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Azithromycin Al 500 Mg Filmtabletten

Document: 09.08.2013   Fachinformation (deutsch) change

MRP DE/H/2126 2013-04-15/MM,CW

2013-08/02/CH

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)



1. Bezeichnung des Arzneimittels


Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten

Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 250 mg Azithromycin als Azithromycin 1 H2O.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Entölte Phospholipide aus Sojabohnen.


Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 500 mg Azithromycin als Azithromycin 1 H2O.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Entölte Phospholipide aus Sojabohnen.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. Darreichungsform


Filmtablette


Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten

Weiße bis fast weiße, oblonge, flache Filmtablette.


Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten

Weiße bis weiße, oblonge Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.


Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.



4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin AL ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden:


Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Einsatz antibakteriell wirksamer Substanzen sind zu beachten.


4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Azithromycin AL sollte 1-mal täglich als Einzeldosis eingenommen werden.


Die Filmtabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.


Erwachsene

Bei unkomplizierter durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Zervizitis werden 1000 mg Azithromycin (entspr. 2 Filmtabletten Azithromycin AL 500 mg bzw. 4 Filmtabletten Azithromycin AL 250 mg) als Einmaldosis eingenommen.


Bei allen anderen Anwendungsgebieten beträgt die Dosis 1500 mg und wird als Tagesdosis von 500 mg (entspr. 1 Filmtablette Azithromycin AL 500 mg bzw. 2 Filmtabletten Azithromycin AL 250 mg) über 3 aufeinander folgende Tage eingenommen. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1500 mg) auch über einen Zeitraum von 5 Tagen eingenommen werden, wobei am 1. Tag 500 mg (entspr. 1 Filmtablette Azithromycin AL 500 mg bzw. 2 Filmtabletten Azithromycin AL 250 mg) und am 2. bis 5. Tag 250 mg (entspr. ½ Filmtablette Azithromycin AL 500 mg bzw. 1 Filmtablette Azithromycin AL 250 mg) eingenommen werden.


Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann die gleiche Dosierung angewendet werden wie bei jüngeren Patienten.


Kinder

Azithromycin AL sollte nur bei Kindern mit einem Körpergewicht über 45 kg angewendet werden. Bei diesen Kindern sollte die normale Erwachsenendosis angewendet werden.


Bei Kindern unter 45 kg können andere Darreichungsformen von Azithromycin, z.B. Suspensionen, angewendet werden.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 10 - 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).


4.3 Gegenanzeigen

Die Anwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie bei Erythromycin und anderen Makrolid-Antibiotika, wurde über seltene Fälle schwerwiegender allergischer Reaktionen wie angioneurotisches Ödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) berichtet. Einige dieser Reaktionen unter Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsphase.


Patienten mit schweren Lebererkrankungen soll Azithromycin mit Vorsicht gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen kann (siehe Abschnitt 4.8) Bei einigen dieser Patienten kann eine vorbestehende Lebererkrankung vorgelegen oder sie können andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen haben.


Im Falle von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z.B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten umgehend Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Tritt eine Leberfunktionsstörung auf, muss die Behandlung mit Azithromycin abgebrochen werden.


Bei Patienten unter Ergot-Alkaloiden wurde durch die gleichzeitige Gabe anderer Makrolid-Antibiotika ein Ergotismus verursacht. Es liegen keine Daten vor bezüglich der Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin. Allerdings ist es theoretisch möglich, dass es zu einem Ergotismus kommt, sodass Azithromycin und Ergot-Alkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten.


Es wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Organismen einschließlich Pilzen zu beobachten.


Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Hinsichtlich der Schwere ihrer Ausprägung können sie von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang reichen. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.


C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medizinische Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.


Bei der Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über eine pseudomembranöse Kolitis berichtet. Diese Diagnose sollte bei Patienten, bei denen nach Beginn einer Behandlung mit Azithromycin eine Diarrhö auftritt, in Betracht gezogen werden. Bei Auftreten einer durch Azithromycin induzierten pseudomembranösen Kolitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.


Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der langfristigen Anwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Im Fall schnell rezidivierender Infektionen sollte eine Behandlung mit einer anderen antibakteriell wirksamen Substanz in Betracht gezogen werden.


Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 10 - 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR <10 ml/min) ist Vorsicht geboten, da eine erhöhte systemische Exposition von Azithromycin beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).


Unter der Behandlung mit anderen Makroliden kam es zu einer Verlängerung der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls, die mit einem Risiko für Herzrhythmusstörungen und Torsades de Pointes einhergehen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine verlängerte kardiale Repolarisation kann ein vergleichbarer Effekt von Azithromycin nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Aus diesem Grund sollte Azithromycin in den folgenden Situationen nicht angewendet werden:


Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).


Sicherheit und Wirksamkeit der Prophylaxe und Behandlung von Infektionen mit Mycobacterium avium (Mycobacterium-avium-Komplex [MAK]) bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt.


Pneumonie

Aufgrund einer zunehmenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makrolid-Antibiotika ist Azithromycin nicht Mittel der 1. Wahl bei einer ambulant erworbenen Pneumonie. Bei einer nosokomial erworbenen Pneumonie sollte Azithromycin nur in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika verwendet werden.


Sinusitis

Azithromycin ist bei der Behandlung von Sinusitis häufig nicht Mittel der 1. Wahl.


Pharyngitis und Tonsillitis

Azithromycin ist bei der Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis und Tonsillitis nicht Mittel der 1. Wahl. Bei diesen Erkrankungen sowie bei der Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der 1. Wahl.


Haut- und Weichteilinfektionen

Die Hauptursache für Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, zeigt gegenüber Azithromycin häufig Resistenz. Aus diesem Grund wird eine Empfindlichkeitsprüfung als Voraussetzung für die Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin betrachtet.


Bei sexuell übertragenen Erkrankungen sollte eine Begleitinfektion mit T. pallidum ausgeschlossen werden.


Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.


Azithromycin ist bei der Behandlung infizierter Brandwunden nicht indiziert.


Azithromycin AL Filmtabletten sind für die Behandlung schwerer Infektionen, bei denen schnell hohe Blutspiegel des Antibiotikums erreicht werden müssen, nicht geeignet.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida

In einer Pharmakokinetik-Studie zu den Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Antazida und Azithromycin wurde kein Einfluss auf die Gesamt-Bioverfügbarkeit beobachtet, allerdings waren die maximalen Serumspiegel um ca. 25% reduziert. Bei Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antazida erhalten, sollten beide Arzneimittel nicht zeitgleich verabreicht werden. Azithromycin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Antazidum eingenommen werden.


Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.


Didanosin (Dideoxyinosin)

Die gleichzeitige Gabe von 1.200 mg Azithromycin/Tag mit 400 mg Didanosin/Tag schien bei 6 HIV-positiven Probanden im Vergleich zu Plazebo die Steady-State-Pharmakokinetik von Didanosin nicht zu beeinflussen.


Digoxin

Es ist bekannt, dass einige Makrolid-Antibiotika den Digoxin-Metabolismus (im Darm) einschränken. Bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin und Digoxin erhalten, ist die Möglichkeit erhöhter Digoxin-Spiegel zu beachten und es sollte eine Kontrolle der Digoxin-Spiegel erfolgen.


Zidovudin

Die einmalige Anwendung von 1.000 mg Azithromycin sowie wiederholte Gaben von 600 mg oder 1.200 mg Azithromycin hatten keinen Einfluss auf Pharmakokinetik oder renale Exkretion von Zidovudin oder seinem Glucuronid-Metaboliten. Allerdings führte die Anwendung von Azithromycin zu einem Anstieg der Konzentrationen an phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar, er könnte aber für den Patienten einen Vorteil bedeuten.


Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-Metabolit-Komplex.


Trotzdem ist bei der Kombination von Azithromycin mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite und CYP3A4-Metabolisierung (z.B. Chinidin, Pimozid) Vorsicht angebracht.


Ergotamin-Derivate

Bei Patienten, die mit Ergotamin-Derivaten behandelt werden, kann durch die gleichzeitige Anwendung einiger Makrolid-Antibiotika ein Ergotismus induziert werden. Es liegen keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Ergotamin-Derivaten und Azithromycin vor. Aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus’ sollten Azithromycin und Ergotamin-Derivate nicht kombiniert werden.


Es wurden pharmakokinetische Studien mit Azithromycin und folgenden Arzneimitteln durchgeführt, die bekannterweise in signifikantem Umfang über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden:


Atorvastatin

Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg/Tag) und Azithromycin (500 mg/Tag) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einem Test der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung).


Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seines aktiven Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin beobachtet.


Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie, die die Pharmakokinetik von Azithromycin nach Gabe einer Einzeldosis Cimetidin 2 Stunden vor Azithromycin untersuchte, wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin festgestellt.


Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden veränderte Azithromycin die gerinnungshemmende Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis Warfarin nicht. Es liegen Berichte nach Markteinführung über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Gabe von Azithromycin mit oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte auf die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen geachtet werden, wenn Azithromycin bei Patienten angewendet wird, die orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ erhalten.


Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis von 10 mg Ciclosporin/kg KG oral einnahmen, waren die Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher sollte die Entscheidung, diese Arzneimittel gleichzeitig anzuwenden, mit Vorsicht getroffen werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.


Efavirenz

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz/Tag über sieben Tage führte zu keiner klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktion.


Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Gesamtexposition und Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol nicht beeinflusst. Allerdings wurde ein klinisch signifikanter Abfall der Cmax von Azithromycin (18%) beobachtet.


Indinavir

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, das mit 800 mg 3-mal täglich über 5 Tage verabreicht wurde.


Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hatte Azithromycin keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.


Midazolam

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin/Tag über 3 Tage zu keiner klinisch signifikanten Änderung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Midazolam bei Gabe einer Einzeldosis von 15 mg.


Nelfinavir

Nach gleichzeitiger Gabe von 1.200 g Azithromycin und Nelfinavir im Steady State (3-mal täglich 750 mg) kam es zu einer Abnahme der AUC von Nelfinavir um durchschnittlich 16% und einer Zunahme der AUC bzw. Cmax von Azithromycin um 113% bzw. 136%. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, aber die Patienten sollten bezüglich der bekannten Nebenwirkungen von Azithromycin beobachtet werden.


Rifabutin

Die gemeinsame Anwendung von Azithromycin und Rifabutin hatte keinen Einfluss auf die Serumkonzentrationen beider Wirkstoffe. Bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhielten, wurde eine Neutropenie beobachtet. Zwar kam es im Zusammenhang mit der Anwendung von Rifabutin zu Neutropenien, eine kausale Beziehung zur Kombination mit Azithromycin wurde jedoch nicht hergestellt (siehe Abschnitt 4.8).


Sildenafil

Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Anzeichen für eine Beeinflussung der AUC und Cmax von Sildenafil oder dessen Hauptmetaboliten durch Azithromycin (500  g/Tag über 3 Tage).


Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.


Theophyllin

Pharmakokinetische Studien an gesunden Probanden zeigten bei gemeinsamer Anwendung keine Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und Theophyllin. Da bei anderen Makroliden über Wechselwirkungen mit Theophyllin berichtet wurde, sollte auf Zeichen erhöhter Theophyllin-Spiegel geachtet werden.


Triazolam

Bei 14 gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am 1. Tag und 250 mg Azithromycin am Folgetag mit 0,125 mg Triazolam am Tag 2 keine signifikante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Triazolam im Vergleich zur Gabe von Triazolam und Plazebo.


Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Die gemeinsame Anwendung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol über 7 Tage (160 mg/800 mg) mit 1.200 mg Azithromycin an Tag 7 hatte keinen signifikanten Einfluss auf Spitzenkonzentrationen, Gesamtexposition oder die Exkretion im Harn von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Azithromycin-Serumkonzentrationen waren mit den in anderen Studien beobachteten Konzentrationen vergleichbar.


Cisaprid

Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Cisaprid zu einer Verstärkung der Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien und Torsades de Pointes kommen.


Astemizol, Alfentanil

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol oder Alfentanil vor. Bei gemeinsamer Anwendung dieser Arzneimittel mit Azithromycin ist Vorsicht geboten, da bei gleichzeitiger Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin eine Wirkungsverstärkung beschrieben wurden.


Proteaseinhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis aus 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Indinavir, das in einer Dosis von 3-mal täglich 800 mg für 5 Tage gegeben wurde.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit der Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Daher darf Azithromycin Schwangeren nur gegeben werden, wenn die Vorteile das Risiko überwiegen.


Stillzeit

Azithromycin geht in die Muttermilch über. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, sollte das Stillen während der Behandlung unterbrochen werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu Durchfall oder einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und 2 Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.


Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Effekt von Azithromycin auf die männliche oder weibliche Fertilität. Daten am Menschen fehlen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings sollte bei diesen Aktivitäten berücksichtigt werden, dass es zu Nebenwirkungen wie Benommenheit und Krampfanfällen kommen kann.


4.8 Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle sind die in klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung bekannt gewordenen Nebenwirkungen aufgeführt, gelistet nach System-Organklasse und Häufigkeit. Aus Postmarketing-Erfahrungen resultierende Nebenwirkungen sind kursiv geschrieben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Mit Azithromycin in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung:


System-Organklasse

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig

(≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich

(≥1/1.000 bis <1/100)

Selten

(≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten

(<1/10.000)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen



Candidose, orale Candidose, vaginale Infektionen.



Pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems



Leukopenie, Neutropenie.



Thrombo­zytopenie, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems



Angioödem, Überempfindlichkeitsreaktionen.



Anaphylaktische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen


Anorexie.





Psychiatrische Erkrankungen



Nervosität.

Agitation.


Aggression, Angst.

Erkrankungen des Nerven­systems


Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Störung des Geschmacksempfindens.

Hypästhesie Somnolenz, Schlaflosigkeit.



Synkopen, Krampfanfälle, psychomotorische Hyperaktivität, Geruchs-/Geschmacksverlust, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4).

Augenerkrankungen


Sehstörungen.





Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths


Taubheit.

Beeinträchtigungen des Hörvermögens, Tinnitus.

Vertigo.



Herzerkrankungen



Palpitationen.



Torsades de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich ventrikulärer Tachykardien.

Gefäßerkrankungen






Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö, abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Blähungen.

Erbrechen, Dyspepsie.

Gastritis, Obstipation.



Pankreatitis, Verfärbung der Zunge.

Leber- und Gallenerkrankungen



Hepatitis.

Leberfunktionsstörungen.


Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)**, fulminante Hepatitis, Lebernekrose, cholestatischer Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes


Hautausschlag, Pruritus.

Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensibilität, Urtikaria.



Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Binde­gewebs- und Knochenerkrankungen


Arthralgie.





Erkrankungen der Nieren und Harnwege






Akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort


Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle*, Fatigue.

Brustschmerz, Ödeme, Unwohlsein, Asthenie.




Untersuchungen


Lympho­zytenzahl im Blut erniedrigt; Eosinophilenzahl erhöht, Bikarbonat im Blut erniedrigt.

Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Bilirubin, Harnsäure und Kreatinin im Blut erhöht, veränderte Kaliumwerte.



QT-Verlängerung im EKG (siehe Abschnitt 4.4).

* Nebenwirkung nur bei Zubereitungen zur parenteralen Gabe.

** Führte seltenzum Tod des Patienten.


4.9 Überdosierung

Die unter höheren als den empfohlenen Dosen beobachteten unerwünschten Wirkungen waren denen, die unter normalen Dosen auftraten, vergleichbar. Charakteristische Symptome einer Überdosierung von Makrolid-Antibiotika waren: Reversibler Hörverlust, schwere Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Im Fall einer Überdosierung sind eine Magenspülung und allgemeine unterstützende Maßnahmen indiziert.



5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Makrolide.

ATC-Code: J01FA10


Azithromycin ist ein Azalid und von der Makrolid-Klasse der Antibiotika abgeleitet. Wirkmechanismus von Azithromycin ist eine Hemmung der Proteinsynthese in den Bakterien, die über eine Bindung an die 50S-Ribosomen-Untereinheit und eine Verhinderung der Translokation von Peptiden erzielt wird. Azithromycin wirkt in der Regel bakteriostatisch, kann aber in hohen Konzentrationen gegenüber bestimmten Mikroorganismen bakterizid wirken. Azithromycin ist gegen viele Gram-positive und Gram-negative aerobe und anaerobe Bakterien und bakterielle Erreger wie Mycobacterium avium-Komplex, Mycoplasma spp. Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp. sowie Campylobacter spp. wirksam. Darüber hinaus ist Azithromycin gegen Protozoen wie Toxoplasma gondii wirksam.


Verhältnis Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit von Azithromycin hängt im Wesentlichen vom Verhältnis zwischen AUC (area under the curve) und MHK des Erregers ab.


Grenzwerte (break-points)

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Erreger

Sensibel

Resistent

Staphylococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)

<1 mg/l

>2 mg/l

Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)

<0,25 mg/l

>0,5 mg/l

Streptococcus pneumoniae

<0,25 mg/l

>0,5 mg/l

Haemophilus influenzae

<0,12 mg/l

>4 mg/l

Moraxella catarrhalis

<0, 5 mg/l

> 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae

<0,25 mg/l

>0,5 mg/l


Empfindlichkeit

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann bei ausgewählten Spezies geographische und zeitliche Schwankungen aufweisen. Örtliche Informationen zu Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Falls erforderlich, sollte bei Vorliegen örtlicher Resistenzen, die die Nützlichkeit der Substanz bei zumindest einigen Arten von Infektionen in Frage stellt, eine Expertenmeinung eingeholt werden:


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Mycobacterium avium°

Streptococcus pyogenes1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae$

Moraxella catarrhalis°

Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydia pneumoniae°

Legionella pneumophila°

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

1In einigen Studien beträgt die Resistenzrate 10 %.



Weitere Informationen

Die derzeit verfügbaren diagnostischen In-vitro-Methoden für die Bestimmung der Empfindlichkeit von Erregern des Mycobacterium avium-Komplexes (MAC) sind nicht allgemein anerkannt und validiert.

Streptokokken und Staphylokokken, die gegenüber Erythromycin resistent sind, sindauch gegenüber Azithromycin resistent. Bei Erregern des Mycobacterium avium-Komplexes besteht eine Kreuzresistenz zwischenClarithromycin und Azithromycin.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Azithromycin beträgt nach oraler Anwendung etwa 37%. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 - 3 Stunden erreicht (Cmax betrug nach 1-maliger oraler Gabe von 500 mg etwa 0,4 mg/l).


Verteilung

Kinetik-Studien zeigten im Gewebe deutlich höhere Azithromycin-Spiegel als im Plasma (bis zum 50-fachen der maximal bestimmten Plasmakonzentration), was darauf hinweist, dass der Wirkstoff in hohem Maße an Gewebe gebunden wird (Verteilungsvolumen im Steady State etwa 31 l/kg).


Nach 1-maliger Gabe von 500 mg liegen die Konzentrationen in Zielgeweben wie den Lungen, Tonsillen und der Prostata oberhalb der MHK90 wahrscheinlicher Erreger.


In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien reicherte sich Azithromycin in Phagozyten an. Die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tierstudien schien dieser Prozess zur Anreicherung von Azithromycin im Gewebe beizutragen.


Die Proteinbindung von Azithromycin im Serum ist variabel und von der Serumkonzentration abhängig. Sie liegt zwischen 50% bei 0,05 mg/l und 12% bei 0,5 mg/l.


Elimination

Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit steht in engem Zusammenhang mit der Eliminationshalbwertszeit aus dem Gewebe, die 2 - 4 Tage beträgt. Etwa 12% einer intravenös verabreichten Dosis werden über den Zeitraum von 3 Tagen unverändert im Urin ausgeschieden, das meiste in den ersten 24 Stunden. Ein wichtiger Eliminationsweg von Azithromycin ist die Ausscheidung über die Galle, vorwiegend in unveränderter Form.


Die nachgewiesenen Metaboliten (durch N- und O-Demethylierung, durch Hydroxylierung der Desosamin- und Aglycon-Ringe sowie durch Spaltung des Cladinose-Konjugats gebildet) weisen keine mikrobiologische Aktivität auf.


Nach 5-tägiger Behandlung wurden bei älteren gesunden Probanden (>65 Jahre) etwas höhere (29%) AUC-Werte beobachtet als bei jüngeren gesunden Probanden (<45 Jahre). Allerdings werden diese Unterschiede nicht als klinisch relevant eingestuft. Aus diesem Grund wird keine Dosisanpassung empfohlen.


Pharmakokinetik bei besonderen Populationen

Niereninsuffizienz

Nach 1-maliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin stiegen die durchschnittliche Cmax und AUC0‑120 bei Personen mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (GFR 10 - 80 ml/min) gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion (GFR >80 ml/min) um 5,1% bzw. 4,2% an. Bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stiegen die durchschnittliche Cmax und AUC gegenüber den Normalwerten um 61% bzw. 35%.


Leberinsuffizienz

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion deutlich von der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion abweicht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion scheint Azithromycin vermehrt im Urin nachweisbar zu sein, was möglicherweise einen Kompensationsmechanismus für die verminderte hepatische Clearance darstellt.


Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Azithromycin war bei älteren Männern der junger Erwachsener vergleichbar. Bei älteren Frauen kam es zwar zu höheren Spitzenkonzentrationen (Anstieg um 30 - 50%), aber nicht zu einer relevanten Akkumulation.


Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde an Kindern im Alter von 4 Monaten bis 15 Jahren nach Einnahme von Kapseln, Granulat oder einer Suspension untersucht. Unter einer Dosis von 10 mg/kg an Tag 1 gefolgt von 5 mg/kg an den Tagen 2 - 5 wird eine etwas niedrigere Cmax erzielt als bei Erwachsenen. Die Cmax beträgt bei Kindern zwischen 0,6 und 5 Jahren nach 3-tägiger Anwendung 224 µg/l und bei Kindern zwischen 6 und 15 Jahren 383 µg/l. Die bei den älteren Kindern beob­achtete t½ von 36 h lag im für Erwachsene erwarteten Bereich.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidansammlung) wurde in verschiedenen Geweben (z.B. Auge, Spinalganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Pankreas) bei Mäusen, Ratten und Hunden nach Verabreichung hoher Dosierungen von Azithromycin festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phospholipidose im Gewebe von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Nach Absetzen der Azithromycin-Therapie war die Wirkung reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Situation ist nicht bekannt.


Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.


Kanzerogenes Potenzial

Es wurden keine Langzeit-Studien an Tieren zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials durchgeführt.


Mutagenes Potenzial

In-vivo- und In-vitro -Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.


Reproduktionstoxizität

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation.


In der Peri- undPostnatalstudie ergaben sich bei Rattenleichte Retardierungen ab 50mg/kg KG/Tag.




6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, vorverkleisterte Stärke (Mais).

Filmüberzug:

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Poly(vinylalkohol), Talkum, Xanthangummi, Titandioxid (E 171).


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.


Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten

Originalpackung mit 6 Filmtabletten


Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten

Originalpackung mit 3 Filmtabletten


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.



7. Inhaber der Zulassung


ALIUD PHARMA® GmbH

Gottlieb-Daimler-Straße 19

D-89150 Laichingen

Telefon: 07333/9651-0

Telefax: 07333/9651-6004

info@aliud.de



8. Zulassungsnummern


Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten

62931.00.00


Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten

62931.01.00



9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


07. November 2005 / 03. April 2013



10. Stand der Information


April 2013



11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



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Azithromycin AL 250 mg/- 500 mg Filmtabletten ALIUD PHARMA FI