Document: 13.04.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 13.04.2015   Fachinformation (deutsch)
• 29.03.2011   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Azithromycin dura 250 mg Filmtabletten Azithromycin dura 500 mg Filmtabletten

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Azithromycin dura 250 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält Azithromycin 1 H2O entsprechend 250 mg Azithromycin. Azithromycin dura 500 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält Azithromycin 1 H2O entsprechend 500 mg Azithromycin. Sonstige Bestandteile:

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Azithromycin dura 250 mg Filmtabletten:

weiße bis cremefarbene, längliche Filmtablette, auf beiden Seiten glatt Azithromycin dura 500 mg Filmtabletten:

weiße bis cremefarbene, längliche Filmtablette mit einer tiefen Bruchrille auf der einen Seite und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

KLINISCHE ANGABEN

Anwendungsgebiete

Azithromycin dura kann zur Behandlung der folgenden Krankheiten eingesetzt werden, wenn diese durch Azithromycin-empfindliche Erreger verursacht wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

-    akute bakterielle Sinusitis (angemessen diagnostiziert)

-    akute bakterielle Otitis media (angemessen diagnostiziert)

-    Pharyngitis, Mandelentzündung

-    akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (angemessen diagnostiziert)

-    leichte bis mäßig starke ambulant erworbene Pneumonie

-    Haut- und Weichteilinfektionen

-    unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Cervicitis

Die offiziellen Richtlinien zur angemessenen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Bei unkomplizierter durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Cervicitis beträgt die Dosis 1000 mg als orale Einzeldosis.

Bei allen anderen Indikationen beträgt die Dosis 1500 mg, gegeben als 500 mg Tagesdosis an 3 aufeinander folgenden Tagen. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1500 mg) auch über einen Zeitraum von fünf Tagen verabreicht werden, wobei 500 mg am ersten Tag und vom zweiten bis fünften Tag jeweils 250 mg eingenommen werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten erhalten die gleiche Dosierung wie Erwachsene. Da ältere Patienten unter proarrhythmischen Beschwerden leiden könnten, sollte besonderes Augenmerk auf das Risiko einer Entwicklung von Herzrhythmusstörungen und Torsade de pointes liegen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Azithromycin dura sollte nur Kindern mit einem Körpergewicht von über 45 kg gegeben werden, wobei die normale Erwachsenendosis angewendet werden sollte. Für Kinder unter 45 kg stehen andere Darreichungsformen von Azithromycin, z. B. Suspensionen, zur Verfügung.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Azithromycin dura sollte einmal täglich als Einzeldosis eingenommen werden. Die Tabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Die Anwendung von Azithromycin ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie bei Erythormycin und anderen Makroliden, wurde in seltenen Fällen über schwere allergische Reaktionen einschließlich angioneurotischem Ödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) berichtet. Einige dieser Reaktionen

unter Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.

Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, sollte Azithromycin bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen können (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten hatten möglicherweise eine vorbestehende Lebererkrankung oder hatten andere hepatoxische Arzneimittel eingenommen. Beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion, z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie, sollten sofort

Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Azithromycin sollte gestoppt werden, wenn Leberfunktionsstörungen hat sich herausgestellt werden

Es wurde beobachtet, dass es bei der gleichzeitigen Anwendung von Ergot-Alkaloiden und einigen Makrolid-Antibiotika verstärkt zu Ergotismus kommen kann. Es liegen keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin vor. Da die Entwicklung eines Ergotismus nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Azithromycin nicht gleichzeitig mit Ergot-Alkaloiden angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Unter Behandlung mit anderen Makroliden, einschließlich Azithromycin, wurde eine Verlängerung der kardialen Repolarisierung und des QT-Intervalls beobachtet, was bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiale Wirkungen die Gefahr erhöht, Arrhythmien und Torsade de pointes zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Weil die nachfolgend genannten Situationen zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes), die zum Herzstillstand führen können, beitragen können, sollte Azithromycin nur unter Vorsicht Patienten mit proarrhythmischen Beschwerden (insbesondere Frauen und ältere Patienten) verabreicht werden:

•    mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung • nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, die das QT-Intervall

verlängern, wie Antiarrhythmika der Klass IA (Chinidin und Procainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron und Sotalol), Cisaprid und Terfenadin; Antipsychotika wie Pimozid, Antidepressiva wie Citalopram; und Flourchinolone wie Moxfloxacin und Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.5).

•    mit Elektrolytstörungen, insbesondere im Falle von Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

•    mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz.

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann. Im Falle einer CDAD sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Unter der Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das erstmalige Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin zur Prävention von Infektionen mit Bakterien des Mykobakterium-Avium-Komplexes (MAK) bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.

Vor der Verordnung von Azithromycin ist Folgendes zu beachten:

Azithromycin Filmtabletten sind nicht geeignet zur Behandlung schwerer Infektionen, bei denen schnell eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut erreicht werden muss.

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Behandlung von Infektionen in Gebieten, in denen die Prävalenz resistenter Isolate 10 % oder mehr beträgt (siehe Abschnitt 5.1).

In Gebieten mit einer hohen Inzidenz einer Erythromycin A-Resistenz ist es besonders wichtig, die Entwicklung des Empfindlichkeitsmusters gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu berücksichtigen.

Wie bei anderen Makrolid-Antibiotika, wurden für Azithromycin in manchen europäischen Ländern hohe Resistenzraten für Streptococcus pneumoniae (> 30%) dokumentiert (siehe Abschnitt 5.1). Dies ist bei der Behandlung von Infektionen, die durch Streptococcus pneumoniae verursacht werden, zu berücksichtigen.

Pharyngitis/T onsillitis

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der Pharyngitis und Tonsillitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes. Hierbei und zur Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der ersten Wahl.

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der Sinusitis.

Otitis media acuta

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der Otitis media acuta.

Haut- und Weichteilinfektionen

Der Haupterreger von Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, ist häufig resistent gegen Azithromycin. Empfindlichkeitstests sind deshalb eine Voraussetzung für die Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht angezeigt zur Behandlung infizierter Brandwunden.

Sexuell übertragbare Krankheiten

Im Falle von sexuell übertragbaren Krankheiten sollte eine gleichzeitige Infektion mit T. pallidum ausgeschlossen werden.

Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen

Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen sollte Azithromycin mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei allen Antibiotika wird empfohlen, auf Zeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, zu achten.

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (GFR <10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33 % beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Azithromycin dura enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen, welche eine Quelle von Sojaprotein sein können, und darf deshalb von Patienten mit Allergie gegen Soja oder Erdnüsse wegen der Gefahr einer Überempfindlichkeitsreaktion nicht eingenommen werden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Antazida

In einer pharmakokinetischen Studie zum Einfluss einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Azithromycin wurde keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die maximalen Serumkonzentrationen um 25 % erniedrigt waren. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Antazida und Azithromycin behandelt werden, sollte die Einnahme zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgen. Azithromycin sollte mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach dem Antazidum eingenommen werden.

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin magensaftresistentes Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid hatte keinen Einfluss auf die Absorptionsrate von Azithromycin.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Die Gesamtexposition und die Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht verändert, es wurde jedoch eine klinisch nicht relevante Abnahme der Cmax (18 %) von Azithromycin beobachtet.

Nelfinavir

Die gleichzeitige Anwendung von 1200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady State (750 mg 3-mal täglich) führte zu einem Anstieg der AzithromycinKonzentrationen. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet und eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

Rifabutin

Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Rifabutin hatte keine Auswirkung auf die Serumkonzentrationen beider Wirkstoffe.

Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhielten. Obwohl eine Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wurde, konnte ein Kausalzusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht vollständig auszuschließen war. Es gab jedoch keinen spezifischen Hinweis darauf, dass es zu einer solchen Wechselwirkung gekommen war.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie, in der die Wirkung von Cimetidin als Einzeldosis, eingenommen zwei Stunden vor Azithromycin, auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht wurde, konnten keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Azithromycin festgestellt werden.

Wirkung von Azithromycin auf andere Arzneimittel:

Ergotamin-Derivate

Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergotamin-Derivate nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin (P-gp Substrate)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azithromycin, mit P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin wurden erhöhte Serumlevel der P-Glykoprotein-Substrate beobachtet. Daher sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und P-gp Substraten wie Digoxin die Möglichkeit erhöhter Digoxinspiegel in Betracht gezogen werden.

Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie ergab sich bei gesunden Probanden kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen aber seit der Markteinführung Berichte über verstärkte Antikoagulation nach der gleichzeitigen Anwendung von Azithromycin und oralen CumarinAntikoagulanzien vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte die Prothrombinzeit bei Patienten unter einer Behandlung mit Cumarin-Antikoagulanzien verstärkt kontrolliert werden, wenn gleichzeitig Azithromycin verabreicht wird.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Theophyllin

Pharmakokinetische Studien mit gesunden Probanden ergaben bei gleichzeitiger Anwendung keine Hinweise auf Interaktionen zwischen Azithromycin und Theophyllin. Da zwischen anderen Makroliden und Theophyllin Wechselwirkungen berichtet wurden, sollte auf Zeichen erhöhter Theophyllin-Spiegel geachtet werden.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol (160 mg/800 mg) über 7 Tage mit Azithromycin 1200 mg am siebten Tag hatte keine signifikante Auswirkung auf die Spitzenkonzentrationen, die Gesamtexposition oder die Harnausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die AzithromycinSerumkonzentrationen waren den in anderen Studien beobachteten vergleichbar.

Zidovudin

Einzeldosen von 1000 mg Azithromycin und Mehrfachdosen von 600 oder 1200 mg Azithromycin hatten nur geringe Auswirkung auf die Plasmapharmakokinetik oder die renale Ausscheidung von Zidovudin oder seines Glucuronid-Metaboliten. Durch die Anwendung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in peripheren mononukleären Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-MetabolitKomplex.

Astemizol, Alfentanil

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol oder Alfentanil vor.

Eine gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin darf nur mit Vorsicht erfolgen, da in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin eine Wirkungsverstärkung beschrieben wurde.

Atorvastatin

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg täglich) und Azithromycin (500 mg täglich) hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin (basierend auf einer Analyse der HMG-CoA-Reduktasehemmung). Es wurden jedoch nach Markteinführung Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten, die Azithromycin zusammen mit Statinen eingenommen haben, berichtet.

Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin keine signifikante Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seines aktiven Metaboliten beobachtet.

Cisaprid

Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP 3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von Cisaprid zu einer Zunahme der Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien und Torsades de pointes führen.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Didanosin (Dideoxyinosin)

Die gleichzeitige Gabe von 1200 mg/Tag Azithromycin und 400 mg/Tag Didanosin bei 6 HIV-positiven Probanden schienen im Vergleich zu Placebo die Steady-State-Pharmakokinetik von Didanosin nicht zu beeinflussen.

Efavirenz

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich über 7 Tage führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Indinavir

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, verabreicht als dreimal tägliche Gabe von 800 mg über 5 Tage.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden hatte Azithromycin keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam

Bei gesunden Probanden hatte eine dreitägige Behandlung mit Azithromycin 500 mg/Tag keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer gleichzeitig verabreichten Einzeldosis von 15 mg Midazolam.

Sildenafil

Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Hinweise auf einen Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich für 3 Tage) auf die AUC und die Cmax von Sildenafil und seinem Hauptmetaboliten.

Triazolam

Bei 14 gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von 500 mg Azithromycin am 1. Tag und 250 mg am 2. Tag mit 0,125 mg Triazolam am 2. Tag, im Vergleich zu Placebo und Triazolam keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Triazolam.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei schwangeren Frauen vor. In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren erwies sich Azithromycin als plazentagängig, aber es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit von Azithromycin hinsichtlich einer Anwendung des Wirkstoffes in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Daher sollte Azithromycin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Azithromycin geht in die Muttermilch über, aber es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien, die an stillenden Müttern durchgeführt wurden, die die Pharmakokinetik der Azithromycin Exkretion in die Muttermilch beschreiben. Da nicht bekannt ist, ob Azithromycin nachteilige Wirkungen auf den gestillten Säugling hat, sollte während der Behandlung mit Azithromycin abgestillt werden. Beim gestillten Säugling sind unter anderem Diarrhö, Pilzinfektionen der Schleimhäute sowie eine Sensibilisierung möglich. Es wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu zwei Tage nach Abbruch der Behandlung, die Milch zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

Fertilität

In an Ratten durchgeführten Fertilitätsstudien wurde nach Verabreichung von Azithromycin eine verminderte Schwangerschaftshäufigkeit beobachtet. Die Aussagekraft dieser Befunde für den Menschen ist unklar.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Azithromycin die Verkehrstüchtigkeit des Patienten oder seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst.

4.8    Nebenwirkungen

Die aufgelisteten Nebenwirkungen wurden aufgrund von klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung ermittelt und sind in der Tabelle nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung beobachtet wurden, sind kursiv gedruckt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Azithromycin in Zusammenhang stehen, basierend auf klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Candidiasis, vaginale Infektion, Lungenentzündung, Pilzinfektion, Bakterielle Infektion, Pharyngitis, Gastroenteritis, Atemwegserkrankungen, Rhinitis, orale Candidiasis
	Nicht bekannt	pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Gelegentlich	Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie
	nicht bekannt	Thrombozytopenie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Angioödeme, Überempfindlichkeitsreaktionen
	Nicht bekannt	Anaphylaktische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gelegentlich	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Nervosität, Schlaflosigkeit
	Selten	Agitiertheit, Depersonalisation
	Nicht bekannt	Aggression, Angst, Delirium,

		Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen
	Gelegentlich	Benommenheit, Somnolenz, Störungen des Geschmackssinnes, Parästhesie
	Nicht bekannt	Synkopen, Konvulsionen, Hypoaesthesia, psychomotorische Hyperaktivität, Geruchsverlust, Geschmacksverlust, Geruchsstörungen, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrankungen	Gelegentlich	Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich	Ohrenerkrankungen, Vertigo
	nicht bekannt	Hörstörungen einschließlich Taubheit und/oder Tinnitus
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Palpitationen
	Nicht bekannt	Torsades de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	Hitzewallung
	Nicht bekannt	Hypotension
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Dyspnoe, Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Diarrhö
	Häufig	Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit
	Gelegentlich	Verstopfung, Flatulenz, Dyspepsie, Gastritis, Dysphagie, Bauch aufgetrieben, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Ulzerationen im Mundraum, Hypersekretion der Speichdrüsen
	Nicht bekannt	Pankreatitis, Verfärbung der Zunge
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelegentlich	Hepatitis
	Selten	Leberfunktionsstörung, cholestatischer Ikterus
	Nicht bekannt	Leberversagen (selten mit tödlichem Ausgang) siehe Abschnitt 4.4)*, fulminante Hepatitis, Lebernekrose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich	Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Dermatitis, Hauttrockenheit, Hyperhydrose
	Selten	Photosensitivätsreaktion
	Nicht bekannt	Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich	Osteoarthritis, Myalgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen
	nicht bekannt	Arthralgie
Erkrankungen der	Gelegentlich	Dysurie, Nierenschmerzen

Nieren und Harnwege	nicht bekannt	akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich	Metrorrhagie, Hodenbeschwerden
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich	Ödeme, Asthenie, Unwohlsein, Erschöpfung, Gesichtsödeme, Brustschmerzen, Pyrexie, Schmerzen, periphere Ödeme
Untersuchungen	Häufig	Lymphozytenzahl erniedrigt, Eosinophilenzahl erhöht, Bikarbonat im Blut erniedrigt, Basophilenzahl erhöht, Monozyten erhöht, Neutrophile erhöht
	Gelegentlich	Aspartatamino-transferase erhöht, Alaninamino-transferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Kalium anomal, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Chlorid erhöht, Glukose erhöht, Thrombozyten erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Bikarbonat im Blut erhöht, Natrium anomal
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Gelegentlich	Komplikation nach einem Eingriff

* selten mit tödlichem Ausgang

Nebenwirkungen aus klinischen Studien sowie nach Markteinführung, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der prophylaktischen Behandlung von Infektionen mit Bakterien des Mycobacterium-avium-Komplexes mit Azithromycin in Zusammenhang stehen. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich in der Art und Häufigkeit ihres Auftretens in Abhängigkeit der verabreichten Darreichungsform (schnellfreisetzend bzw. verzögert freisetzend):

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerunge n	Häufig	Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Parästhesie, Geschmacksstörung
	Gelegentlich	Hypoaesthesie
Augenerkrankungen	Häufig	Sehstörung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Taubheit
	Gelegentlich	Hörstörung, Tinnitus
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Palpitationen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr Häufig	Diarrhö, Abdominalschmerz, Übelkeit, Flatulenz, abdominale Beschwerden, lockerer Stuhlgang
Leber- und	Gelegentlich	Hepatitis

Gallenerkrankungen
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Ausschlag, Pruritus
	Gelegentlich	Stevens-Johnson Syndrom, Lichtempfindlichkeits-reaktion
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Ermüdung
	Gelegentlich	Asthenie, Unwohlsein

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

[*Für die gedruckten Packmittel werden wir wortwörtlich die Formulierung der noch ausstehenden Bfarm-Bekanntmachung übernehmen]

4.9    Überdosierung

Die bei Anwendung von Dosen oberhalb der empfohlenen Dosierung aufgetretenen Nebenwirkungen glichen den bei normalen Dosierungen beobachteten Nebenwirkungen. Bei Überdosierung sind allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen angezeigt.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide, Azithromyvin ATC-Code: J01FA10

Wirkungsweise

Azithromycin ist ein Azalid aus der Unterklasse der Makrolid-Antibiotika. Durch Bindung an die 50s-Ribosomenuntereinheit verhindert Azithromycin die Translokation von Peptidenketten von einer Seite des Ribosoms zur anderen. Als Folge davon wird die RNA-abhängige Proteinsynthese in empfindlichen Organismen verhindert.

PK/PD-Beziehung

Bei Azithromycin ist AUC/MIC der wichtigste PK/PD-Parameter, der am Besten mit der Wirksamkeit von Azithromycin korreliert.

Resistenzmechanismus

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann von Natur aus bestehen oder erworben sein. Bei Bakterien gibt es drei Hauptresistenzmechanismen:

Modifikation der Zielstruktur, Modifikation des AntibiotikumTransportmechanismus und Modifikation des Antibiotikums.

Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden bei Streptococcus pneumoniae, ß-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus faecalis und Staphylococcus aureus, einschließlich Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA).

Grenzwerte

Staphylococcus spp.    < 1    > 2

Streptococcus spp. (Gruppen A, B,    C, G)    <    0,25    >    0,5

Streptococcus pneumoniae    <    0,25    >    0,5

Haemophilus influenzae    < 0,12    > 4

Moraxella catarrhalis    < 0,5    > 0,5

Neisseria gonorrhoeae    <    0,25    >    0,5

Empfindlichkeit:

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen zur Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz der Nutzen des Mittels zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt sein, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Erreger, bei denen eine Resistenz problematisch sein kann: Die Prävalenz der Resistenz liegt in mindestens einem Land der Europäischen Union bei 10% oder höher.

Tabelle: Empfindlichkeit

Pseudomonas aeruginosa_

Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bacteroides fragilis-Gruppe_

* Die klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate in den zugelassenen klinischen Indikationen nachgewiesen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37 %. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden nach 2-3 Stunden erreicht (Cmax nach einer oralen Einzeldosis von 500 mg war ca. 0,4 mg/l).

Verteilung

In kinetischen Studien wurde nachgewiesen, dass die AzithromycinKonzentrationen im Gewebe deutlich höher sind (bis zum 50fachen der maximal im Plasma beobachten Konzentration) als diejenigen im Plasma, ein Hinweis auf die hohe Gewebeaffinität des Wirkstoffes (Verteilungsvolumen im Steady State ca. 31 l/kg). Die Konzentrationen in den Zielgeweben wie z. B.

Lunge, Tonsillen und Prostata nach einer Einzeldosis von 500 mg übersteigen die MHK90-Werte für die meisten dabei zu erwartenden Erreger.

In In-vitro- und In-vivo-Studien reichert sich Azithromycin in den Phagozyten an, die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tierstudien schien dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen.

Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist variabel und liegt - in Abhängigkeit von der Serumkonzentration - im Bereich von 50 % bei 0,05 mg/l bis 12 % bei 0,5 mg/l.

Elimination

Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit entspricht annähernd der Gewebe-Eliminationshalbwertszeit von 2-4 Tagen. Etwa 12 % einer intravenös verabreichten Dosis werden innerhalb der drei darauf folgenden Tage unverändert mit dem Urin ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Die Ausscheidung von Azithromycin erfolgt überwiegend in unveränderter Form über die Galle.

Die nachgewiesenen Metaboliten (gebildet durch N- und O-Demethylierung, Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe sowie Spaltung des Cladinose-Konjugats) sind mikrobiologisch nicht aktiv.

Im Vergleich mit jüngeren Probanden (< 45 Jahren) wurden bei älteren Probanden (> 65 Jahren) nach 5 Tagen Behandlung leicht höhere (29 %) AUC-Werte beobachtet. Diese Unterschiede werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, so dass eine Dosisanpassung nicht empfohlen wird.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Niereninsuffizienz

Nach einer oralen Einzeldosis von 1 g Azithromycin kam es bei Personen mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 10-80 ml/min) zu einem durchschnittlichen Anstieg von Cmax und AUC0-120 um 5,1 % bzw. 4,2 % im Vergleich zu normaler Nierenfunktion (GFR > 80 ml/min). Bei Personen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion kam es im Vergleich zu normaler Funktion zu einem mittleren Anstieg der Cmax und AUC0-120 um 61 % bzw. 33 %.

Leberinsuffizienz

Es gibt keine Hinweise auf eine ausgeprägte Änderung der SerumPharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion, verglichen mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Wiederfindungsrate von Azithromycin im Harn erhöht, eventuell um die verminderte hepatische Clearance zu kompensieren.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Azithromycin bei älteren Männern war vergleichbar mit der junger Erwachsener; bei älteren Frauen kam es jedoch zu keiner signifikanten Akkumulation, obwohl höhere Spitzenkonzentrationen (Erhöhung um 30-50 %) beobachtet wurden.

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern im Alter von 4 Monaten bis 15 Jahre untersucht, die Kapseln, Granulat oder eine Suspension einnahmen. Bei 10 mg/kg am 1. Tag, gefolgt von 5 mg/kg am 2.-5. Tag, ist die erreichte Cmax geringfügig niedriger als bei Erwachsenen, mit 224 p,g/l bei Kindern im Alter von 0,6-5 Jahren nach Dosierung über 3 Tage und 383 p,g/l bei Kindern im Alter von 6-15 Jahren. Die ty₂ bei älteren Kindern lag mit 36 h innerhalb des erwarteten Bereichs für Erwachsene.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In Hochdosis-Tierstudien, mit 40fach höheren Wirkstoffkonzentrationen als in der klinischen Praxis erwartet, verursachte Azithromycin eine reversible Phospholipidose, jedoch im Allgemeinen ohne erkennbare toxikologische Folgen. Es liegt kein Hinweis darauf vor, dass dies für die normale Anwendung von Azithromycin beim Menschen von Bedeutung ist.

Kanzerogenes Potential

Langzeit-Tierstudien zur Bewertung des karzinogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.

Mutagenes Potential

Azithromycin zeigte kein mutagenes Potential in Standard-Labortests: MausLymphom-Test, klastogener humaner Lymphozyten-Test und klastogener Maus-Knochenmark-Test.

Reproduktionstoxizität

In Embryotoxizitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führten Azithromycin-Dosierungen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag zu leichten Verzögerungen der fetalen Ossifikation und der maternalen Gewichtszunahme. In Peri- und Postnatalstudien wurden bei Ratten nach der Behandlung mit 50 mg/kg/Tag Azithromycin und darüber, leichte Retardierungen beobachtet.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Stärke (Mais) Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Hochdisperses Siliciumdioxid Natriumdodecylsulfat Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Talkum

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen Xanthangummi

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackung

Packungsgrößen:

Azithromycin dura 250 mg: 6 Filmtabletten Azithromycin dura 500 mg: 3 Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 36 64206 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

62992.00.00

62992.01.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

03.11.2005 / 20.08.2010

STAND DER INFORMATION

Juni 2013

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

11.