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8000411

Stand: 04.05.2005

Nr.: Azithromycin Aristo_oral_spcde_2005-05-04_001

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Azithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten

Azithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff:Azithromycin

1 Filmtablette Azithromycin Aristo® 250 mg enthält

250 mg Azithromycin (als Azithromycin 1 H₂O)

1 Filmtablette Azithromycin Aristo® 500 mg enthält

500 mg Azithromycin (als Azithromycin 1 H₂O)

Sonstige Bestandteile: Azithromycin Aristo® Filmtabletten enthalten Lactose und Natriumverbindungen

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Azithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten:

Weiß, mit Filmüberzug, oblong, Prägung: "A 250"

Azithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten:

Weiß, mit Filmüberzug, oblong, Prägung: "A 500"

4. Klinische Angaben

Zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind:

- Infektionen der oberen Atemwege, inklusive Sinusitis,Pharyngitis, Tonsillitis (siehe auch Abschnitt 4.4 )

- Infektionen der unteren Atemwege, inklusive

Bronchitis und leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie

- Otitis media
- Haut- und Weichteilinfektionen

- Unkomplizierte Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis

Die allgemein anerkannten Empfehlungen für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Azithromycin Aristo® zu berücksichtigen.

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Eine Teilung von Tabletten ist nur dann zulässig, wenn geeignete Bruchrillen vorhanden sind.

Erwachsene und Jugendliche über 45 kg Körpergewicht

Dosierung zur Behandlung von

• Infektionen der oberen und unteren Atemwege

• Otitis media

• Haut- und Weichteilinfektionen

Die Gesamtdosis beträgt 1,5 g Azithromycin Aristo®, die entweder nach dem 3-Tage-Therapieregime oder dem 5-Tage-Therapieregime eingenommen werden kann.

3-Tage-Therapieregime:

Es werden 3 Tage lang einmal täglich 500 mg Azithromycin Aristo® eingenommen.

5-Tage-Therapieregime:

Alternativ kann eine 5-Tage-Therapie durchgeführt werden, wobei am 1. Tag 500 mg Azithromycin Aristo® auf einmal und an den folgenden vier Tagen jeweils 250 mg Azithromycin Aristo® täglich eingenommen werden.

Bei der Behandlung von Pneumonien ist die Wirksamkeit von Azithromycin Aristo® ausreichend belegt. In den meisten Fällen erscheint auch die Anwendung des 3-Tage-Therapieregimes ausreichend.

Dosierung zur Behandlung von

Die Gesamtdosis beträgt 1 g Azithromycin Aristo®, die auf einmal eingenommen wird.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bis zu einer glomerulären Filtrationsrate* von > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. Abschnitt 5.2 Pharmakokinetik).

(* unter Angabe der Meßmethode, z. B. Kreatinin-Clearance)

Azithromycin Aristo® Filmtabletten sollen entweder mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit geschluckt.

Azithromycin Aristo® Fimtabletten werden entweder über 3 Tage gemäß dem 3-Tage-Therapieregime oder dem 5-Tage-Therapieregime eingenommen (siehe unter Dosierung).

Azithromycin Aristo® darf nicht gegeben werden bei Überempfindlichkeit gegen Azithromycin oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 BesondereWarnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allergische Reaktionen: In seltenen Fällen wurden unter Azithromycin Aristo® schwere (selten tödlich verlaufende) allergi­sche Reaktionen berichtet, zum Beispiel angioneurotisches Ödem oder Anaphylaxie. Einige dieser Reaktionen führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Azithromycin Aristo® sofort abgebrochen werden und die der Symptomatik entsprechenden erforderlichen Notfallmaßnahmen (z. B. die Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

Niereninsuffizienz:Bei Patienten mit leichter Nierenfunk­tionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate* > 10 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min) sollte man vorsichtig beim Einsatz von Azithromycin Aristo® sein, da eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33% beobachtet wurde (vgl. Abschnitt 5.2 Pharamakokinetik).

(* unter Angabe der Meßmethode, z. B. Kreatinin-Clearance)

Leberinsuffizienz:Da Azithromycin Aristo® in der Leber verstoff­wechselt und über die Galle ausgeschieden wird, sollte das Arzneimittel nicht bei Patienten angewendet werden, die an einer schweren Lebererkrankung leiden. Es wurden keine Studien hinsichtlich der Behandlung solcher Patienten mit Azithromycin Aristo® durchgeführt. Falls eine schwere Lebererkrankung auftritt, sollte die Anwendung von Azithromycin Aristo® beendet werden.

Ergotalkaloide und Azithromycin Aristo®:Es hat sich gezeigt, daß die gleichzeitige Anwendung von Ergot­alkaloiden und Makrolid-Antibiotika zu einer Beschleunigung der Entwicklung von Ergotismus führt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergotalkaloiden und Azithromycin Aristo® wurden nicht untersucht. Die Entwicklung von Ergotismus ist jedoch nicht auszuschließen, weshalb Azithromycin Aristo® und Ergotalkaloid-Derivate nicht gleichzeitig angewendet werden sollten.

Kreuzresistenz:Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten Gram-positiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollte Azithromycin Aristo® in diesen Fällen nicht angewendet werden.

QT-Verlängerung:

• Azithromycin Aristo® sollte bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlänge­rung nicht angewendet werden.

• Azithromycin Aristo® sollte nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die eine Ver­längerung des QT-Intervalls induzieren, beispielsweise Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin.

• Azithromycin Aristo® sollte bei Patienten mit gestörtem Elektrolythaushalt nicht angewendet werden, insbesondere bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

• Azithromycin Aristo® sollte bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialer Arrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz nicht angewendet werden.

Pharyngitis/Tonsillitis:Azithromycin Aristo® ist nicht das Mittel der Wahl zur Behandlung von Pharyngitis und Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogenes verursacht sind. Bei diesen Erkrankungen sowie zur Prophylaxe von akutem rheumatischem Fieber ist Penicillin das Mittel der Wahl.

Azithromycin Aristo® ist nicht angezeigt für die Behandlung von infizierten Brandwunden.

Bei sexuell übertragenen Infektionen sollte eine Ko-Infektion mit Treponema pallidumausgeschlossen werden.

Sekundärinfektionen:Es sollte auf mögliche Symptome einer Sekundärinfektion geachtet werden, die ursächlich auf nicht-empfindliche Erreger wie zum Beispiel Pilze zurückzuführen ist.

Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen:Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen sollte die Anwendung von Azithromycin Aristo® mit Vorsicht erfolgen.

Pseudomembranöse Enterokolitis:Anhaltende schwere Durchfälle während und nach der Behandlung mit Azithromycin Aristo® können ein Zeichen für eine potentiell lebensbedrohliche pseudomembranöse Enterokolitis sein. Eine sofortige Beendigung der Therapie mit Azithromycin Aristo® ist, in Abhängigkeit von der Indikation, in der Regel erforderlich und ggf. ist sofort eine angemessene Behandlung durch einen Arzt einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Langzeitanwendung:Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitanwendung von Azithromycin Aristo® in den genannten Anwendungsgebieten vor. Falls es zu einem schnellen Wiederauftreten der Infektion kommt, sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die an der seltenen hereditären Galaktose­intoleranz, einem Lapp-Laktase-Mangel oder an Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden, sollte dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida: In einer Untersuchung zum Einfluß einer gleich­zeitigen Anwendung von Antazida auf die Pharmakokinetik von Azithromycin Aristo® wurde insgesamt keine Veränderung der Bio­verfügbarkeit beobachtet, obwohl die im Plasma gemessenen Spitzenkonzentrationen von Azithromycin um 25% erniedrigt waren. Antazida und Azithromycin Aristo® sollten nicht gleichzeitig angewendet werden.

Ergotamin: Eine gleichzeitige Anwendung von Ergotamin und Azithromycin Aristo® könnte theoretisch Ergotismus verursachen; daher wird von einer gleichzeitigen Anwendung abgeraten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ciclosporin: Vor einer gleichzeitigen Anwendung von Azithromycin Aristo® und Ciclosporin sollte die therapeutische Situa­tion sorgfältig abgewogen werden, da zu den möglichen Wechselwir­kungen einer gleichzeitigen Anwendung dieser Wirkstoffe weder pharmakokinetische noch klinische Studien durch­geführt wurden. Wenn eine Kombinationsbehandlung gerechtfertigt erscheint, sollten die Ciclosporin-Spiegel sorg­fältig überwacht und die Dosierung entsprechend angepaßt werden.

Antikoagulantien:In Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Azithromycin Aristo® und Warfarin oder Cumarin-ähnlichen oralen Antikoagulantien liegen Berichte über eine verstärkte Antikoagulation vor. Auf entsprechende Prothrombinzeit-Kontrol­len sollte in diesem Fall geachtet werden.

Digoxin: Bei einigen Patienten wurde über eine durch bestimmte Makrolid-Antibiotika verursachte Beeinträchtigung der intestinalen Verstoffwechselung von Digoxin berichtet. Bei Patienten, die Azithromycin Aristo® und Digoxin erhalten, soll­te daher an einen möglichen Anstieg der Digoxin-Konzentra­tionen gedacht werden.

Zidovudin: Einzeldosen von 1000 mg und Mehrfachdosen von 1200 oder 600 mg Azithromycin Aristo® haben die Pharmakokinetik von Zidovudin bzw. seinen Glukuronid-Metaboliten im Plasma bzw. die Ausscheidung über den Urin lediglich in geringem Maß beeinflusst. Die Anwendung von Azithromycin Aristo® führte in mononuklearen Zellen im peripheren Kreislauf jedoch zu er­höhten Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten.

Didanosin:Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin Aristo® (Tagesdosis von 1200 mg) und Didanosin (200 mg zweimal täg­lich) bei sechs Probanden über einen Zeitraum von 14 Tagen führte zu einer Erhöhung der C_maxvon Didanosin um 44% sowie der entsprechenden AUC um 14%.

Rifabutin: Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin Aristo® und Rifabutin kann die Serumspiegel beider Wirkstoffe beein­flussen. Bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin Aristo® und Rifabutin erhalten hatten, wurde Neutropenie verzeichnet.

Terfenadin: In pharmakokinetischen Studien wurden keine Wechselwirkungen zwischen Azithromycin Aristo® und Terfenadin berichtet. In einigen Fällen konnte jedoch die Möglichkeit einer Wechselwirkung nicht gänzlich ausgeschlossen werden.

Theophyllin:Im Rahmen einer gleichzeitigen Anwendung vonAzithromycin Aristo® und Theophyllin bei gesunden Probanden konnte kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Theophyllin fest­gestellt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Theo­phyllin und anderen Makrolid-Antibiotika führte in manchen Fällen zu erhöhten Theophyllin-Spiegeln im Serum.

Cisaprid:Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP 3A4 verstoffwechselt. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, könnte die gleichzeitige Anwendung von Cisaprid eine Ver­stärkung der QT-Verlängerung, Kammerarrhythmien sowie Torsade de pointes induzieren.

Astemizol, Midazolam, Alfentanil: Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol, Midazolam und Alfentanil vor. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin Aristo® sollte mit Vorsicht erfolgen, da in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin eine Verstärkung von dessen Wirkung beschrieben wurde.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin Aristo® bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, daß Azithromycin Aristo® über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe 5.3). Schwangeren darf Azithromycin Aristo® nur bei vitaler Indikation gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zurzeit noch nicht möglich ist.

Azithromycin Aristo® geht in die Muttermilch über. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin Aristo® schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, soll Azithromycin Aristo® in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sproßpilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und zwei Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Azithromycin Aristo® im Allgemeinen keinen Einfluß auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (s. a. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Infektionen:

Wie bei vielen anderen Antibiotika ist eine Überwucherung durch unempfindliche Organismen inklusive Pilzen (Vaginitis, Candidosen) möglich. Deshalb ist auf solche Zeichen zu achten und gegebenenfalls eine geeignete Therapie einzuleiten.

Blut und Lymphsystem:

Blutbildveränderungen (selten Neutropenie, Thrombozytopenie).

Immunsystem:

allergische Reaktionen einschließlich angioneurotisches Ödem, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Anaphylaxie (in einigen Fällen mit fatalem Ausgang).

Psyche:

Aggressivität, Unruhe, Angst und Nervosität

Depersonalisation, bei älteren Patienten kann es zu Delirium kommen.

Nervensystem:

Müdigkeit, Kopfschmerzen, Konvulsionen.

Parästhesien, Synkopen, Asthenie, Insomnie, Überaktivität und Ängstlichkeit.

Sinnesorgane:

Geruchs- und Geschmacksstörungen.

Unter Therapie mit Makrolid-Antibiotika wurden selten Hörstörungen berichtet. Bei einigen Patienten, die Azithromycin Aristo® erhielten, wurde ebenfalls über Hörstörungen einschließlich Hörverlust, Taubheit und/oder Tinnitus berichtet. Viele dieser Berichte standen im Zusammenhang mit Langzeitanwendungen hoher Dosen von Azithromycin Aristo® im Rahmen klinischer Studien. In der Regel waren diese Erscheinungen in den Fällen, in denen Informationen über den Verlauf verfügbar waren, reversibel.

Herz:

Hypotonie, Palpitationen und Arrhythmien, inklusive der von anderen Makroliden bekannten ventrikulären Tachykardien, sind selten berichtet worden. Selten wurden QT-Verlängerung und Torsades des pointes berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Gastrointestinaltrakt:

Diarrhoen (selten mit Dehydratation), weiche Stühle, Obstipation, Dyspepsie, abdominelle Beschwerden (Schmerzen, Krämpfen), Anorexie und Übelkeit.

Erbrechen und Flatulenz.

Verfärbung der Zunge, Pankreatitis.

Verfärbung der Zähne, pseudomemranöse Enterokolitis (siehe auch Abschnitt 4.4. “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Leber- und Gallenwege:

Ein reversibler Anstieg von Leberenzyme (Transaminasen, alkalische Phosphatase) sowie des Bilirubins im Serum ist in seltenen Fällen beobachtet worden.

Fälle von Leberfunktionsstörungen, inklusive Hepatitis und cholestatischem Ikterus wurden gemeldet, ebenso Einzelfälle von Leberzellnekrose und Leberversagen, selten mit letalem Verlauf.

Haut und Unterhautzellgewebe:

Allergische Reaktionen einschließlich Pruritus und Ausschlag

schwere Hautreaktionen, inklusive Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische, epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Arthralgie

Nieren und Harnwege:

Interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Sonstige:

In präklinischen Studien mit sehr hohen Dosierungen kam es zu reversiblen Phospholipidosen. Es ergaben sich keinerlei Hinweise, dass dies Auswirkungen auf den üblichen Gebrauch beim Menschen haben könnte.

4.9 Überdosierung

Das Nebenwirkungsspektrum bei Überdosierung ist dem bei Einnahme der normalen Dosis vergleichbar. Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makroliden beinhalten reversiblen Verlust des Hörvermögens, starke Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle. Die Durchführung einer Magenspülung ist in Betracht zu ziehen. Eine symptomatische Behandlung und Maßnahmen zur Sicherung der Vitalfunktionen sind angezeigt.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolidantibiotika.

ATC-Code

J01FA10

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

• Durch Effluxpumpen kann Azithromycin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

• Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	0,12 mg/l	> 4 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2009):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Mycobacterium avium °

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae $

Moraxella catarrhalis °

Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertzeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahren) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung scheint so gering, daß eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin Aristo® im therapeutischen Bereich vermuten.

Azithromycin Aristo® erreicht im Gewebe bis zu 50fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK₉₀der zu erwartenden Erreger erzielt.

Die Serumproteinbindung von Azithromycin Aristo® ist konzentrationsabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5µg/ml und 52 % bei 0,05 µg Azithromycin Aristo®/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VV_SS) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.

Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Sehr hohe

Konzentrationen an unverändertem Azithromycin Aristo® wurden in der Galle gefunden. Ebenso wurden 10 Metaboliten nachgewiesen, die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladiose-Konjugats erhalten werden. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, daß die Metaboliten für

die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin Aristo® bedeutungslos sind.

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin Aristo®-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoher Azithromycin Aristo®-Konzentration am Ort der Infektion.

Bei Patienten mit geringgradiger bis mäßiger Niereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate 10 – 80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin Aristo® unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate 10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC_0-120(8,8 Mikrogramm x h/ml vs. 11,7 Mikrogramm x h/ml), C_max(1,0 Mikrogramm/ml vs. 1,6 Mikrogramm/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Es gibt keine Anhaltspunkte für einer veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin Aristo® bei Patienten mit leichter (Class A) bis mäßiger (Class B) Leberfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Harn leicht erhöht, dies eventuell um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen mit Dosierungen bis zum 40fachen der klinischen therapeutischen Dosierungen verursachte Azithromycin Aristo® eine dosisabhängige reversible Phospholipidose.

Bei Ratten blieb die Phospholipidose ohne Folgeerscheinungen für die Organe.

Bei Hunden, der empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren (Glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperblasie und fokale Nekrosen) beschränkt. Das sind die Organe, in denen nach kontinuierlicher Gabe von Azithromycin Aristo® (100 mg/kg KG/Tag)die höchsten Azithromycin Aristo®-Konzentrationen erreicht worden sind. Nach diskontinuierlicher Gabe mit der gleichen Dosis wurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/Tag wurden beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin Aristo® wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder

kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin Aristo® als erwachsene Tiere der jeweiligen Gattung.

6. Pharmazeutische Angaben

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Poly (O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Filmüberzug

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

Azithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten: 3 Jahre

Azithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten: 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Blisterpackungen aus Aluminium/Polyvinylchlorid

Packungen mit 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für dieBeseitigung

Keine speziellen Hinweise

Aristo Pharma GmbH

Ostpreußendamm 72/74

12207 Berlin

Tel.: + 49 30 71094 420

Fax: + 49 30 71094 200

8. DAtum der Erteilung der Zulassung

Azithromycin Aristo® 250 mg Filmtabletten:

58740.00.00

Azithromycin Aristo® 500 mg Filmtabletten:

58740.01.00

9. Datum der Zulassungen

24. März 2004

10. Stand der Information

März 2010

Verschreibungspflichtig