Document: 22.09.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 22.09.2014   Fachinformation (deutsch)
• 01.06.2007   Fachinformation (deutsch)

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F achinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azithromycin-ratiopharm® 200 mg/5 ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

5 ml der zubereiteten Suspension enthalten 204,8 mg Azithromycin-Monohydrat, entsprechend 200 mg Azithromycin.

1 ml der zubereiteten Suspension enthält 40,96 mg Azithromycin-Monohydrat, entsprechend 40 mg Azithromycin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Sucrose: 3,7 g/5 ml Aspartam (E 951): 0,03 g/5 ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Azithromycin ist angezeigt zur Behandlung der folgenden, durch Azithromycin-empfindliche Mikroorganismen verursachten Infektionen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

-    Akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert)

-    Akute bakterielle Otitis media (adäquat diagnostiziert)

-    Pharyngitis, Tonsillitis

-    Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert)

-    Leichte bis mäßig schwere ambulant erworbene Pneumonie

-    Haut- und Weichteilinfektionen

-    Unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis

Bei der Anwendung von Antibiotika sind die Resistenzsituation und die offiziellen/örtlichen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakteriell wirksamer Substanzen zu beachten.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Azithromycin-ratiopharm® sollte einmal täglich verabreicht werden. Die Suspension kann zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

Erwachsene

Bei unkomplizierter, durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Zervizitis beträgt die Dosis 1.000 mg als orale Einmaldosis.

Für alle anderen Indikationen beträgt die Gesamtdosis 1.500 mg, verabreicht über 3 aufeinander folgende Tage mit 500 mg pro Tag. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1.500 mg) auch über einen Zeitraum von 5 Tagen verabreicht werden, mit 500 mg am 1. Tag und 250 mg vom 2. bis 5. Tag.

Bei älteren Patienten

Älteren Patienten kann die gleiche Dosierung wie Erwachsenen gegeben werden. Da ältere Patienten eine Prädisposition für Arrhythmien aufweisen können, ist besondere Vorsicht geboten, da ein Risiko für die Entstehung von kardialen Arrhythmien und Torsade de Pointes besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren)

Die Gesamtdosis für Kinder von 1 Jahr und älter beträgt 30 mg/kg, verabreicht entweder über drei Tage mit 1-mal täglich 10 mg/kg oder über einen Zeitraum von 5 Tagen beginnend mit einer Einzeldosis von 10 mg/kg am ersten Tag, gefolgt von Dosen von 5 mg/kg pro Tag über die folgenden 4 Tage, entsprechend der Tabelle siehe unten. Über die Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr liegen nur begrenzt Daten vor.

Gewicht (kg)	3 -T ages-Therapie	5 -T ages-Therapie		Flascheninhalt
	Tage 1-3 10 mg/kg/Tag	Tag 1 10 mg/kg/Tag	Tage 2-5 5 mg/kg/Tag
10 kg	2,5 ml	2,5 ml	1,25 ml	15 ml
12 kg	3 ml	3 ml	1,5 ml	15 ml
14 kg	3,5 ml	3,5 ml	1,75 ml	15 ml
16 kg	4 ml	4 ml	2 ml	15 ml
17-25 kg	5 ml	5 ml	2,5 ml	15 ml
26-35 kg	7,5 ml	7,5 ml	3,75 ml	30 ml
36-45 kg	10 ml	10 ml	5 ml	30 ml
> 45 kg	12,5 ml	12,5 ml	6,25 ml	30 + 15 ml

Die Dosierung zur Behandlung einer durch Streptococcus pyogenes hervorgerufenen Pharyngitis stellt eine Ausnahme dar: Bei der Behandlung einer Pharyngitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes, hat sich Azithromycin bei Kindern mit der Gabe einer Einzeldosis von 10 mg/kg oder 20 mg/kg über 3 Tage mit einer maximalen Tagesdosis von 500 mg als wirksam erwiesen. Bei diesen beiden Dosierungen wurde eine vergleichbare klinische Wirkung beobachtet, auch wenn die Eradikation der Bakterien bei einer Tagesdosis von 20 mg/kg ausgeprägter war.

Penicillin ist jedoch das Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung einer durch Streptococcus pyogenes hervorgerufenen Pharyngitis und der Prophylaxe eines nachfolgenden rheumatischen Fiebers.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßig stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßig starker Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Vor der Anwendung muss das Pulver mit Wasser zu einer weißen bis cremefarbenen, homogenen Suspension zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6). Nach der Zubereitung kann das Arzneimittel mit Hilfe einer PE/PP- Dosierspritze verabreicht werden.

Der bittere Nachgeschmack kann durch das Nachtrinken von Fruchtsaft direkt nach der Einnahme der Suspension vermieden werden. Azithromycin Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollte in einer Einzeldosis pro Tag gegeben werden. Die Suspension kann zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erythromycin, jegliche Makrolid- bzw. Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allergische Reaktionen

Wie bei Erythromycin und anderen Makroliden wurden in seltenen Fällen schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich angioneurotisches Ödem und Anaphylaxie (selten tödlich) berichtet.

Unter Azithromycintherapie traten in manchen Fällen die Symptome erneut auf und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt wird, sollte die Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht durchgeführt werden. Fälle von fulminanter Hepatitis, die möglicherweise zu lebensbedrohlichem Leberversagen führen kann, wurden unter Azithromycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Patienten hatten vermutlich eine vorbestehende Lebererkrankung oder hatten andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen.

In Fällen, in denen Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung, wie ein plötzliches Schwächegefühl in Verbindung mit Gelbsucht, dunkel gefärbtem Urin, vermehrter Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie, auftreten, sollten umgehend Leberfunktionstests/-untersuchungen durchgeführt werden. Die Gabe von Azithromyicin sollte beendet werden, wenn eine Störung der Leberfunktion auftritt.

Ergot-Alkaloide

Bei Patienten, die Mutterkornalkaloid-Derivate erhielten, trat bei der gleichzeitigen Anwendung mit einigen Makrolid-Antibiotika Ergotismus auf. Es liegen keine Daten über die Wahrscheinlichkeit einer Wechselwirkung zwischen Ergotamin und Azithromycin vor.

Dennoch sollten Azithromycin und Mutterkornalkaloid-Derivate aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Superinfektionen

Wie bei allen Antibiotika wird empfohlen, auf Zeichen einer Superinfektion mit nichtempfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, zu achten.

Pseudomembranöse Enterokolitis (CDAD)

Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei der Anwendung nahezu aller Antibiotika, einschließlich Azithromycin, berichtet, wobei der Schweregrad von leichter Diarrhö bis hin zu fataler Colitis reichen kann. Die Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Darmflora und führt zur Überwucherung durch C. difficile.

C. difficile stellt die Toxine A und B her, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende C. difficile-Stämme bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapien resistent sein, was eine Kolektomie erfordern kann. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Anwendung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach Verabreichung von Antibiotika beschrieben worden sind. Bei einer CDAD sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 10 ml/min) wurde eine 33prozentige Erhöhung der systemischen Exposition von Azithromycin beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).

QT-Verlängerung

Unter Behandlung mit anderen Makroliden einschließlich Azithromycin kam es zu einer Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls, was ein Risiko für die Entstehung von Herzrhythmusstörungen und Torsade de Pointes darstellt (siehe Abschnitt 4.8). Da folgende Fälle mit einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade de Pointes) verbunden sind, die zum Herzstillstand führen können, sollte Azithromycin bei Patienten mit bestehender Prädisposition für Arrhythmien (vor allem Frauen und ältere Patienten) mit Vorsicht angewendet werden. Dies gilt für Patienten

-    mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung;

-    die gleichzeitig andere Wirkstoffe erhalten, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin und Procainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron and Sotalol), Cisaprid und Terfenadin; Antipsychotika wie Pimozid, Antidepressiva wie Citalopram und Fluorochinolone wie Moxifloxacin und Levofloxacin;

-    mit Störungen des Elektrolythaushaltes, vor allem bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie;

-    mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörungen oder schwerer Herzinsuffizienz.

Myasthenia gravis

Über eine Verschlimmerung der Symptome der Myasthenia gravis und das Neuauftreten der Myasthenia-Symptome wurde bei Patienten berichtet, die mit Azithromycin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

MAC-Infektionen

Sicherheit und Wirksamkeit bei der Verhütung oder Behandlung einer MAC (Mycobacterium avium-Komplex)-Infektion bei Kindern konnten bisher nicht belegt werden.

Vor der Verschreibung von Azithromycin sollte folgendes berücksichtigt werden:

Azithromycin-ratiopharm® ist nicht für die Behandlung schwerer Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Behandlung von Infektionen in Gebieten mit einer Prävalenz resistenter Isolate von 10 % und mehr (siehe Abschnitt 5.1).

In Gebieten mit einer hohen Inzidenz der Erythromycin-A-Resistenz ist es besonders wichtig, die Entwicklung der Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu beachten.

Pneumonie

Wie für andere Makrolide wurden für Azithromycin in einigen europäischen Ländern hohe Resistenzraten von Streptococcus pneumoniae (> 30 %) berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte bei der Behandlung von Streptococcus-pneumoniae-Infektionen berücksichtigt werden.

Pharyngitis/Tonsilitis

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer Pharyngitis oder Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogenes hervorgerufen wird. In dem Falle sowie für die Prophylaxe eines akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der ersten Wahl.

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute Otitis media

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.

Haut- und Weichteilinfektionen

Der Hauptverursacher von Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, ist häufig resistent gegen Azithromycin. Daher sollte vor Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin ein Empfindlichkeitstest durchgeführt werden.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht für die Behandlung infizierter Brandwunden indiziert.

Sexuell übertragbare Krankheiten

Bei sexuell übertragbaren Krankheiten ist eine Begleitinfektion mit T. pallidum auszuschließen. Neurologische und psychiatrische Erkrankungen

Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

5 ml der zubereiteten Suspension enthalten 3,7 g Sucrose (Zucker), entsprechend ca. 0,31 Broteinheiten (BE). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida

In einer pharmakokinetischen Studie zur Auswirkung einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Azithromycin wurde insgesamt keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die maximalen Serumspiegel um etwa 25 % erniedrigt waren. Bei Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antazida erhalten, sollten beide Arzneimittel nicht zeitgleich eingenommen werden. Azithromycin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Antazidum eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin Retardgranulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer Einzeldosis von 20 ml Co-Magaldrox (Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid) hatte keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Azithromycin.

Cetirizin

Die gleichzeitige Verabreichung einer 5-tägigen Azithromycin-Therapie mit 20 mg Cetirizin im Steady-state führte bei gesunden Probanden zu keinerlei pharmakokinetischen Interaktionen, wie auch zu keinen signifikanten Veränderungen des QT-Intervalls.

Didanosin (Didesoxyinosin)

Die gleichzeitige Verabreichung von täglich 1.200 mg Azithromycin und täglich 400 mg Didanosin bei 6 HIV-positiven Probanden schien im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Didanosin zu haben.

Digoxin (P-gp-Substrate)

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika einschließlich Azithromycin mit Substraten des P-Glycoproteins wie Digoxin zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glycoprotein-Substrats führt. Wenn Azithromycin gleichzeitig mit P-Glycoprotein-Substraten wie Digoxin verabreicht wird, muss die Möglichkeit höherer Serumkonzentrationen der Substrate berücksichtigt werden.

Zidovudin

Die einmalige Gabe von 1.000 mg Azithromycin und die mehrfache Gabe von 1.200 mg oder 600 mg Azithromycin hatte nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik im Plasma und die renale Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten. Azithromycin erhöhte jedoch die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, könnte jedoch für den Patienten von Nutzen sein.

CYP3A4-Substrate

Azithromycin zeigt keine signifikanten Interaktionen mit dem Cytochrom-P450-System der Leber. Es ist nicht anzunehmen, dass Azithromycin dieselben pharmakokinetischen Wechselwirkungen eingeht wie Erythromycin und andere Makrolidantibiotika. Eine Induktion bzw. Inaktivierung des Cytochrom P450 der Leber durch einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex tritt unter Azithromycin nicht auf.

Mutterkornalkaloide

Aufgrund der theoretischen Möglichkeit der Entwicklung eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin mit Derivaten der Mutterkornalkaloide nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Studien zwischen Azithromycin und den folgenden Arzneimitteln, die bekanntermaßen einem maßgeblich durch Cytochrom P450 vermittelten Stoffwechsel unterliegen, wurden durchgeführt.

Atorvastatin

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg/Tag) und Azithromycin (500 mg/Tag) veränderte die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin nicht (basierend auf einer Untersuchung der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin in Verbindung mit Statinen erhielten.

Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden konnte keine signifikante Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seinen aktiven Metaboliten bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin erhielten, beobachtet werden.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie, die die Auswirkungen einer 2 Stunden vor einer Azithromycingabe verabreichten Einzelgabe von Cimetidin auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersuchte, wurden keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Azithromycin beobachtet.

Orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden beeinflusste Azithromycin den antikoagulativen Effekt einer 15-mg-Einzelgabe von Warfarin nicht. In der Postmarketingphase gab es Berichte über eine erhöhte Antikoagulation infolge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarintyp. Obwohl kein ursächlicher Zusammenhang festgestellt werden konnte, sollte bei der Verabreichung von Azithromycin bei Patienten, die orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp anwenden, eine gesteigerte Überwachung der Prothrombinzeit in Betracht gezogen werden.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden, die über drei Tage orale Gaben von 500 mg Azithromycin pro Tag und anschließend eine orale Einzelgabe von 10 mg Ciclosporin/kg erhielten, waren C_max und AUC_0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Folglich sollte die Entscheidung, diese Arzneimittel gleichzeitig anzuwenden, mit Vorsicht getroffen werden. Ist eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig, so sollten die Ciclosporinspiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Efavirenz

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzelgabe von 600 mg Azithromycin mit 400 mg Efavirenz täglich über 7 Tage führte zu keinerlei klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Fluconazol

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzelgabe von 1.200 mg Azithromycin führte zu keinerlei Veränderungen der Pharmakokinetik einer Einzelgabe von 800 mg Fluconazol. Die Gesamtverteilung und die Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol nicht verändert, allerdings wurde eine klinisch nicht signifikante Verringerung der Cmax (18 %) von Azithromycin beobachtet.

Indinavir

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, das mit 800 mg dreimal täglich über 5 Tage verabreicht wurde.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden hatte Azithromycin keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von täglich 500 mg Azithromycin über drei Tage zu keinerlei signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einmalgabe von 15 mg Midazolam.

Nelfinavir

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin (1.200 mg) und Nelfinavir im Steady-State (750 mg dreimal täglich) führte zu einer erhöhten Azithromycin-Konzentration. Klinisch bedeutsame Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, deshalb sind keine Dosisanpassungen notwendig.

Rifabutin

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Rifabutin beeinflusste die Serumspiegel beider Substanzen nicht.

Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Azithromycin und Rifabutin wurden Fälle von Neutropenie beobachtet. Obwohl die Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wird, ist ein ursächlicher Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht feststellbar (siehe Abschnitt 4.8).

Sildenafil

Es gab keinerlei Anzeichen für Auswirkungen von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC und C_max von Sildenafil oder seinen zirkulierenden Hauptmetaboliten bei normal gesunden männlichen Probanden.

Terfenadin

Pharmakokinetische Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Wechselwirkung zwischen Azithromycin und Terfenadin. Es wurden seltene Fälle berichtet, bei denen eine solche Interaktion nicht gänzlich ausgeschlossen werden konnte; dennoch gab es keinen speziellen Hinweis darauf, dass es zu einer solchen Interaktion gekommen war.

Theophyllin

Es gibt keinen Hinweis auf eine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion durch die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Theophyllin bei gesunden Probanden. Weil aber Interaktionen von anderen Makroliden mit Theophyllin berichtet wurden, sollte auf Zeichen eines Anstiegs des Theophyllinspiegels geachtet werden.

Triazolam

Die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am Tag 1 und 250 mg Azithromycin am Tag 2 mit 0,125 mg Triazolam am Tag 2 hatte, verglichen zu Triazolam plus Placebo, bei 14 gesunden Probanden keine bedeutsamen Auswirkungen auf eine der pharmakokinetischen Variablen von Triazolam.

T rimethoprim/Sulfamethoxazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Dosisverhältnis: 160 mg/800 mg) über 7 Tage mit 1.200 mg Azithromycin am Tag 7 hatte keine signifikanten Auswirkungen auf Plasmaspitzenkonzentrationen, Gesamtverteilung oder renale Ausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Plasmaspiegel von Azithromycin waren ähnlich jenen, die in anderen Studien beobachtet wurden.

Astemizol, Alfentanil

Es sind keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol oder Alfentanil verfügbar. Vor dem Hintergrund der beschriebenen Wirkverstärkung bei gemeinsamer Verabreichung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen mit Azithromycin Vorsicht geboten.

Cisaprid

Cisaprid wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann die gleichzeitige Anwendung von Cisaprid eine Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Arrhythmien und Torsade de Pointes verursachen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin

plazentagängig ist, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit einer Azithromycin-Therapie während der Schwangerschaft wurde bislang nicht bestätigt. Azithromycin sollte in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Azithromycin in die Muttermilch übergeht, aber es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten klinischen Studien zu stillenden Frauen vor, welche die Pharmakokinetik des Übergangs von Azithromycin in die Muttermilch beschrieben haben.

Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen.

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azithromycin verminderte Schwangerschaftsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Anzeichen, die darauf hindeuten, dass Azithromycin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit des Patienten zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8    Nebenwirkungen

Die untenstehende Tabelle listet nach Systemorganklassen und Häufigkeit Nebenwirkungen auf, die aus klinischen Studien und Postmarketing-Beobachtungen stammen. Aus PostmarketingErfahrungen resultierende Nebenwirkungen sind in Kursivschrift angeführt. Die Häufigkeitsangaben basieren auf folgender Grundlage: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100); Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen, die möglicherweise bzw. wahrscheinlich mit der Anwendung von Azithromycin in Zusammenhang stehen, basierend auf Erfahrungen aus klinischen Untersuchungen sowie Postmarketing-Beobachtungen:

	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	Häufigkeit Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankun gen			Candidiasis, vaginale Infektion, Pneumonie, Pilzinfektion, bakterielle Infektion, Pharyngitis, Gastroenteritis, Atemwegserkra nkung, Rhinitis, orale Candidiasis		Pseudomembra nöse Kolitis (Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankun gen des Blutes und des Lymphsyste ms			Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie		Thrombozytope nie, hämolytische Anämie
Erkrankun gen des Immunsyste ms			Angioödem, allergische Reaktionen		Anaphylaktische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechse l- und Ernährungs störungen			Appetit vermindert
Psychiatrisc he Erkrankun gen			Nervosität, Schlaflosigkeit	Agitiertheit, Depersonalisati on	Aggression, Angst, Delirium, Halluzination
Erkrankun gen des Nervensyste ms		Kopfschmerz	Schwindel, Schläfrigkeit, Geschmacksstör ung, Parästhesie		Synkope, Krämpfe, Hypästhesie psychomotorisc he Hyperaktivität, Anosmie, Ageusie, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkra nkungen			Sehstörungen
Erkrankun gen des Ohrs und des Labyrinths			Erkrankungen des Ohres, Vertigo		Hörstörungen einschließlich Taubheit und/ oder Tinnitus
Herzerkran kungen			Palpitationen		Torsade de Pointes und Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich ventrikuläre Tachycardie, QT- Verlängerung im EKG (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkra nkungen			Hitzewallung		Blutdruck vermindert
Erkrankun gen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinu ms			Dyspnoe, Epistaxis

Erkrankun gen des Gastrointest inaltrakts	Diarrhö	Erbrechen, abdominale Schmerzen, Übelkeit	Verstopfung, Flatulenz, Dyspepsie, Gastritis, Dysphagie, Meteorismus, Mundtrockenhei t, Eruktation, Geschwüre im Mund, vermehrte Speichelsekretio n		Pankreatitis, Verfärbung der Zunge und der Zähne
Leber- und Gallenerkra nkungen			Hepatitis	Leberfunktion anomal, cholestatischer Ikterus	Leberversagen (in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf) (siehe Abschnitt 4.4), fulminante Hepatitis, Lebernekrose
Erkrankun gen der Haut und des Unterhautz ellgewebes			Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Dermatitis, trockene Haut, Hyperhidrose	Lichtempfindlic hkeitsreaktion	Stevens Johnson Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
Skelettmusk ulatur-, Bindegeweb s- und Knochenerk rankungen			Arthrose, Myalgie, Rückenschmerz en, Nackenschmerz en		Arthralgie
Erkrankun gen der Nieren und Harnwege			Dysurie, Nierenschmerze n		akutes Ni erenversagen, interstitielle Nephritis
Erkrankun gen der Geschlechts organe und der Brustdrüse			Metrorrhagie, testikuläre Dysfunktion
Allgemeine Erkrankun gen und Beschwerde n am Verabreich ungsort			Ödeme, Asthenie, Unwohlsein, Erschöpfung, Ödem im Gesicht, Brustschmerzen, Fieber, Schmerzen, periphere Ödeme

Untersuchu ngen		Lymphozytenza hl verringert, Eosinophilenzah l erhöht, Bicarbonat im Blut vermindert, Basophile erhöht, Monozyten erhöht, Neutrophile erhöht	Aspartat-aminotransferas e erhöht, Alaninamino-transferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Kalium im Blut anomal, alkalische Phosphatase erhöht, Chlorid erhöht, Glukose erhöht, Thrombozyten erhöht, Hämatokrit verringert, Bicarbonat erhöht, Natrium anormal
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikati onen			Post interventionelle Komplikationen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Symptome, die bei einer höheren als der empfohlenen Dosierung auftreten, sind vergleichbar mit den bekannten Nebenwirkungen unter normaler Dosierung. Im Fall einer Überdosierung sind bei Bedarf die allgemeinen symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Allgemeine Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Makrolide ATC-Code: J01FA10

Wirkungsweise

Azithromycin ist ein Azalid, eine Untergruppe der Makrolid-Antibiotika. Durch Bindung an die 50s-Ribosomenuntereinheit verhindert Azithromycin die Translokation von Peptid-Ketten von einer Seite des Ribosoms auf die andere. Als Folge davon wird die RNA-abhängige Proteinsynthese in empfindlichen Organismen verhindert.

PK/PD-Beziehung

Bei Azithromycin ist AUC/MIC der wichtigste PK/PD-Parameter, der am besten mit der Wirksamkeit von Azithromycin korreliert.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann ererbt oder erworben sein. Bei Bakterien gibt es drei Hauptmechanismen, auf denen eine Resistenz beruht: Veränderung der Zielstruktur, Veränderung des Transports des Antibiotikums und Veränderung des Antibiotikums.

Eine vollständige Kreuzresistenz besteht zwischen Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden bei Streptococcus pneumoniae, beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus faecalis und Staphylococcus aureus, einschließlich Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA).

Grenzwerte

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing):

Erreger	Sensibel (mg/l)	Resistent (mg/l)
Staphylococcus spp.	< 1	> 2
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 0,25	> 0,5
Streptococcus pneumoniae	< 0,25	> 0,5
Haemophilus influenzae	< 0,12	> 4
Moraxella catarrhalis	< 0, 5	> 0,5
Neisseria gonorrhoeae	< 0,25	> 0,5

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz der Nutzen des Mittels zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt sein, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Spezies, die auf Grund erworbener Resistenzen problematisch sein können: die Prävalenz der Resistenz liegt in mindestens einem Land der Europäischen Union bei 10 % oder höher.

Tabelle der Empfindlichkeit

Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma avium Mycoplasma pneumoniae ^{1 2}

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung _darstellen können_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus - Methicillin- und Erythromycin-resistente Stämme)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae - Penicillin-resistente Stämme Streptococcus pyogenes ²

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Escherichia coli Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Ureaplasma urealyticum

Von Natur aus resistente Mikroorganismen

Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen

Exkretion

Die terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma entspricht annähernd der GewebeEliminationshalbwertszeit von 2-4 Tagen. Etwa 12 % einer intravenös verabreichten Dosis werden über einen Zeitraum von 3 Tagen unverändert mit dem Urin ausgeschieden; der Hauptanteil innerhalb der ersten 24 Stunden. Die biliäre Exkretion, überwiegend in unveränderter Form, ist der hauptsächliche Ausscheidungsweg von Azithromycin.

Die nachgewiesenen Metaboliten (die durch N- und O-Demethylierung, durch Hydroxylierung der Desosamin- und Aglycon-Ringe und durch Spaltung des Cladinose-Konjugats gebildet werden) sind mikrobiologisch inaktiv.

Bei älteren Probanden (> 65 Jahre) wurden nach 5-tägiger Behandlung etwas höhere AUC-Werte (29 %) gefunden als bei jüngeren Probanden (< 45 Jahre). Diese Unterschiede werden aber als nicht klinisch relevant angesehen, so dass eine Dosisanpassung nicht empfohlen wird.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Nach einer oralen Einzeldosis von 1 g Azithromycin stiegen die mittlere C_max und die AUC₀_i₂₀ bei Probanden mit geringer bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 10-80 ml/min) um 5,1 % bzw. 4,2 %. Im Vergleich mit normaler Nierenfunktion stiegen bei Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion die Cmax und die AUC0-120 um 61 % bzw. 33 %.

Leberinsuffizienz

Im Vergleich mit normaler Leberfunktion gibt es bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung keine Hinweise auf eine ausgeprägte Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin im Serum. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Ausscheidung mit dem Harn erhöht, um eventuell die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

Ältere Patienten

Bei älteren Männern war die Pharmakokinetik von Azithromycin vergleichbar mit der Pharmakokinetik bei jungen Erwachsenen; bei älteren Frauen trat jedoch keine signifikante Akkumulation auf, obwohl höhere Spitzenkonzentrationen beobachtet wurden (Anstieg um 3050 %).

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde während der Einnahme von Kapseln, Granulat oder Suspension bei Kindern im Alter von 4 Monaten bis 15 Jahren untersucht. Bei 10 mg/kg am 1. Tag, gefolgt von 5 mg/kg vom 2.-5. Tag ist die erreichte C_max mit 224 pg/l bei Kindern von 0,6-5 Jahren und nach 3 Tagen Behandlung mit 383 pg/l bei 6-15-Jährigen geringfügig niedriger als bei Erwachsenen. Bei älteren Kindern lag die t_J/2 mit 36 h innerhalb des für Erwachsene erwarteten Bereichs.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Hoch-Dosis-Tierversuchen mit Dosierungen bis zum 40-fachen der in der klinischen Praxis erwarteten Konzentrationen wurde festgestellt, dass Azithromycin eine reversible Phospholipidose verursacht, die im Allgemeinen ohne erkennbare toxikologische Folgen ist. Es gibt keine Hinweise, dass diese Beobachtung für den Menschen bei normaler Anwendung von Azithromycin eine Relevanz besitzt.

Karzinogenes Potential

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren vorgenommen, die das karzinogene Potenzial untersuchten.

Mutagenes Potential

In den üblichen Laboruntersuchungen zeigte Azithromycin kein mutagenes Potential: Mouse-Lymphoma Assay, Tests zur Klastogenität an menschlichen Lymphozyten und am Knochenmark von Mäusen.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Embryotoxizität an Mäusen und Ratten wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führten Azithromycin-Dosierungen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag zu leichten Verzögerungen der fetalen Ossifikation und der mütterlichen Körpergewichtszunahme. In Peri- und Postnatalstudien wurden bei Ratten nach der Behandlung mit 50 mg Azithromycin/kg/Tag oder darüber leichte Verzögerungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose, Xanthangummi, Hyprolose, Natriumphosphat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Aspartam (E 951), Creme-Karamel-Aroma, Titandioxid (E 171).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Flasche mit Trockenpulver: 3 Jahre Zubereitete Suspension: 5 Tage

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Flasche: Nicht über 30 °C lagern.

Zubereitete Suspension: Nicht über 30 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flaschen mit einem kindersicheren PP/PE-Verschluss mit Haltering. PE/PP-Dosierspritze (10 ml), eingeteilt in 0,25 ml-Schritten.

Packung mit 1 Flasche mit Pulver zur Herstellung von 15 ml Suspension Packung mit 1 Flasche mit Pulver zur Herstellung von 30 ml Suspension

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zubereitung der Suspension:

Das Trockenpulver durch Aufschütteln lockern. Die nachstehend genannte Menge Wasser zum Pulver hinzufügen.

Für die 15 ml (600 mg)-Flasche: 7,5 ml Wasser hinzufügen.

Für die 30 ml (1200 mg)-Flasche: 15,0 ml Wasser hinzufügen.

Gut schütteln, bis eine weiße bis cremefarbene, homogene Suspension erhalten wird. Für die Gabe ist die Flasche zu öffnen und der Spritzenadapter in den Flaschenhals zu drücken.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

67588.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. September 2014

10.    STAND DER INFORMATION

September 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

Bacteroides-fragilis-Gruppe

2

Bei empfindlichen isolierten Organismen wurde für die genehmigten Indikationen eine klinische Wirksamkeit gezeigt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37 %. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden nach 2-3 Stunden (C_max betrug nach einer oralen Einzeldosis von 500 mg etwa 0,4 mg/l) erreicht.

Verteilung

Kinetische Studien zeigten deutlich höhere Azithromycin-Spiegel in den Geweben als im Plasma (bis zum 50-fachen der im Plasma beobachteten Spitzenkonzentration), was auf eine hohe Gewebeaffinität des Wirkstoffs (Verteilungsvolumen im Steady state beträgt etwa 31 l/kg) hindeutet.

Nach einer Einzeldosis von 500 mg überschreiten die Konzentrationen in den Zielgeweben, wie z. B. Lunge, Mandeln und Prostata, die MHK₉₀ der häufigsten Erreger.

In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien akkumulierte Azithromycin in Phagozyten; die Freisetzung wird durch eine aktive Phagozytose gefördert. In Tiermodellen schien dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen. Die Proteinbindung von Azithromycin im Serum ist variabel und variiert, in Abhängigkeit von der Serumkonzentration, von 50 % bei 0,05 mg/l bis 12 % bei 0,5 mg/ml.