Document: 28.01.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 28.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 23.03.2010   Fachinformation (deutsch)

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F achinformation

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten Azithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Azithromycin

1 Filmtablette Azithromycin Aristo® 250 mg enthält 250 mg Azithromycin (als Azithromycin 1 H₂O)

1 Filmtablette Azithromycin Aristo® 500 mg enthält 500 mg Azithromycin (als Azithromycin 1 H2O)

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose und Natriumverbindungen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Azithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten:

weiße, runde Filmtabletten mit Filmüberzug und einseitiger Bruchkerbe.

Azithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten:

weiße Filmtabletten mit oblonger Form, Filmüberzug und einseitiger

Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

KLINISCHE ANGABEN Anwendungsgebiete

Zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind:

-    Leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie, insbesondere Pneumonie verursacht durch Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila psittachi (Ornithose) oder Chlamydophila

pneumoniae (TWAR).

-    Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert).

-    Akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert).

-    Tonsillitis, Pharyngitis und akute Otitis media bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen ß-Lactam-Antibiotika, oder wenn eine solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

-    Haut-und Weichteilinfektionen, wie Furunkulose, Pyodermie, Impetigo, Erysipel bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen ß-Lactam-Antibiotika, oder wenn eine solche Behandlung aus anderen

Gründen nicht geeignet ist.

-    Unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis

Die allgemein anerkannten Empfehlungen für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Azithromycin Aristo® zu berücksichtigen.

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Therapie von Infektionen in Gebieten, in denen die Prävalenz resistenter Isolate bei 10% oder höher liegt (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Eine Teilung von Tabletten ist nur dann zulässig, wenn geeignete Bruchrillen vorhanden sind.

Erwachsene und Jugendliche über 45 kg Körpergewicht

Dosierung zur Behandlung von

-    Infektionen der oberen und unteren Atemwege

-    Otitis media

-    Haut- und Weichteilinfektionen

Die Gesamtdosis beträgt 1,5 g Azithromycin Aristo®, die entweder nach dem 3-Tage-Therapieregime oder dem 5-Tage-Therapieregime eingenommen werden kann.

3-Tage-Therapieregime:

Es werden 3 Tage lang einmal täglich 500 mg Azithromycin Aristo® eingenommen.

5-Tage-Therapieregime:

Alternativ kann eine 5-Tage-Therapie durchgeführt werden, wobei am 1. Tag 500 mg Azithromycin Aristo® auf einmal und an den folgenden vier Tagen jeweils 250 mg Azithromycin Aristo® täglich eingenommen werden.

Bei der Behandlung von Pneumonien ist die Wirksamkeit von Azithromycin Aristo® ausreichend belegt. In den meisten Fällen erscheint auch die Anwendung des 3-Tage-Therapieregimes ausreichend.

Dosierung zur Behandlung von

- Unkomplizierten Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis

Die Gesamtdosis beträgt 1 g Azithromycin Aristo®, die auf einmal eingenommen wird.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bis zu einer glomerulären Filtrationsrate* von > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. Abschnitt

5.2 Pharmakokinetik).

(* unter Angabe der Meßmethode, z. B. Kreatinin-Clearance)

Azithromycin Aristo® Filmtabletten sollen entweder mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit geschluckt.

Azithromycin Aristo® Fimtabletten werden entweder über 3 Tage gemäß dem 3-Tage-Therapieregime oder dem 5-Tage-Therapieregime eingenommen (siehe unter Dosierung).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, gegen andere Makrolid-oder Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Azithromycin sollte nicht bei Patienten mit schwerwiegender Lebererkrankung angewendet werden.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allergische Reaktionen: In seltenen Fällen wurden unter Azithromycin Aristo® schwere (selten tödlich verlaufende) allergische Reaktionen berichtet, zum Beispiel angioneurotisches Ödem oder Anaphylaxie. Einige dieser Reaktionen führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Azithromycin Aristo® sofort abgebrochen werden und die der Symptomatik entsprechenden erforderlichen Notfallmaßnahmen (z. B. die Gabe von Antihistaminika,

Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate* > 10 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min) sollte man vorsichtig beim Einsatz von Azithromycin Aristo® sein, da eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33% beobachtet wurde (vgl. Abschnitt 5.2 Pharamakokinetik).

(* unter Angabe der Meßmethode, z. B. Kreatinin-Clearance)

Leberinsuffizienz: Da Azithromycin Aristo® in der Leber verstoffwechselt und über die Galle ausgeschieden wird, sollte das Arzneimittel nicht bei Patienten angewendet werden, die an einer schweren Lebererkrankung leiden. Es wurden keine Studien hinsichtlich der Behandlung solcher Patienten mit Azithromycin Aristo® durchgeführt. Falls eine schwere Lebererkrankung auftritt, sollte die Anwendung von Azithromycin Aristo® beendet werden.

Ergotalkaloide und Azithromycin Aristo®: Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden und Makrolid-Antibiotika zu einer Beschleunigung der Entwicklung von Ergotismus führt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergotalkaloiden und Azithromycin Aristo® wurden nicht untersucht. Die Entwicklung von Ergotismus ist jedoch nicht auszuschließen, weshalb Azithromycin Aristo® und Ergotalkaloid-Derivate nicht gleichzeitig angewendet werden sollten.

Kreuzresistenz: Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycinresistenten Gram-positiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollte Azithromycin Aristo® in diesen Fällen nicht angewendet werden.

QT- Verlängerung:

Unter einer Behandlung mit anderen Makroliden wurde eine Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien oder Torsade de pointes entwickeln. Dies kann zu einem gesteigerten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen.

Azithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Prädisposition zu Arrhythmien (vor allem Frauen und ältere Menschen) verwendet werden:

-    bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter QT-Verlängerung

-    gemeinsam mit anderen Wirkstoffen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren, beispielsweise Antiarrhythmika der Klassen IA (Chinidin und Procainamid) und III (Dofetilid, Amiodaron und Sotalol), Cisaprid und Terfenadin, Antipsychotika wie Pimozid, Antidepressiva wie Citalopram und Fluorchinolone wie z. B. Moxifloxacin und Levofloxacin.

-    bei Patienten mit gestörtem Elektrolythaushalt, insbesondere bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialer Arrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz.

Pseudomembranöse Enterokolitis: Anhaltende schwere Durchfälle während und nach der Behandlung mit Azithromycin Aristo® können ein Zeichen für eine potentiell lebensbedrohliche pseudomembranöse Enterokolitis sein. Eine sofortige Beendigung der Therapie mit Azithromycin Aristo® ist, in Abhängigkeit von der Indikation, in der Regel erforderlich und ggf. ist sofort eine angemessene Behandlung durch einen Arzt einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhoen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer AntibiotikaAnwendung eine Diarrhoe auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Langzeitanwendung: Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitanwendung von Azithromycin Aristo® in den genannten Anwendungsgebieten vor. Falls es zu einem schnellen Wiederauftreten der Infektion kommt, sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Das folgende sollte vor der Verschreibung von Azithromycin berücksichtigt werden:

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute otitis media

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten otitis media.

Pharyngitis/Tonsillitis

Azithromycin Aristo® ist nicht das Mittel der Wahl zur Behandlung von Pharyngitis und Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogenes verursacht sind.

Bei diesen Erkrankungen sowie zur Prophylaxe von akutem rheumatischem Fieber ist Penicillin das Mittel der Wahl.

Azithromycin Aristo® ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen

geeignet. bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Haut-und Weichteilinfektionen

Diese Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht. Beide Arten (insbesondere S. aureus) sind hochgradig resistent gegen Makrolide. In Fällen, in denen Beta-Laktam-Antibiotika nicht verwendet werden können (z.B. Allergie gegen Beta-Lactame) gilt Azithromycin Aristo® als eine alternative Behandlungsoption.

Infizierten Brandwunden

Azithromycin Aristo® ist nicht angezeigt für die Behandlung von infizierten Brandwunden.

Sexuell übertragbare Krankheiten

Bei sexuell übertragenen Infektionen sollte eine Ko-Infektion mit Treponema pallidum ausgeschlossen werden.

Sekundärinfektionen

Es sollte auf mögliche Symptome einer Sekundärinfektion geachtet werden, die ursächlich auf nicht-empfindliche Erreger wie zum Beispiel Pilze zurückzuführen ist.

Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen

Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen sollte die Anwendung von Azithromycin Aristo® mit Vorsicht erfolgen.

Myasthenia gravis

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines MyastheniaSyndroms berichet (siehe Abschnitt 4.8).

Sicherheit und Wirksamkeit für die Vorbeugung und Behandlung von Mycobacterium Avium Complex (MAC) bei Kindern sind nicht belegt.

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Azithromycin

Antazida: In einer Untersuchung zum Einfluss einer gleichzeitigen Anwendung von Antazida auf die Pharmakokinetik von Azithromycin Aristo® wurde insgesamt keine Veränderung der Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die im Plasma gemessenen Spitzenkonzentrationen von Azithromycin um 25% erniedrigt waren. Antazida und Azithromycin Aristo® sollten nicht gleichzeitig angewendet werden. Eine Untersuchung zeigte, dass Azithromycin-Retardgranulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und eine einmalige Dosis von 20 ml Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und die Menge der Azithromycin-Resorption hat.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Die Gesamtexposition und die Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht verändert, es wurde jedoch eine klinisch signifikante Abnahme der Cmax (18 %) von Azithromycin beobachtet.

Nelfinavir

Nach gleichzeitiger Gabe von 1200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady-State (3-mal täglich 750 mg) kam es zu einer erhöhten Konzentration von Azithromycin. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet, eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

Rifabutin

Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Rifabutin hatte keine Auswirkung auf die Serumkonzentrationen beider Wirkstoffe. Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhielten. Obwohl die Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wurde, konnte ein Kausalzusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie, die die Effekte auf die Pharmakokinetik von Azithromycin bei Einmalgabe von Cimetidin, 2 Stunden vor AzithromycinGabe, untersuchte, wurde keine Beeinflussung von Azithromycin beobachtet.

Wirkung von Azithromycin auf andere Arneimittel Ergotamin

Eine gleichzeitige Anwendung von Ergotamin und Azithromycin Aristo® könnte theoretisch Ergotismus verursachen; daher wird von einer gleichzeitigen Anwendung abgeraten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Digoxin (P-gp-Substrat)

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Applikation von Makrolid-Antibiotika, wie Azithromycin, mit P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin zu einem erhöhten Serumspiegel des P-Glykoprotein-Substrats führt. Deshalb sollte die Möglichkeit einer erhöhten Serum-Konzentration des Substrats bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und dem P-gp-Substrat, berücksichtigt werden

Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom CumarinTyp vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen nachgedacht werden.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Theophyllin:

Im Rahmen einer gleichzeitigen Anwendung von Azithromycin Aristo® und Theophyllin bei gesunden Probanden konnte kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Theophyllin festgestellt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und anderen Makrolid-Antibiotika führte in manchen Fällen zu erhöhten Theophyllin-Spiegeln im Serum.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol (160 mg/800 mg) über 7 Tage und Azithromycin 1200 mg am siebten Tag hatte keine signifikante Auswirkung auf die Spitzenkonzentrationen, die Gesamtexposition oder die Harnausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die AzithromycinSerumkonzentrationen waren den in anderen Studien beobachteten vergleichbar.

Zidovudin

Einzeldosen von 1000 mg und Mehrfachdosen von 1200 oder 600 mg Azithromycin Aristo® haben die Pharmakokinetik von Zidovudin bzw. seinen Glukuronid-Metaboliten im Plasma bzw. die Ausscheidung über den Urin lediglich in geringem Maß beeinflusst. Durch die Anwendung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in peripheren mononukleären Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-MetabolitKomplex.

Astemizol, Alfentanil:

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol, und Alfentanil vor. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin Aristo® sollte mit Vorsicht erfolgen, da in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin eine Verstärkung von dessen Wirkung beschrieben wurde.

Atorvastatin

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (10 mg täglich) und Azithromycin (500 mg täglich) beeinflusste die Plasmakonzentrationen von Atorvatstatin nicht (basierend auf einer HMG CoA-Reduktase-Inhibitionsbestimmung). Allerdings wurden nach Markeinführung über Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten, die Azithromycin und Statine einnahmen, berichtet.

Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurden keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Carbamazepin oder seines aktiven Metaboliten beobachtet.

Cisaprid:

Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP 3A4 verstoffwechselt. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, könnte die gleichzeitige Anwendung von Cisaprid eine Verstärkung der QT-Verlängerung, Kammerarrhythmien sowie Torsade de pointes induzieren.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady-State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Didanosin

Im Vergleich mit Placebo hatten Tagesdosen von 1200 mg Azithromycin und 400 mg Didanosin bei den 6 HIV positiven Patienten anscheinend keine Auswirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Didanosin.

Efavirenz

Die gleichezeitige Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich für 7 Tage zeigte keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Indinavir

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir nach dreimal tägliche Gabe von 800 mg über 5 Tage.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam

In gesunden Probanden hat die gleichzeitige Gabe von Azithromycin 500 mg/Tag für 3 Tage keine klinisch signifikanten Änderungen in der Pharmakokinetik sowie Pharmakodynamik einer 15 mg Einzeldosis von Midazolam hervorgerufen.

Sildenafil

In normal gesunden, männlichen Probanden gab es keinen Hinweis auf einen Effekt von Azithromycin (500 mg tägl. für 3 Tage) auf die AUC und Cmax von Sildenafil oder seines Hauptmetaboliten.

Triazolam

Bei 14 gesunden Probanden zeigte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am Tag 1 und 250 mg am Tag 2 zusammen mit 0,125 mg Triazolam am Tag 2 keinen signifikanten Effekt auf irgendwelche pharmakokinetischen Variablen von Triazolam, verglichen mit Placebogabe.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin Aristo® bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin Aristo® über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe 5.3).

Die Sicherheit von Azithromycin hinsichtlich einer Anwendung des Wirkstoffes in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Daher sollte Azithromycin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.

Nachweislich geht Azithromycin in die Muttermilch über, aber es liegen keine adäquaten und kontrollierten klinischen Studien von stillenden Frauen vor, die die Pharmakokinetik der Azithromycin-Exkretion in der Muttermilch charakterisieren.

Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin Aristo® schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, soll Azithromycin Aristo® in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sproßpilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und zwei Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurden reduzierte Schwangerschaftsraten nach der Gabe von Azithromycin beobachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Azithromycin Aristo® im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (s. a. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Etwa 13 % der in klinische Studien eingeschlossenen Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse, wobei Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts am häufigsten waren.

Sehr häufige Nebenwirkung: Diarrhö

Systemorgan	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Candidose, Vaginitis, Pneumonie, Pilzinfektione n, bakterielle Infektionen, Pharyngitis, Gastroenteritis , Krankheiten des Atmungssyste ms, Rhinitis, orale Candidose,
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie	Thrombozytopenie, Hämolytische Anämie. In klinischen Studien wurde gelegentlich eine

			vorübergehende leichte Reduktion der Neutrophilenzahlen beobachtet, deren ursächlicher Zusammenhang mit der Azithromycin-Therapie nicht bestätigt ist.
Erkrankungen des Immunsystems		Angioödem, Überempfindli chkeitsreaktio nen		Anaphylaktisc he Reaktion (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		Nervosität, Schlaflosigkei t	Agression, Agitation Angst Nervosität Depersonalisation, bei älteren Patienten kann es zu einem Delir kommen.	Halluzinatione n
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz en,	Benommenheit, Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen Krampfanfälle, Störungen des Geruchs- und Geschmackssinnes Parästhesien,	Synkopen und Asthenie Hyperaktivität
Augenerkrankungen		Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs un des Labyrinths		Schwerhörigk eit einschließlich Taubheit und/oder Tinnitus, Funktionsstör ung des Gehörs, Drehschwinde l , Es wurde beschrieben, dass MakrolidAntibiotika Schädigungen des Gehörs verursachten.

		Bei einigen mit Azithromycin behandelten Patienten wurde über Beeinträchtigu ngen des Hörvermögens , Taubheit und ein Klingeln in den Ohren berichtet. Viele dieser Fälle betreffen experimentelle Studien, in denen Azithromycin in hohen Dosen über längere Zeiträume angewendet wurde. Den verfügbaren Nachsorgeberi chten zufolge war die Mehrzahl dieser Probleme jedoch reversibel
Herzerkrankungen		Palpationen,	Arrhymien einschließlich dazu gehöriger ventrikulärer Tachykardien. Es besteht ei potenzielles Risiko für eine QT-Verlängerung im EKG und Torsade de Pointes, vo dem insbesondere Patienten betroffen sind, die eine Neigung zu diesen Störung haben.	Brustschmerz, Ödeme (im Zusammenhang nmit einer Erkrankung des Brustraums),
Gefäßerkrankungen		Hitzewallunge n	Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Atemnot, Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit/Erbre hen,	Gastritis, Obstipation,	Verfärbung der Zunge, Pankreatitis, Verfärbung de

	Abdominelle Beschwerden (Schmerzen/ Krämpfe) ,Weiche Stühl	Flatulenz, Dyspepsie, Dysphagie, Blähungen des Abdomen, Trockener Mund, Aufstoßen, Ulzerationen im Mund, Hypersalivatio n	Zähne Pseudomembranöse Colitis
Leber- und Gallenerkrankungen			Hepatitis Abweichungen der Leberwerte, Hepatitis, Cholestatischer Ikterus Lebernekrose und Leberinsuffizienz, die in seltenen Fällen zum Tode führten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Urtikaria, Dermatitis, Trockene Haut, Hyperhidrosis Allergische Reaktionen wie Pruritus und Hautausschlag	Allergische Reaktionen wie Angioödem, Urtikaria und Photosensitivität, schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Stevens- Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, photosensible Reaktionen	Makulopapulöse Hautauschlag
Skelett- muskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Osteoarthritis, Myalgie, Rückenschmer zen, Nackenschmer zen Arthralgie		Exazerbation vo Symtomen einer Myasthenia grav oder das Auftreten eines MyastheniaSyndroms
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Dysurie, Nierenschmer zen	Interstitielle Nephritis Akutes Nierenversagen
Erkrankungen des GeschlechtsOrgane und der Brustdrüs		Vaginitis Metrorrhagie, Funktionsstör ung der Hoden
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ödeme, Unwohlsein, Asthenie, Erschöpfung, Gesichtsödem, Brustschmerze n, Fieber, Schmerzen,	Kandidose

		periphere Ödeme
Untersuchungen	Erniedrigte Anzahl der Lymphozyte n, erhöhte Anzahl der eosinophilen Granulozyte n, Bicarbonat im Blut erniedrigt, erhöhte Anzahl basophiler Granulazyten , erhöhte Anzahl der Monozyten, erhöhte Anzahl der neutrophilen Granulozyte n	Aspartat-Aminotransfer ase erhöht, Alanin-Aminotransfer ase erhöht, Blut-Bilirubin erhöht, BlutHarnstoff erhöht, BlutKreatinin erhöht, Kaliumwerte im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Chlorid-Wert erhöht, Glucose erhöht, Thrombozyten erhöht, erniedrigter Hämatokrit, Bicarbonat erhöht, anormale Natrium Werte
Verletzungen, Vergiftungen		Posttherapeuti sche Komplikation en

Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Prophylaxe und Therapie des Mycobacterium avium-Komplex im Zusammenhang stehen, basieren auf klinischen Studien und Überwachungsstudie nach dem In-Verkehr-Bringen des Arzneimittels. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich von den Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung oder den retardiertfreisetzenden Darreichungsformen entweder in Art oder in der Häufigkeit:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Geschmacksstörungen

	Gelegentlich	Hypoästhesie
Augenerkrankungen	Häufig	Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Taubheit
	Gelegentlich	Schwerhörigkeit, Tinnitus
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Palpitationen
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Sehr häufig	Diarrhoe, Abdominalschmerz, Übelkeit, Flatulenzen, Bauchbeschwerden, weiche Stühle
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelegentlich	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Hautausschlag, Pruritus
	Gelegentlich	Stevens-Johnson-Syndrom, photosensible Reaktionen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Häufig	Erschöpfung
	Gelegentlich	Asthenia, Unwohlsein

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Das Nebenwirkungsspektrum bei Überdosierung ist dem bei Einnahme der normalen Dosis vergleichbar. Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makroliden beinhalten reversiblen Verlust des Hörvermögens, starke Übelkeit, Erbrechen und Durchfalle. Die Durchführung einer Magenspülung ist in Betracht zu ziehen. Eine symptomatische Behandlung und Maßnahmen zur Sicherung der Vitalfunktionen sind angezeigt.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolidantibiotika.

ATC-Code

J01FA10

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

-    Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).

-    Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee	on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
Erreger		Sensibel	Resistent

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Staphylococcus epidermidis Staphylococcus hämolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae ⁿ Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Escherichia coli Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

ⁿ Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10%.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertzeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahren) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung scheint so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin Aristo® im therapeutischen Bereich vermuten.

Azithromycin Aristo® erreicht im Gewebe bis zu 50fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK₉₀ der zu erwartenden Erreger erzielt.

Die Serumproteinbindung von Azithromycin Aristo® ist konzentrationsabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5pg/ml und 52 % bei 0,05 pg Azithromycin Aristo®/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VV_SS) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.

Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Sehr hohe

Konzentrationen an unverändertem Azithromycin Aristo® wurden in der Galle gefunden. Ebenso wurden 10 Metaboliten nachgewiesen, die durch N- und ODemethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladiose-Konjugats erhalten werden. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für

die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin Aristo® bedeutungslos sind.

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin Aristo®-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoher Azithromycin Aristo®-Konzentration am Ort der Infektion.

Bei Patienten mit geringgradiger bis mäßiger Niereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate 10 - 80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin Aristo® unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC_0-120 (8,8 Mikrogramm x h/ml vs. 11,7 Mikrogramm x h/ml), C_max (1,0 Mikrogramm/ml vs. 1,6 Mikrogramm/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Es gibt keine Anhaltspunkte für einer veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin Aristo® bei Patienten mit leichter (Class A) bis mäßiger (Class B) Leberfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Harn leicht erhöht, dies eventuell um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

Phospholipidose (intrazelluläre Phosholipidansammlung) wurde in verschiedenen Geweben ( z.B. Auge, Spinalganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Pankreas) bei Mäusen, Ratten und Hunden nach Verabreichung hoher Dosierungen von Azithromycin festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phosholipose im Gewebe von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Nach Absetzten der Azithromycin-Therapie war die Wirkung reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Situation ist nicht bekannt.

VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig