Document: 07.06.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 07.06.2011   Fachinformation (deutsch)
• 25.11.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Azithromycin HEXAL 200 mg/5 ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Wirkstoff: Azithromycin

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

5 ml der zubereiteten Suspension zum Einnehmen enthalten 209,64 mg Azithromycin 2 H₂O, entsprechend 200 mg Azithromycin.

5 ml der zubereiteten Suspension enthalten 3,92 g Sucrose (Zucker), entsprechend 0,33 BE.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Weißes bis cremefarbenes Pulver

4. Klinische Angaben

4. 1. Anwendungsgebiete

Zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• Infektionen der oberen Atemwege, inklusive Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis

• Infektionen der unteren Atemwege, inklusive Bronchitis und Pneumonie

• akute Otitis media

• Haut- und Weichteilinfektionen

• unkomplizierte Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis oder Neisseria gonorrhoeae (nicht multiresistente Stämme)

Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

4. 2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Azithromycin unterscheidet sich durch seine hohe Gewebeaffinität von anderen Antibiotika. Die Gewebekonzentrationen übersteigen die Serumspiegel bis zum 50fachen und die Halbwertszeiten im Gewebe rangieren zwischen 2 und 4 Tagen. Aus diesen Gründen besteht ein Unterschied im Dosierungsschema von Azithromycin gegenüber anderen antimikrobiellen Substanzen.

Dosierung

Kinder und Jugendliche bis 45 kg Körpergewicht

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen bis 45 kg KG erfolgt anhand des Körpergewichts, wobei entweder in einem 3-Tage-Therapieschema3 Tage lang 1-mal pro Tag 10 mg Azithromycin pro kg KG oder alternativ in einem 5-Tage-Therapieschemaam 1. Tag einmalig 10 mg/kg KG und an den Tagen 2 bis 5 täglich 5 mg/kg KG genommen werden (Ausnahme: siehe Streptokokken-Pharyngitis).

In Abhängigkeit vom Körpergewicht wird anhand der Beispiele der nachfolgenden Tabellen dosiert:

3-Tage-Therapieschema

	Tage 1 - 3
Körpergewicht	tägliche Dosis (mg Azithromycin)	tägliche Dosis (ml Suspension)
10 kg	100 mg	2,5 ml
12 kg	120 mg	3 ml
14 kg	140 mg	3,5 ml
16 kg	160 mg	4 ml
17-25 kg	200 mg	5 ml
26-35 kg	300 mg	7,5 ml
36-45 kg	400 mg	10 ml

5-Tage-Therapieschema

	Tag 1		Tage 2 - 5
Körpergewicht	Dosis (mg Azithromycin)	Dosis (ml Suspension)	tägliche Dosis (mg Azithromycin)	tägliche Dosis (ml Suspension)
10 kg	100 mg	2,5 ml	50 mg	1,25 ml
12 kg	120 mg	3 ml	60 mg	1,5 ml
14 kg	140 mg	3,5 ml	70 mg	1,75 ml
16 kg	160 mg	4 ml	80 mg	2 ml
17-25 kg	200 mg	5 ml	100 mg	2,5 ml
26-35 kg	300 mg	7,5 ml	150 mg	3,75 ml
36-45 kg	400 mg	10 ml	200 mg	5 ml

Akute Otitis media

Bei akuter Otitis media beträgt die Gesamtdosis ebenfalls 30 mg/kg KG Azithromycin. Diese Gesamtdosis kann als Einmaldosis, 3-Tages-Therapie oder 5-Tages-Therapie (entsprechend dem oben genannten Dosierschema) verabreicht werden.

Streptokokken-Pharyngitis

Bei Streptokokken-Pharyngitis werden 3 Tage lang 10 mg/kg KG oder 20 mg/kg KG Azithromycin täglich gegeben. Die Tagesdosis darf jedoch 500 mg nicht überschreiten. In klinischen Studien zeigten beide Dosierungen eine vergleichbare klinische Wirksamkeit. Mit 20 mg/kg KG wurde jedoch eine höhere bakteriologische Eradikationsrate erreicht. Dennoch bleibt Penicillin das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Pharyngitiden, die durch Streptococcus pyogeneshervorgerufen werden. Dies gilt auch für die Prophylaxe des rheumatischen Fiebers.

Die maximale Gesamtdosis bei Kindern entspricht in allen Indikationen der üblichen Erwachsenendosis von 1500 mg Azithromycin.

Erwachsene und Jugendliche über 45 kg Körpergewicht

Erwachsene und Jugendliche über 45 kg Körpergewicht (KG) erhalten üblicherweise eine Gesamtdosis von 1500 mg Azithromycin, die entweder nach dem 3-Tage-Therapieschemaoder dem 5-Tage-Therapieschemaeingenommen werden kann:

3-Tage-Therapieschema:

3 Tage lang 1-mal täglich 500 mg Azithromycin, entsprechend 1-mal täglich 12,5 ml der zubereiteten Suspension

5-Tage-Therapieschema:

Alternativ kann eine 5-Tage-Therapie durchgeführt werden:

• Tag 1: 500 mg Azithromycin (entsprechend 12,5 ml Suspension) auf einmal und

• Tage 2 bis 5: jeweils 250 mg Azithromycin täglich (entsprechend 6,25 ml Suspension)

Bei der Behandlung von Pneumonien ist die Wirksamkeit von Azithromycin bei Anwendung des 5-Tage-Therapieschemas ausreichend belegt. In den meisten Fällen erscheint auch die Anwendung des 3-Tage-Therapieschemas ausreichend.

Unkomplizierte Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis oder Neisseria gonorrhoeae

Abweichend von oben genannten Dosierungen wird bei unkomplizierten Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis oder Neisseria gonorrhoeaeeine einmalige Dosis von 1000 mg Azithromycin, entsprechend 25 ml der zubereiteten Suspension, eingenommen.

Für Erwachsene und Jugendliche über 45 kg Körpergewicht stehen andere geeignete Darreichungsformen wie Filmtabletten ebenfalls zur Verfügung.

Ältere Patienten

Älteren Patienten kann die übliche Dosierung für Erwachsene gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von 10 bis 80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen nach Zubereitung der Suspension (Zubereitung der Suspension siehe Abschnitt 6.6). Durch Zubereitung wird eine weiße bis cremefarbene oder schwach gelbliche, homogene Suspension erhalten.

Azithromycin HEXAL 200 mg/5 ml kann zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen werden.

Unmittelbar vor jedem Gebrauch muss die Flasche erneut kräftig geschüttelt werden.

Mit der beigefügten 10 ml-Dosierspritze mit einer Skalierung in Milliliter kann die tägliche Dosis wie im Folgenden beschrieben abgemessen werden:

• Dosierspritze in den Ansatzstopfen auf der Flasche aufstecken

• Flasche mit aufgesetzter Dosierspritze umdrehen

• die entsprechende Anzahl Milliliter der verordneten Tagesdosis in die Spritze aufziehen

• vor dem Abnehmen der Dosierspritze die Flasche wieder aufrecht stellen.

Die abgemessene Menge der Suspension kann direkt in den Mund des Kindes entleert werden, dies möglichst langsam gegen die Innenseite der Wange, damit sich das Kind nicht verschluckt, oder zunächst auf einen Löffel gegeben werden.

Nach jeder Gabe soll die Flasche gut verschlossen und die Dosierspritze mit Wasser gereinigt werden.

Dauer der Anwendung

In aller Regel wird bei Kindern wie bei Erwachsenen die 3-Tage-Therapie in entsprechender Dosierung durchgeführt. Alternativ kann die jeweilige Gesamtdosis in der beschriebenen Form auch als 5-Tage-Therapie angewendet werden.

Bei der Behandlung von Pneumonien ist die Wirksamkeit von Azithromycin bei Anwendung des 5-Tage-Therapieschemas ausreichend belegt. In den meisten Fällen erscheint auch eine Anwendung des 3-Tage-Therapieschemas ausreichend.

4. 3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azithromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.1) verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, sollte Patienten mit schweren Lebererkrankungen Azithromycin nur unter besonderer Vorsicht gegeben werden. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen können (siehe Abschnitt 4.8). Beim Auftreten von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunkler Urin, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie) sollten Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Die Behandlung mit Azithromycin sollte abgebrochen werden, falls Leberfunktionsstörungen auftreten.

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <10 ml/min sollte man vorsichtig beim Einsatz vonAzithromycin sein, da eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33 % beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurde beschrieben, dass Makrolid-Antibiotika Schädigungen des Gehörs verur-sachten. Bei einigen mit Azithromycin behandelten Patienten wurde über Beeinträchti-gungen des Hörvermögens, Taubheit und ein Klingeln in den Ohren berichtet. Viele dieser Fälle betreffen experimentelle Studien, in denen Azithromycin in hohen Dosen über längere Zeiträume angewendet wurde. Den verfügbaren Nachsorgeberichten zufolge war die Mehrzahl dieser Probleme jedoch reversibel.

QT-Verlängerung

Unter einer Behandlung mitanderen Makroliden wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet, mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien und Torsade de pointes entwickeln. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiale Wirkungen kann ein vergleichbarer Effekt von Azithromycin nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte Azithromycin nicht angewendet werden

• bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung.

• bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz.

• bei Patienten mit Elektrolytstörungen, und zwar insbesondere nicht bei Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

• gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin (siehe Abschnitt 4.5).

Myasthenia gravis

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation der Symptome einer Myasthenia gravis und das erstmalige Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet.

Allergische Reaktionen

In seltenen Fällen wurde darüber berichtet, dass Azithromycin schwerwiegende allergische Reaktionen (selten tödlich verlaufend) wie ein Angioödem oder eine Anaphylaxie verursacht hat. Einige dieser Reaktionen gingen mit rezidivierenden Symptomen einher und machten eine längerfristige Beobachtung und Behandlung erforderlich.

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficileführen kann.

C. difficileproduziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficilesind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Superinfektionen:

Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie Pilzen zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Azithromycin HEXAL 200 mg/5 ml und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten Gram-positiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollte Azithromycin in diesen Fällen nicht angewendet werden. Es sollte die regionale Resistenzsituation gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika beachtet werden.

Azithromycin HEXAL 200 mg/5 ml ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Langzeitanwendung:

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Bei schnell rezidivierenden Infektionen sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Pharyngitis/Tonsillitis

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Pharyngitis und Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogenesverursacht sind. Bei diesen Erkrankungen sowie zur Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der Wahl.

Sinusitis:

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute otitis media:

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten otitis media.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht angezeigt für die Behandlung von infizierten Brandwunden.

Sexuell übertragbare Krankheiten

Bei sexuell übertragbaren Krankheiten ist eine Begeleitinfektion mit Trepomnema pallidumauszuschließen.

Neurologische und psychiatrische Erkrankungen:

Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Ergot-Alkaloide und Azithromycin:

Es wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergot-Alkaloiden und Makrolid-Antibiotika die Entwicklung eines Ergotismus beschleunigt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin wurden nicht untersucht. Allerdings ist es möglich, dass es zu einem Ergotismus kommt, so dass Azithromycin und Ergot-Alkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten (siehe Abschnitt 4.5).

5 ml der gebrauchsfertigen Suspension enthalten 3,92 g Sucrose (Zucker), entsprechend ca. 0,33 Broteinheiten (BE). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Azithromycin HEXAL 200 mg/5 ml nicht einnehmen.

Antazida bzw. Magensäuresekretionshemmer

Mineralische Antazida sollten nicht zusammen mit Azithromycin gegeben werden, da in einer Studie die Serumspitzenkonzentrationen von Azithromycin um bis zu 25 % erniedrigt waren. Sie sollten daher nur in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden. Das Ausmaß der Resorption (Parameter: AUC) war jedoch nicht erniedrigt.

Cimetidin hatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Azithromycin. Es kann daher gleichzeitig mit Azithromycin eingenommen werden.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Mutterkornalkaloide

Obwohl bisher keine entsprechenden Beobachtungen gemacht wurden, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin mit Dihydroergotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden eine gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungsstörungen besonders an Fingern und Zehen nicht ausgeschlossen werden. Sicherheitshalber sollte deshalb auf eine gleichzeitige Gabe verzichtet werden.

Virustatika

Zu Wechselwirkungen mit antiviral wirksamen Arzneimitteln liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen empfehlen zu können. Folgende Substanzen wurden untersucht:

- Zidovudin

1000 mg als Einzeldosis und 600 mg bzw. 1200 mg Azithromycin als Mehrfachdosis hatten nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma und Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten im Urin. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.

- Didanosin

1200 mg/Tag Azithromycin schien bei 6 HIV-positiven Probanden im Vergleich zu Plazebo die Steady-State-Pharmkokinetik von gleichzeitig verabreichtem Didanosin (400 mg/Tag) nicht zu beeinflussen.

Rifabutin

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin veränderte die mittleren Serumkonzentrationen beider Substanzen nicht deutlich. Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8 unter ,,Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems‘‘).

Digoxin

Von Makrolid-Antibiotika sind Wechselwirkungen mit Digoxin bekannt. Zu Azithromycin liegen diesbezüglich keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Zu beachten ist, dass es bei Digoxin zu einem verzögerten Abbau im Darm mit erhöhten Digoxin-Spiegeln kommen kann.

Cisaprid

Die gleichzeitige Anwendung von Cisaprid könnte eine Verstärkung der QT-Verlängerung, Kammerarrhythmien sowie Torsade de pointes induzieren. Eine gleichzeitige Anwendung sollte daher nicht erfolgen.

Astemizol, Alfentanil

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol und Alfentanil vor. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin sollte mit Vorsicht erfolgen, da in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin eine Verstärkung von dessen Wirkung beschrieben wurde.

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-Metabolit-Komplex.

Folgende Arzneimittel, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, haben in klinischen Studien keine signifikanten Wechselwirkungen mit Azithromycin gezeigt: Atorvastatin, Carbamazepin, Efavirenz, Fluconazol, Indinavir, Methylprednisolon, Midazolam, Sildenafil, Triazolam, Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Substanzen mit Azithromycin.

Nelfinavir

Bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir (3-mal täglich 750 mg) im Steady-State kam es zu erhöhten Konzentrationen von Azithromycin. Es wurden jedoch keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Theophyllin

Weder pharmakokinetische noch klinische Untersuchungen mit Azithromycin ergaben einen Hinweis auf Interaktionen mit Theophyllin. Da zwischen Theophyllin und einigen Makroliden Wechselwirkungen beschrieben wurden, sollte man auch bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und Theophyllin- Derivaten auf typische Erscheinungen erhöhter Theophyllin-Spiegel achten.

Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen nachgedacht werden.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis von 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die C_maxund AUC_0–5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und Terfenadin ist Vorsicht geboten.

Substanzen, die das QT-Intervall verlängern

Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Antibiotika

Auf eine mögliche Parallelresistenz zwischen Azithromycin und andere Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehreren Präparaten aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe 5.3). Schwangeren darf Azithromycin HEXAL 200 mg/5 ml nur bei vitaler Indikation gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zur Zeit noch nicht möglich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azithromycin in die Muttermilch übergeht. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, soll Azithromycin HEXAL 200 mg/5 ml in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und 2 Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Azithromycin im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen wie Schwindel (siehe Abschnitt 4.8) kann jedoch gegebenenfalls das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8. Nebenwirkungen

Etwa 13 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse, wobei Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes am häufigsten waren.

Systemorgan-klasse	Sehr häufig > 1/10	Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich ≥ 1/1000 bis < 1/100	Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000	Nicht bekannt (auf Grund­lage der verfügbaren Daten nicht abschätz­bar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Candidose, orale Candidose, Vaginitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Lymphozyten­zahl erniedrigt, Eosinophilen­zahl erhöht	Neutropenie, Leukopenie		Thrombo­zytopenie, hämoly­tische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems			allergische Reaktionen wie Angioödeme, Überempfind­lichkeits­reaktionen		Anaphylak­tische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen			Nervosität	Agitation, Depersonali­sation, bei älteren Patienten kann es zu einem Delir kommen	Aggression, Angst
Erkrankungen des Nervensystems		Benommen­heit, Kopfschmer­zen, Parästhesien, Störungen des Geruchs- und Geschmacks-sinnes	Somnolenz, Schlaflosig­keit, Hypästhesie		Synkopen, Krampfan­fälle, Hyperaktivi­tät, Geruchs­verlust, Geschmacksverlust, Myasthe­niagravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkran­kungen		Sehstö­rungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Taubheit	Beeinträchtigung des Hörvermö­gens und Tinnitus (siehe Abschnitt 4.4)	Schwindel
Herzerkrankungen			Palpitationen		Torsade de Pointes, Arrhyth­mien einschließ­lich ventri­kulärer Tachykar­dien, QT-Verlänge­rung im EKG (siehe Abschnitt 4.4), Ödeme (im Zusammen­hang mit einer Er­krankung des Brust­raums)
Gefäßerkran­kungen					Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointes-tinatrakts	Übelkeit, Diarrhö, abdominelle Beschwer­den (Schmerzen/ Krämpfe), Übelkeit, Blähungen,	Erbrechen, Dypepsie	Gastritis, Obstipation, weiche Stühle, Verdauungs­störungen	Verfärbung der Zähne	Verfärbung der Zunge, Pankratitis, pseudo­membra­nöse Kolitis
Leber- und Gallenerkran­kungen			Hepatitis, Abweichun­gen der Leberwerte (ASAT, ALAT erhöht), erhöhte Bilirubinwerte im Blut	Leberfunktionsstörungen	fulminante Hepatitis, cholesta­tischer Ikterus, Leber­nekrose und Leber­insuffizienz (siehe Abschnitt 4.4), die in seltenen Fällen zum Tode führten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes		allergische Reaktionen wie Pruritus und Hautaus­schlag	Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensi­bilität, Urtikaria		Schwer­wiegende Hautreak­tionen wie toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, makulo­papulöser Hautaus­schlag
Skelettmus-kulatur-,Bindege-webs- und Knochen-erkrankungen		Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Blutharnstoff- und –kreatininwerte erhöht		interstitielle Nephritis, akutes Nierenver­sagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs­ort		Müdigkeit,	Brust­schmerz, Ödeme (in seltenen Fällen tödlich) Unwohlsein, Asthenie		Schmerzen
Untersuchungen		Bikarbo­natwerte im Blut erniedrigt	veränderte Blutkalium­werte

4.9. Überdosierung

Die in Dosen oberhalb der empfohlenen Dosen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen nach normalen Dosen.

Symptome

Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika sind ein reversibler Hörverlust, starke Übelkeit und Diarrhö.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sind falls erforderlich die Verabreichung von Aktivkohle, eine allgemeine symptomatische Behandlung und eine Unterstützung der Vitalfunktionen indiziert.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolid-Antibiotika.

ATC-Code

J01FA10

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

• Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	0,12 mg/l	> 4 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2010):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Mycobacterium avium °

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae $

Moraxella catarrhalis °

Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertzeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung scheint so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoher Azithromycin-Konzentration am Ort der Infektion.

Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin im therapeutischen Bereich vermuten.

Azithromycin erreicht im Gewebe bis zu 50fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK₉₀der zu erwartenden Erreger erzielt.

Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist konzentrationsabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5 Mikrogramm Azithromycin/ml und 52 % bei 0,05 Mikrogramm Azithromycin/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VV_SS) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.

Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Nach oraler Gabe wird Azithromycin hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden.Sehr hohe Konzentrationen an unverändertem Azithromycin wurden in der Galle gefunden. Ebenso wurden 10 Metaboliten nachgewiesen, die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladinose-Konjugats erhalten werden. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin bedeutungslos sind.

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von 10 bis 80 ml/min war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei einer glomerulären Filtrationsrate <10 ml/min ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patientenin AUC_0-120(8,8 Mikrogramm x h/ml vs. 11,7 Mikrogramm x h/ml), C_max(1,0 Mikrogramm/ml vs. 1,6 Mikrogramm/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Es gibt keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter (Class A) bis mäßiger (Class B) Leberfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Harn leicht erhöht, dies eventuell um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

Die mittlere Bioverfügbarkeit von Azithromycin beträgt nach oraler Applikation ungefähr 37 %.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidansammlung) wurde in verschiedenen Geweben (z. B. Auge, Spinalganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Pankreas) bei Mäusen, Ratten und Hunden nach Verabreichung hoher Dosierungen von Azithromycin festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phospholipidose im Gewebe von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Nach Absetzen der Azithromycin-Therapie war die Wirkung reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Situation ist nicht bekannt.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Spezies.

6. Pharmazeutische Angaben

Hyprolose

Natriumphosphat

Sucrose (Saccharose)

Xanthangummi

Bananen-Aroma, PS 96914-31, Givaudan Roure

6.2. Inkompatibilitäten

Keine bekannt

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Flasche mit Pulver: 4 Jahre

Zubereitete Suspension: 5 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Pulver: Nicht über 30 °C lagern.

Zubereitete Suspension: Nicht über 25 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 1 HDPE-Flasche mit Pulver zur Herstellung von

• 15 ml Suspension zum Einnehmen mit 600 mg Azithromycin

• 30 ml Suspension zum Einnehmen mit 1200 mg Azithromycin

• 37,5 ml Suspension zum Einnehmen mit 1500 mg Azithromycin

Die Flaschen sind in einen Umkarton verpackt.

Jede Packung enthält eine 10 ml-Dosierspritze mit einer Skalierung in Milliliter und einen Ansatzstopfen für die Dosierspritze (Adapter).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und Hinweise für die Handhabung

Zubereitung des Saftes

• Pulver kräftig aufschütteln

• Öffnen des kindersicheren Verschlusses durch Niederdrücken und gleichzeitiges Linksdrehen

• Je nach Flaschengröße folgende Menge kaltes Leitungswasser unter Verwendung der beiliegenden Dosierspritze zugeben:

  • 8 ml Wasser zur Zubereitung von 15 ml Suspension

  • 14 ml Wasser zur Zubereitung von 30 ml Suspension

  • 17 ml Wasser zur Zubereitung von 37,5 ml Suspension

• Flasche sofort verschließen, auf den Kopf stellen und kräftig schütteln, bis kein Pulver mehr auf dem Flaschenboden sichtbar ist.

• Der Ansatzstopfen der Dosierspritze wird vor dem ersten Gebrauch in den Flaschenhals gedrückt. Er bleibt auf der Flasche.

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8. Zulassungsnummer

55619.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

15.02.2005

10. Stand der Information

Juni 2011

Verschreibungspflichtig