwar kam es im Zusammenhang mit der Anwendung von Rifabutin zu Neutropenien, eine kausale Beziehung zur Kombination mit Azithromycin wurde jedoch nicht hergestellt (siehe Abschnitt 4.8).
Sildenafil
Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Anzeichen für eine Beeinflussung der AUC und Cmax von Sildenafil oder dessen Hauptmetaboliten durch Azithromycin (500 g/Tag über 3 Tage).
Terfenadin
In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.
Theophyllin
Pharmakokinetische Studien an gesunden Probanden zeigten bei gemeinsamer Anwendung keine Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und Theophyllin. Da bei anderen Makroliden über Wechselwirkungen mit Theophyllin berichtet wurde, sollte auf Zeichen erhöhter Theophyllin-Spiegel geachtet werden.
Triazolam
Bei 14 gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am 1. Tag und 250 mg Azithromycin am Folgetag mit 0,125 mg Triazolam am Tag 2 keine signifikante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Triazolam im Vergleich zur Gabe von Triazolam und Plazebo.
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
Die gemeinsame Anwendung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol über 7 Tage (160 mg/800 mg) mit 1.200 mg Azithromycin an Tag 7 hatte keinen signifikanten Einfluss auf Spitzenkonzentrationen, Gesamtexposition oder die Exkretion im Harn von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die AzithromycinSerumkonzentrationen waren mit den in anderen Studien beobachteten Konzentrationen vergleichbar.
Cisaprid
Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Cisaprid zu einer Verstärkung der Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien und Torsades de Pointes kommen.
Astemizol, Alfentanil
Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol oder Alfentanil vor. Bei gemeinsamer Anwendung dieser Arzneimittel mit Azithromycin ist Vorsicht geboten, da bei gleichzeitiger Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin eine Wirkungsverstärkung beschrieben wurden.
Proteaseinhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis aus 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Indinavir, das in einer Dosis von 3-mal täglich 800 mg für 5 Tage gegeben wurde.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Sch wangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit der Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Daher darf Azithromycin Schwangeren nur gegeben werden, wenn die Vorteile das Risiko überwiegen..
Stillzeit
Es wurde berichtet, dass Azithromycin in die Muttermilch übergeht, aber es gibt keine kontrollierten klinischen Studien bei stillenden Frauen, die Aussagen über die Pharmakokinetik der Exkretion in die Muttermilch zulassen. Da nicht bekannt ist, ob Azithromycin einen negativen Effekt auf das gestillte Kind hat, sollte das Stillen während der Einnahme von Azithromycin unterbrochen werden. Unter anderem können beim gestillten Kind Durchfall, Pilzinfektionen der Schleimhäute sowie eine Sensibilisierung auftreten. Es wird empfohlen, die Milch während der Behandlung bis zu 2 Tage danach zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.
Fertilität
In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azithromycin verminderte Schwangerschaftsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings sollte bei diesen Aktivitäten berücksichtigt werden, dass es zu Nebenwirkungen wie Benommenheit und Krampfanfällen kommen kann.
4.8 Nebenwirkungen
In der nachfolgenden Tabelle sind die in klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung bekannt gewordenen Nebenwirkungen aufgeführt, gelistet nach System-Organklasse und Häufigkeit. Aus Postmarketing-Erfahrungen resultierende Nebenwirkungen sind kursiv geschrieben. Bei der Bewertung von
Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Mit Azithromycin in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung:
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System- Organklass e |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
Nicht bekannt |
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Infektionen und parasitäre Erkrankunge n |
Candidose, orale Candidose, vaginale Infektionen, Pneumonie, Pilzinfektion, Bakterielle Infektion, Pharyngitis, Gastroenteritis Atemwegserkr ankung, Rhinitis. |
Pseudomem branöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4). | ||||
|
Erkrankunge n des Blutes und des Lymphsyste ms |
Leukopenie, Neutropenie, Eosionophilie |
Thrombo zytopenie, hämolytische Anämie. | ||||
|
Erkrankunge n des Immunsyste ms |
Angioödem, Überempfindlich keitsreaktionen. |
Anaphylaktis che Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4). | ||||
|
Stoffwechsel - und Ernährungss törungen |
Anorexie. | |||||
|
Psychiatrisc he Erkrankunge n |
Nervosität. |
Agitation. |
Aggression, Angst, Delirium, Halluzinati onen. | |||
|
Erkrankunge n des Nervensystems |
Schwindel, Kopfschmerz en, Parästhesien , Störung des Geschmacks empfindens. |
Hypästhesie Somnolenz, Schlaflosigkeit. |
Synkopen, Krampfanfäll e, psychomotor ische Hyperaktivitä t, Geruchs-/Geschmack sverlust, Parosmie, |
|
Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4). | ||||||
|
Augenerkran kungen |
Sehstörunge n. | |||||
|
Erkrankunge n des Ohrs und des Labyrinths |
Taubheit. |
Beeinträchtigun gen des Hörvermögens, Tinnitus, Vertigo, Ohrenerkrankun gen. | ||||
|
Herzerkrank ungen |
Palpitationen. |
Torsades de pointes (siehe Abschnitt 4.4) , Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4) einschließlic h ventrikulärer Tachykardie n. QT- Verlängeru ng im EKG (siehe Abschitt 4.4) | ||||
|
Gefäßerkran kungen |
Flush |
Hypotonie | ||||
|
Erkrankun gen der Atemwege , des Brustraum s und Mediastin ums |
Dyspnoe, Epistaxis | |||||
|
Erkrankunge n des Gastrointesti naltrakts |
Diarrhö, abdominell e Schmerzen , Übelkeit, Blähungen. |
Erbrechen, Dyspepsie. |
Gastritis, Obstipation, Dysphagie, aufgeblähter Bauch, trockener Mund, Aufstoßen, Ulzerationen im Mund, vermehrte Speichelprodu ktion. |
Pankreatitis, Verfärbung der Zunge. | ||
|
Leber- und Gallenerkran kungen |
Hepatitis. |
Leberfunkti onsstörung en, cholestati |
Leberversag en (siehe Abschnitt 4.4)**, |
|
scher Ikterus.. |
fulminante Hepatitis, Lebernekros e, | |||||
|
Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Hautausschl ag, Pruritus. |
StevensJohnsonSyndrom, Photosensibilität , Urtikaria, Dermatitis, trockene Haut, Hyperhidrose.. |
Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme. | |||
|
Skelettmusk ulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkr ankungen |
Arthralgie. |
Osteoarthritis, Myalgie, Rücken- /Nackenschme rzen | ||||
|
Erkrankunge n der Nieren und Harnwege |
Dysurie, Nierenschmer zen |
Akutes Nierenversa gen, interstitielle Nephritis. | ||||
|
Erkrankun gen der Geschlech tsorgane und der Brustdrue se |
Metrorrhagie, testikuläre Erkrankungen | |||||
|
Allgemeine Erkrankunge n und Beschwerde n am Verabreichu ngsort |
Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstel le*, Fatigue. |
Brustschmerz, Ödeme, Unwohlsein, Asthenie, Gesichtsödem, Pyrexie,periph ere Ödeme | ||||
|
Untersuchun gen |
Lymphozytenzahl im Blut erniedrigt; Eosinophilen zahl erhöht, Bikarbonat im Blut erniedrigt, Anstieg der Basophilen, Monozyten und Neutrophile n,. |
Aspartat- Aminotransferas e, Alanin- Aminotransferas e, Bilirubin, Harnsäure und Kreatinin im Blut erhöht, veränderte Kaliumwerte, alkalische Phosphatase erhöht, Chlorid- oder Glucosewerte erhöht, Anstieg der Anzahl der Blutplättchen, Hämatokrit erniedrigt, |
QT- Verlängerun g im EKG (siehe Abschnitt 4.4). |
|
Bicarbonatwert e erhöht, abnormale Natriumspiegel | ||||||
|
Verletzung en und Vergiftunge n |
Komplikationen nach der Behandlung |
* Nebenwirkung nur bei Zubereitungen zur parenteralen Gabe. ** Führte selten zum Tod des Patienten.
Azithromycin AL enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen, sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen können
Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung, die möglicherweise oder wahrscheinlich die Prophylaxe oder Behandlung des Mycobakterium avium Komplexes betreffen. Sie weichen in Art oder Häufigkeit von denen, die bei schnell oder verzögert freisetzenden Arzneiformen beobachtet werden, ab.
|
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich | |
|
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen |
Anorexie | ||
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Dysgeusie |
Hypästhesie | |
|
Augenerkrankungen |
Beeinträchtigung der Sehfunktion | ||
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Taubheit |
Beeinträchtigung des Hörvermögens, Tinnitus | |
|
Herzerkrankungen |
Palpitationen | ||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Bauchbeschwerden, flüssiger Stuhlgang | ||
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
Hepatitis | ||
|
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Rash, Pruritus |
Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensitivitätsreaktionen | |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Arthralgie | ||
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Müdigkeit |
Asthenie, Malaise |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die unter höheren als den empfohlenen Dosen beobachteten unerwünschten Wirkungen waren denen, die unter normalen Dosen auftraten, vergleichbar. Charakteristische Symptome einer Überdosierung von Makrolid-Antibiotika waren: Reversibler Hörverlust, schwere Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Im Fall einer Überdosierung sind eine Magenspülung und allgemeine unterstützende Maßnahmen indiziert.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Makrolide.
ATC-Code: J01FA10
Azithromycin ist ein Azalid und von der Makrolid-Klasse der Antibiotika abgeleitet. Wirkmechanismus von Azithromycin ist eine Hemmung der Proteinsynthese in den Bakterien, die über eine Bindung an die 50S-Ribosomen-Untereinheit und eine Verhinderung der Translokation von Peptiden erzielt wird. Azithromycin wirkt in der Regel bakteriostatisch, kann aber in hohen Konzentrationen gegenüber bestimmten Mikroorganismen bakterizid wirken. Azithromycin ist gegen viele Gram-positive und Gram-negative aerobe und anaerobe Bakterien und bakterielle Erreger wie Mycobacterium avium-Komplex, Mycoplasma spp. Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp. sowie Campylobacter spp. wirksam. Darüber hinaus ist Azithromycin gegen Protozoen wie Toxoplasma gondii wirksam.
Verhältnis Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit von Azithromycin hängt im Wesentlichen vom Verhältnis
zwischen AUC (area under the curve) und MHK des Erregers ab.
Grenzwerte (break-points)
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
|
Erreger |
Sensibel |
Resistent |
|
Staphylococcus spp. |
<1 mg/l |
>2 mg/l |
|
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) |
<0,25 mg/l |
>0,5 mg/l |
|
Streptococcus pneumoniae |
<0,25 mg/l |
>0,5 mg/l |
|
Haemophilus influenzae |
<0,12 mg/l |
>4 mg/l |
|
Moraxella catarrhalis |
<0, 25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
|
Neisseria gonorrhoeae |
<0,25 mg/l |
>0,5 mg/l |
Empfindlichkeit
Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann bei ausgewählten Spezies geographische und zeitliche Schwankungen aufweisen. Örtliche Informationen zu Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Falls erforderlich, sollte bei Vorliegen örtlicher Resistenzen, die die Nützlichkeit der Substanz bei zumindest einigen Arten von Infektionen in Frage stellt, eine Expertenmeinung eingeholt werden:
Üblicherweise empfindliche Spezies_
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_
Mycobacterium avium° _
Streptococcus pyogenes1
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_
Haemophilus influenzae$
Moraxella catarrhalis°_
Neisseria gonorrhoeae_
Andere Mikroorganismen_
Chlamydia trachomatis0_
Chlamydia pneumoniae0_
Legionella pneumophila0_
Mycoplasma pneumoniae0_
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der
Anwendung darstellen können_
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_
Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)_
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+_
Streptococcus agalactiae_
Streptococcus pneumoniae_
Von Natur aus resistente Spezies_
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_
Escherichia coli_
Klebsiella spp._
Pseudomonas aeruginosa_
o Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.
1 In einigen Studien beträgt die Resistenzrate >10 %.
Weitere Informationen
Die derzeit verfügbaren diagnostischen In-vitro-Methoden für die Bestimmung der Empfindlichkeit von Erregern des Mycobacterium avium-Komplexes (MAC) sind nicht allgemein anerkannt und validiert.
Streptokokken und Staphylokokken, die gegenüber Erythromycin resistent sind, sind auch gegenüber Azithromycin resistent. Bei Erregern des Mycobacterium avium-Komplexes besteht eine Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und Azithromycin.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Bioverfügbarkeit von Azithromycin beträgt nach oraler Anwendung etwa 37%. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 - 3 Stunden erreicht (Cmax betrug nach 1-maliger oraler Gabe von 500 mg etwa 0,4 mg/l).
Verteilung
Kinetik-Studien zeigten im Gewebe deutlich höhere Azithromycin-Spiegel als im Plasma (bis zum 50-fachen der maximal bestimmten Plasmakonzentration), was darauf hinweist, dass der Wirkstoff in hohem Maße an Gewebe gebunden wird (Verteilungsvolumen im Steady State etwa 31 l/kg).
Nach 1-maliger Gabe von 500 mg liegen die Konzentrationen in Zielgeweben wie den Lungen, Tonsillen und der Prostata oberhalb der MHK90 wahrscheinlicher Erreger.
In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien reicherte sich Azithromycin in Phagozyten an. Die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tierstudien schien dieser Prozess zur Anreicherung von Azithromycin im Gewebe beizutragen.
Die Proteinbindung von Azithromycin im Serum ist variabel und von der Serumkonzentration abhängig. Sie liegt zwischen 50% bei 0,05 mg/l und 12% bei 0,5 mg/l.
Elimination
Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit steht in engem Zusammenhang mit der Eliminationshalbwertszeit aus dem Gewebe, die 2 - 4 Tage beträgt.
Etwa 12% einer intravenös verabreichten Dosis werden über den Zeitraum von 3 Tagen unverändert im Urin ausgeschieden, das meiste in den ersten 24 Stunden. Ein wichtiger Eliminationsweg von Azithromycin ist die Ausscheidung über die Galle, vorwiegend in unveränderter Form.
Die nachgewiesenen Metaboliten (durch N- und O-Demethylierung, durch Hydroxylierung der Desosamin- und Aglycon-Ringe sowie durch Spaltung des Cladinose-Konjugats gebildet) weisen keine mikrobiologische Aktivität auf.
Nach 5-tägiger Behandlung wurden bei älteren gesunden Probanden (>65 Jahre) etwas höhere (29%) AUC-Werte beobachtet als bei jüngeren gesunden Probanden (<45 Jahre). Allerdings werden diese Unterschiede nicht als klinisch relevant eingestuft. Aus diesem Grund wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Pharmakokinetik bei besonderen Populationen Niereninsuffizienz
Nach 1-maliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin stiegen die durchschnittliche Cmax und AUC0-i20 bei Personen mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (GFR 10 - 80 ml/min) gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion (GFR >80 ml/min) um 5,1% bzw. 4,2% an. Bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stiegen die durchschnittliche Cmax und AUC gegenüber den Normalwerten um 61% bzw. 35%.
Leberinsuffizienz
Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion deutlich von der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion abweicht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion scheint Azithromycin vermehrt im Urin nachweisbar zu sein, was möglicherweise einen Kompensationsmechanismus für die verminderte hepatische Clearance darstellt.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Azithromycin war bei älteren Männern der junger Erwachsener vergleichbar. Bei älteren Frauen kam es zwar zu höheren Spitzenkonzentrationen (Anstieg um 30 - 50%), aber nicht zu einer relevanten Akkumulation.
Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik wurde an Kindern im Alter von 4 Monaten bis 15 Jahren nach Einnahme von Kapseln, Granulat oder einer Suspension untersucht. Unter einer Dosis von 10 mg/kg an Tag 1 gefolgt von 5 mg/kg an den Tagen 2 - 5 wird eine etwas niedrigere Cmax erzielt als bei Erwachsenen. Die Cmax beträgt bei Kindern zwischen 0,6 und 5 Jahren nach 3-tägiger Anwendung 224 gg/l und bei Kindern zwischen 6 und 15 Jahren 383 gg/l. Die bei den älteren Kindern beobachtete t% von 36 h lag im für Erwachsene erwarteten Bereich.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Tierstudien, in denen hohe Dosen eingesetzt wurden, die WirkstoffKonzentrationen in Höhe des 40-fachen der in der klinischen Praxis erwarteten Konzentrationen lieferten, verursachte Azithromycin eine reversible Phospholipidose, die im Allgemeinen ohne erkennbare toxikologische Folgen blieb. Es gibt keine Hinweise darauf, dass diese Beobachtung für die normale Anwendung von Azithromycin beim Menschen von Bedeutung ist.
Kanzerogenes Potenzial
Es wurden keine Langzeit-Studien an Tieren zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials durchgeführt.
Mutagenes Potenzial
Azithromycin zeigte in den folgenden Standard-Labortests kein mutagenes Potenzial: Maus-Lymphoma-Assay, Klastogentest an Lymphozyten des Menschen (Human Lymphocyte Clastogenic Assay) sowie Klastogentest an Knochenmark der Maus (Mouse Bone Marrow Clastogenic Assay).
Reproduktionstoxizität
In Tierstudien zur Embryotoxizität bei Mäusen und Ratten wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führten Azithromycin-Dosen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht zu einer leichten Retardierung der fetalen Ossifikation sowie maternalen Gewichtzunahme. In peri- und postnatalen Studien an Ratten wurde nach einer Behandlung mit 50 mg/kg/Tag Azithromycin und darüber eine leichte Retardierung beobachtet.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, vorverkleisterte Stärke (Mais).
Filmüberzug:
Entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Poly(vinylalkohol), Talkum, Xanthangummi, Titandioxid (E 171).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen
Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten Originalpackung mit 6 Filmtabletten
Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten Originalpackung mit 3 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Straße 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333/9651 -0
Telefax: 07333/9651 -6004
8. Zulassungsnummern
Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten 62931.00.00
Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten 62931.01.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
07. November 2005
10. Stand der Information
Mai 2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Azithromycin AL 250 mg/- 500 mg Filmtabletten ALIUD PHARMA FI 20