Azithromycin Stada 250 Mg Filmtabletten
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Azithromycin STADA® 250 mg Filmtabletten Azithromycin STADA® 500 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Azithromycin STADA® 250 mg Filmtabletten
1 Filmtablette enthält Azithromycin-Monohydrat, entsprechend 250 mg Azithromycin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen 0,18 mg.
Azithromycin STADA® 500 mg Filmtabletten
1 Filmtablette enthält Azithromycin-Monohydrat, entsprechend 500 mg Azithromycin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen 0,36 mg.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. Darreichungsform
Filmtablette
250 mg: Weiße bis fast weiße, oblonge, flache Filmtablette.
500 mg: Weiße bis fast weiße, oblonge Filmtablette mit tiefer Bruchrille auf der einen und flacherer Bruchrille auf der anderen Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Azithromycin STADA® ist angezeigt zur Behandlung von folgenden durch Azithromycin-empfindliche Mikroorganismen versursachten Infektionen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):
• akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert)
• akute bakterielle Otitis media (adäquat diagnostiziert)
• Pharyngitis, Tonsillitis
• akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert)
• leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie
• Haut - und Weichteilinfektionen
• unkomplizierte durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis
Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Einsatz antibakteriell wirksamer Substanzen sind zu beachten.
Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl zur empirischen Behandlung von Infektionen, wenn die lokale Resistenzsituation 10% und mehr beträgt.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Azithromycin STADA® sollte 1-mal täglich als Einmaldosis verabreicht werden. Die Tabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Erwachsene
Bei unkomplizierter, durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Zervizitis werden 1000 mg als Einmaldosis eingenommen.
Bei allen anderen Anwendungsgebieten beträgt die Dosis 1500 mg und wird als Tagesdosis von 500 mg über 3 aufeinander folgende Tage eingenommen. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1500 mg) auch über einen Zeitraum von fünf Tagen verabreicht werden, wobei am ersten Tag 500 mg und am 2. bis 5. Tag 250 mg eingenommen werden.
Ältere Patienten
Ältere Patienten erhalten die empfohlene Erwachsenendosis. Da ältere Patienten jedoch unter Umständen proarrhythmische Konditionen haben, ist besondere Vorsicht erforderlich, weil sie Herzrhythmusstörungen und Torsade de Poin-tes entwickeln können (siehe Abschnitt 4.4)
Kinder
Die normale Erwachsenendosis von Azithromycin STADA® Filmtabletten sollte nur bei Kindern mit einem Körpergewicht über 45 kg angewendet werden. Bei Kindern unter 45 kg können andere Darreichungsformen von Azithromycin, z.B. Suspensionen, angewendet werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
Die Anwendung dieses Arzneimittels ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, andere Makrolid- oder Keto-lid-Antibiotika, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Bestandteile (Liste der sonstigen Bestandteile).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie bei Erythromycin und anderen Makrolid-Antibiotika werden selten schwere allergische Reaktionen berichtet, einschließlich Angioödeme und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend). Einige dieser Reaktionen unter Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungsund Behandlungsphase.
Patienten mit schweren Lebererkrankungen soll Azithromycin STADA® mit Vorsicht gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen kann (siehe Abschnitt 4.8) Bei einigen dieser Patienten kann eine vorbestehende Lebererkrankung vorgelegen oder sie können andere he-patotoxische Arzneimittel eingenommen haben.
Im Falle von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z.B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten umgehend Leberfunktions-tests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Tritt eine Leberfunktionsstörung auf, muss die Behandlung mit Azithromycin abgebrochen werden.
Bei Patienten unter Ergot-Alkaloiden wurde durch die gleichzeitige Gabe anderer Makrolid-Antibiotika ein Ergotismus verursacht. Es liegen keine Daten vor bezüglich der Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin. Allerdings ist es theoretisch möglich, dass es zu einem Ergotismus kommt, sodass Azithromycin und Ergot-Alkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten.
Wie bei allen Antibiotika wird empfohlen, auf Zeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Organismen einschließlich Pilzen zu achten.
Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Hinsichtlich der Schwere ihrer Ausprägung können sie von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang reichen. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.
C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monaten nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.
Bei der Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über eine pseudomembranöse Kolitis berichtet. Diese Diagnose sollte deshalb bei Patienten, bei denen nach Beginn einer Behandlung mit Azithromycin eine Diarrhö auftritt, in Betracht gezogen werden. Bei Auftreten einer durch Azithromycin induzierten pseudomembranösen Kolitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.
Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der langfristigen Anwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Im Fall schnell rezidivierender Infektionen sollte eine Behandlung mit einer anderen antibakteriell wirksamen Substanz in Betracht gezogen werden.
Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit leicht bis mäßig stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <10 ml/min) wird zur Vorsicht geraten, da eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33% beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).
QT-Verlängerung
Unter einer Behandlung mit Makroliden einschließlich Azithromycin wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien oder Torsade de pointes entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Da folgende Situationen zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten von ventrikulären Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) bis hin zum Herzstillstand führen können, sollte Azithromycin bei Patienten mit vorbestehenden proarrhythmogenen Konditionen mit Vorsicht angewendet werden (vor allem bei Frauen und älteren Patienten):
• bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung.
• gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, wie Anti-arrhythmika der Klassen IA (Chinidin und Procainamid) und III (Dofetilid, Ami-odaron und Sotalol), Cisaprid und Terfenadin, antipsychotischen Wirkstoffen wie Pimozid, Antidepressiva wie Citalopram und Fluorchinolonen wie Moxifloxacin und Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.5).
• bei Patienten mit Elektrolytstörungen, und zwar insbesondere bei Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.
• bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz.
Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Sicherheit und Wirksamkeit der Prophylaxe und Behandlung von Infektionen mit Mycobacterium avium (Mycobacterium-avium-Komplex (MAK)) bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt.
Azithromycin ist bei der Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis und Tonsillitis nicht Mittel der ersten Wahl. Bei diesen Erkrankungen sowie bei der Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der ersten Wahl.
Pneumonie
Aufgrund einer zunehmenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makroliden ist Azithromycin nicht Mittel der ersten Wahl bei einer ambulant erworbenen Pneumonie. Bei einer nosokomial erworbenen Pneumonie sollte Azithromycin nur in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika verwendet werden.
Haut- und Weichteilinfektionen
Die Hauptursache für Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, zeigt gegenüber Azithromycin häufig Resistenz. Aus diesem Grund wird eine Empfindlichkeitsprüfung als Voraussetzung für die Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin betrachtet.
Sinusitis
Azithromycin ist bei der Behandlung von Sinusitis häufig nicht Mittel der ersten Wahl.
Akute Mittelohrentzündung
Azithromycin ist bei der Behandlung einer akuten Mittelohrentzündung häufig nicht Mittel der ersten Wahl.
Bei sexuell übertragenen Erkrankungen sollte eine Begleitinfektion mit T. pallidum ausgeschlossen werden.
Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Es wird empfohlen, bei Patienten unter Antikoagulanzien als Begleitmedikation die Prothrombinzeit zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Azithromycin ist nicht zur Behandlung infizierter Brandwunden indiziert.
Azithromycin Filmtabletten sind für die Behandlung schwerer Infektionen, bei denen schnell hohe Blutspiegel des Antibiotikums erreicht werden müssen, nicht geeignet.
Aufgrund von Kreuzresistenzen unter Makroliden ist es in Gebieten mit einer hohen Inzidenz von Erythromycin-Resistenz von besonderer Bedeutung, die Ausbildung des Empfindlichkeitsmusters gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).
Langzeitanwendung
Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin bei Langzeitanwendung hinsichtlich der angegebenen Anwendungsgebiete vor. Bei raschem Wiederauftreten der Infektion ist eine andere antibiotische Behandlung in Erwägung zu ziehen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antazida
In einer pharmakokinetischen Studie zur Auswirkung einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Azithromycin wurde insgesamt keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die maximalen Serumspiegel um etwa 25% erniedrigt waren. Bei Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antazida erhalten, sollten beide Arzneimittel nicht zeitgleich verabreicht werden. Azithromycin muss mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Antazidum eingenommen werden.
Cetirizin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.
Didanosin (Dideoxyinosin)
Die gleichzeitige Gabe von 1200 mg/Tag Azithromycin mit 400 mg/Tag Didano-sin schien bei 6 HIV-positiven Probanden im Vergleich zu Plazebo die Steady-State-Pharmakokinetik von Didanosin nicht zu beeinflussen.
Digoxin (P-Glykoprotein-Substrat)
Es gibt Berichte, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azithromycin, mit Substraten des P-Glykoproteins wie Digoxin zu erhöhten Plasmaspiegeln des P-Glykoprotein-Substrats führt. Wenn Azithromycin gleichzeitig mit P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin verabreicht wird, muss die Möglichkeit von erhöhten Spiegeln des Substrats berücksichtigt werden.
Zidovudin
Einzeldosen von 1000 mg Azithromycin und Mehrfachdosen von 600 mg oder 1200 mg Azithromycin hatten keine Auswirkung auf die PlasmaPharmakokinetik oder renale Ausscheidung von Zidovudin oder seines Glukur-onid-Metaboliten. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhte sich jedoch die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutzellen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist noch unklar; es könnte jedoch für den Patienten von Nutzen sein.
Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cy-tochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-Metabolit-Komplex.
Ergotamin-Derivate
Bei mit Ergotamin-Derivaten behandelten Patienten kann durch die gleichzeitige Gabe einiger Makrolid-Antibiotika Ergotismus hervorgerufen werden. Es liegen keine Daten über eine mögliche Wechselwirkung zwischen ErgotaminDerivaten und Azithromycin vor. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Er-gotismus sollten Azithromycin und Ergotamin-Derivate nicht kombiniert werden.
Es wurden pharmakokinetische Studien mit Azithromycin und folgenden Arzneimitteln durchgeführt, die bekannterweise in signifikantem Umfang über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden:
Atorvastatin
Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg/Tag) und Azithromycin (500 mg/Tag) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Ator-vastatin (basierend auf einem Test der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin in Verbindung mit Statinen erhielten.
Carbamazepin
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seines aktiven Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin beobachtet.
Cimetidin
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie, die die Pharmakokinetik von Azithromycin nach Gabe einer Einzeldosis Cimetidin 2 Stunden vor Azithromycin untersuchte, wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin festgestellt.
Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden verädnerte Azithromycin die gerinnungshemmende Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis Warfarin nicht. Es liegen Berichte nach Markteinführung über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Gabe von Azithromycin mit oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte auf die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen geachtet werden, wenn Azithromycin bei Patienten angewendet wird, die orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ erhalten.
Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis von 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die Cmax und AUCo-s von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.
Efavirenz
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz/Tag über sieben Tage führte zu keiner klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktion.
Fluconazol
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik von 800 mg Fluconazol als Einmaldosis. Die Gesamtexposition sowie Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht beeinflusst, allerdings wurde eine klinisch nicht signifikante Abnahme der Cmax (18%) von Azithromycin beobachtet.
Indinavir
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, das mit 800 mg 3-mal täglich über 5 Tage verabreicht wurde.
Methylprednisolon
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hatte Azithromycin keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.
Midazolam
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 500 mg/Tag Azithromycin über drei Tage zu keiner klinisch signifikanten Änderung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Midazolam bei Gabe einer Einzeldosis von 15 mg.
Nelfinavir
Nach gleichzeitiger Gabe von 1200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady State (3-mal täglich 750 mg) kam es zu einer Zunahme der AzithromycinKonzentration. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen berichtet und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Rifabutin
Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Rifabutin hatte keine Auswirkung auf die Serumkonzentrationen beider Arzneimittel. Eine Neutropenie wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit Azithromycin und Rifabutin behandelt wurden. Obwohl eine Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wurde, konnte ein Kausalzusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Sildenafil
Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Anzeichen für eine Beeinflussung der AUC und von Cmax von Sildenafil oder dessen Hauptmetaboliten durch Azithromycin (500 mg/Tag über drei Tage).
Terfenadin
In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.
Theophyllin
Pharmakokinetische Studien mit gesunden Probanden ergaben bei gleichzeitiger Anwendung keine Hinweise auf Interaktionen zwischen Azithromycin und Theophyllin. Da zwischen anderen Makroliden und Theophyllin Wechselwirkungen berichtet wurden, sollte auf Zeichen erhöhter Theophyllin-Spiegel geachtet werden.
Triazolam
Bei 14 gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am ersten Tag und 250 mg Azithromycin am Folgetag mit 0,125 mg Triazolam am Tag 2 keine signifikante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Triazolam im Vergleich zur Gabe von Triazolam und Plazebo.
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol (160 mg/800 mg) über sieben Tage und 1200 mg Azithromycin am 7. Tag hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Plasmaspitzenspiegel, die Gesamtexposition oder die renale Elimination von Trimethoprim sowie von Sulfamethoxazol. Die Azithromycin-Plasmaspiegel waren vergleichbar mit denen, die in anderen Studien gefunden wurden.
Cisaprid
Cisaprid wird in der Leber über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, könnte die gleichzeitige Gabe von Cisaprid eine Verstärkung der QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien und Torsade de poin-tes verursachen.
Astemizol, Alfentanil
Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol oder Alfentanil vor. Eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel mit Azithromycin sollte mit Vorsicht erfolgen, da eine Wirkungsverstärkung dieser Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin beschrieben wurde.
Proteaseinhibitoren
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Indinavir, das in einer Dosis von 3-mal täglich 800 mg über 5 Tage gegeben wurde.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Sch wangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit der Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Daher darf Azithromycin Schwangeren nur gegeben werden, wenn die Vorteile das Risiko überwiegen..
Stillzeit
Es wurde berichtet, dass Azithromycin in die Muttermilch übergeht, aber es gibt keine kontrollierten klinischen Studien bei stillenden Frauen, die Aussagen über die Pharmakokinetik der Exkretion in die Muttermilch zulassen. Azithromycin soll bei stillenden Frauen nur dann angewendet werden, wenn der Arzt der Auffassung ist, dass der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Säugling rechtfertigen
Fertilität
In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azithromycin verminderte Schwangerschaftsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings sollte bei diesen Aktivitäten berücksichtigt werden, dass es zu Nebenwirkungen wie Benommenheit und Krampfanfällen kommen kann.
4.8 Nebenwirkungen
In der nachfolgenden Tabelle sind die in klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung bekannt gewordenen Nebenwirkungen aufgeführt, gelistet nach System-Organklasse und Häufigkeit. Bei der Bewertung von Nebenwir-
kungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10 000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Mit Azithromycin in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung:
|
System Organ klasse |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegent lich |
Selten |
Sehr selten |
Nicht bekannt |
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Candidose, orale Candidose, vaginale Infektionen. Pneumonie, Pilzinfektion, Bakterielle Infektion, Pharyngitis, Gastroenteritis, Atem-wegserkrankung, Rhinitis |
Pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4). | ||||
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Leukopenie, Neutrope-nie, Eosi-onophilie |
Thrombo zytopenie, hämo lytische Anämie. | ||||
|
Erkrankungen des Im-munsys-tems |
Angioödem, Überemp findlich- keits- reaktionen. |
Anaphylaktische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4). | ||||
|
Stoff wechsel- und näh- rungsstö rungen |
Anorexie. | |||||
|
Psychiatrische Er-krankungen |
Nervosität. |
Agitation. |
Aggression, Angst, Delirium, Hallozina-tionen | |||
|
Erkran- |
Schwin- |
Hypästhe- |
Synkopen, |
|
kungen des Nervensystems |
del, Kopfschmerzen, Parästhe-sien, Störung des Geschmacks-empfindens. |
sie Somnolenz, Schlaflosigkeit. |
Krampfanfälle, psycho-motorische Hy-peraktivität, Ge-ruchs-/Ge-schmacksverlust, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4). | |||
|
Augener krankun gen |
Sehstö rungen. | |||||
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Taubheit. |
Beeinträchtigungen des Hörvermögens, Tinnitus, Vertigo, Oh-renerkran-kungen | ||||
|
Herzer- krankun gen |
Palpitatio- nen. |
Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4) , Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich ventrikulärer Tachykardien. QT-Verlängerung im EKG (siehe Abschitt 4.4) | ||||
|
Gefäßer- krankun gen |
Flush |
Hypotonie | ||||
|
Erkrankun gen der Atemwege , des |
Dyspnoe, Epistaxis |
|
Brustraum s und | ||||||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhö, abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Blähungen. |
Erbre chen, Dyspep sie. |
Gastritis, Obstipation, Dysphagie, aufgeblähter Bauch, trockener Mund, Aufstoßen, Ulze-rationen im Mund, vermehrte Spei-chelprodukti-on |
Pankreatitis, Verfärbung der Zunge. | ||
|
Leberund Gal-lenerkran-kungen |
Hepatitis. |
Leberfunk-tionsstö-rungen, cholestatischer Ikterus. |
Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)**, fulminante Hepatitis, Lebernekrose. | |||
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Hautaus schlag, Pruritus. |
StevensJohnsonSyndrom, Photosensi-tivität, Urtikaria, Dermatitis, trockene Haut, Hyperhidrose. |
Toxische epidermale Nekro-lyse, Erythema multifor- me. | |||
|
Skelettmuskulatur-, Bindege-webs- und Kno-chener-krankungen |
Arthralgie. |
Osteoarthritis, Myalgie, Rücken-/Nackensch merzen | ||||
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Dysurie, Nierenschmer-zen |
Akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis. | ||||
|
Erkrankun gen der Geschlech tsorgane |
Metrorrhagie, testikuläre Erkrankun gen |
|
und der Brustdrue se | ||||||
|
Allgemeine Er-krankungen und Beschwerschwer-den am Verabreichungsort |
Schmerzen und Entzündung an der Injek-tionsstel-le*, Fati-gue. |
Brustschmerz, Ödeme, Unwohlsein, Asthenie., Gesichtsödem, Pyre-xie,periphere Ödeme | ||||
|
Untersu chungen |
Lymphozytenzahl im Blut erniedrigt; Eosinophi-lenzahl erhöht, Bi-carbonat im Blut erniedrigt, , Anstieg der Basophilen, Monozyten und Neutrophi len, |
Aspartat-Aminotrans-ferase, Alanin- Aminotrans-ferase, Bilirubin, Harnsäure und Kreatinin im Blut erhöht, veränderte Kaliumwerte, alkalische Phosphatase erhöht, Chlorid- oder Glucosewerte erhöht, Anstieg der Anzahl der Blutplättchen, Hämatokrit erniedrigt, Bicar-bonatwerte erhöht, abnormale Natriumspiegel. | ||||
|
Verletzung en und Vergiftung en |
Komplikationen nach der Behandlung |
* Nebenwirkung nur bei Zubereitungen zur parenteralen Gabe. ** Führte selten zum Tod des Patienten.
Azithromycin STADA® enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen, sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen können
Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung, die möglicherweise oder wahrscheinlich die Prophylaxe oder Behandlung des Mycobakterium avium Komplexes betreffen. Sie weichen in Art oder Häufigkeit von denen, die bei schnell oder verzögert freisetzenden Arzneiformen beobachtet werden, ab.
|
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich | |
|
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen |
Anorexie | ||
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Dysgeusie |
Hypästhesie | |
|
Augenerkrankungen |
Beeinträchtigung der Sehfunktion | ||
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Taubheit |
Beeinträchtigung des Hörvermögens, Tinnitus | |
|
Herzerkrankungen |
Palpitationen | ||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Bauchbeschwerden, flüssiger Stuhlgang | ||
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
Hepatitis | ||
|
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Rash, Pruritus |
Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensitivitätsreaktionen | |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Arthralgie | ||
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Müdigkeit |
Asthenie, Malaise |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die unter höheren als den empfohlenen Dosen beobachteten unerwünschten
Wirkungen waren denen, die unter normalen Dosen auftraten, vergleichbar. Charakteristische Symptome einer Überdosierung von Makrolid-Antibiotika waren: reversibler Hörverlust, schwere Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Im Fall einer Überdosierung sind eine Magenspülung und allgemeine unterstützende Maßnahmen indiziert.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Makrolide.
ATC-Code: J01FA10
Azithromycin ist ein Azalid und von der Makrolid-Klasse der Antibiotika abgeleitet. Wirkmechanismus von Azithromycin ist eine Hemmung der Proteinsynthese in den Bakterien, die über eine Bindung an die 50S-Ribosomen-Untereinheit und eine Verhinderung der Translokation von Peptiden erzielt wird. Azithromycin wirkt in der Regel bakteriostatisch, kann aber in hohen Konzentrationen gegenüber bestimmten Mikroorganismen bakterizid wirken. Azithromycin ist gegen viele Gram-positive und Gram-negative aerobe und anaerobe Bakterien und bakterielle Erreger wie Mycobacterium avium-Komplex, Mycoplasma spp., Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp. sowie Campylobacter spp. wirksam. Darüber hinaus ist Azithromycin gegen Protozoen wie Toxoplasma gondii wirksam.
Grenzwerte (breakpoints)
Gemäß NCCLS (US-amerikanisches National Committee on Clinical Laboratory Standards) wurden im Jahr 2001 die folgenden Breakpoint-Werte für Azithromycin definiert:
• 2 gg/ml empfindlich; 4 gg/ml intermediär-empfindlich; >8 gg/ml resistent
• Haemophilus spp.: <4 gg/ml empfindlich
• Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes: <0,5 gg/ml empfindlich; 1 gg/ml intermediär; >2 gg/ml resistent.
Es gibt derzeit keine empfohlenen Breakpoint-Werte des NCCLS für Enterobac-teriaceae, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis und Mycobacterium avium-Komplex.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann bei ausgewählten Spezies geographische und zeitliche Schwankungen aufweisen. Örtliche Informationen zu Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Falls erforderlich sollte bei Vorliegen örtlicher Resistenzen, die die Nützlichkeit der Substanz bei zumindest einigen Arten von Infektionen in Frage stellt, eine Expertenmeinung eingeholt werden.
|
Spezies |
Spanne der erworbenen Resistenz (%) |
|
Für gewöhnlich empfindliche Spezies | |
|
Gram-positive Aerobier | |
|
Corynebacterium diphtheriae |
- |
|
Listeria spp. |
- |
|
Staphylococcus aureus | |
|
Methicillin-empfindlich |
0-19 |
|
Koagulase-neg. Staphylokokken | |
|
Methicillin-empfindlich |
- |
|
Streptococcus pneumoniae |
5-37 |
|
Erythromycin-empfindlich |
- |
|
Penicillin-empfindlich |
3-23 |
|
Streptococcus pyogenes |
0-43 |
|
Erythromycin-empfindlich |
21 |
|
Streptococci- viridans- Gruppe |
20-32 |
|
Gram-negative Aerobier | |
|
Bordetella pertussis |
- |
|
Haemophilus influenzae |
0-2 |
|
Haemophilus ducreyi |
- |
|
Legionella spp. |
- |
|
Moraxella catarrhalis |
0-2 |
|
Erythromycin-empfindlich |
- |
|
Erythromycin-intermediär- |
- |
|
empfindlich | |
|
Pasteurella multocida |
- |
|
Anaerobier | |
|
Clostridium perfringens |
- |
|
Fusobacterium spp. |
- |
|
Prevotella spp. |
- |
|
Porphyromonas spp. |
- |
|
Propionibacterium spp. |
- |
|
Andere Mikroorganismen | |
|
Borrelia burgdorferi |
- |
|
Chlamydia pneumoniae |
- |
|
Chlamydia trachomatis |
- |
|
Helicobacter pylori |
- |
|
Mycobacterium avium-Komplex |
- |
|
Mycoplasma pneumoniae |
- |
|
Ureaplasma urelyticum |
- |
|
Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann | |
|
Streptococcus pneumoniae Penicillin-intermediär-empfindlich Penicillin-resistent Erythromycin-intermediär empfindlich |
20-62 23-78 |
|
Streptococcus pyogenes Erythromycin-intermediär empfindlich |
- |
|
Streptococci- viridans- Gruppe Penicillin-intermediär-empfindlich | |
|
Gram-negative Aerobier | |
|
Moraxella catarrhalis Erythromycin-resistent | |
|
Anaerobier | |
|
Peptostreptococcus spp. |
- |
|
Organismen mit inhärenter Resistenz | |
|
Gram-positive Aerobier | |
|
Corynebacterium spp. |
- |
|
Enterococcus spp. |
- |
|
Staphylococci MRSA, MRSE |
Resistent |
|
Streptococcus pneumoniae Erythromycin-resistent Penicillin- & Erythromycin-resistent |
- |
|
Streptococcus pyogenes Erythromycin-resistent | |
|
Streptococci- viridans- Gruppe Penicillin-resistent Erythromycin-resistent |
- |
|
Gram-negative Aerobier | |
|
Pseudomonas aeruginosa |
- |
|
Anaerobier | |
|
Bacteroides-fragilis-Gruppe |
- |
Weitere Informationen
Die derzeit verfügbaren diagnostischen In-v/tro-Methoden für die Bestimmung der Empfindlichkeit von Erregern des Mycobacterium avium-Komplexes (MAC)
sind nicht allgemein anerkannt und validiert.
Streptokokken und Staphylokokken, die gegenüber Erythromycin resistent sind, sind auch gegenüber Azithromycin resistent. Bei Erregern des Mycobacterium avium-Komplexes besteht eine Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und Azithromycin.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Bioverfügbarkeit von Azithromycin beträgt nach oraler Anwendung etwa 37%. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2-3 Stunden erreicht (die Cmax betrug nach einmaliger oraler Gabe von 500 mg etwa 0,4 mg/l).
Verteilung
Kinetik-Studien zeigten im Gewebe deutlich höhere Azithromycin-Spiegel als im Plasma (bis zum 50-fachen der maximal bestimmten Plasmakonzentration), was darauf hinweist, dass der Wirkstoff in hohem Maße an Gewebe gebunden wird (Verteilungsvolumen im Steady State etwa 31 l/kg). Nach einmaliger Gabe von 500 mg liegen die Konzentrationen in Zielgeweben wie den Lungen, Tonsillen und der Prostata oberhalb der MHK90 wahrscheinlicher Erreger.
In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien reicherte sich Azithromycin in Phagozyten an, die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tierstudien schien dieser Prozess zur Anreicherung von Azithromycin im Gewebe beizutragen. Die Proteinbindung von Azithromycin im Serum ist variabel und von der Serumkonzentration abhängig. Sie liegt zwischen 50% bei 0,05 mg/l und 12% bei 0,5 mg/l.
Elimination
Die terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit steht in engem Zusammenhang mit der Eliminationshalbwertszeit aus dem Gewebe, die 2 bis 4 Tage beträgt. Etwa 12% einer intravenös verabreichten Dosis werden über den Zeitraum von 3 Tagen unverändert im Urin ausgeschieden, das meiste in den ersten 24 Stunden. Ein wichtiger Eliminationsweg von Azithromycin ist die Ausscheidung über die Galle, vorwiegend in unveränderter Form. Die nachgewiesenen Metaboliten (durch N- und O-Demethylierung, durch Hydroxylierung der Desosamin-und Aglycon-Ringe sowie durch Spaltung des Cladinose-Konjugats gebildet) weisen keine mikrobiologische Aktivität auf.
Nach 5-tägiger Behandlung wurden bei älteren gesunden Probanden (> 65 Jahre) etwas höhere (29%) AUC-Werte beobachtet als bei jüngeren gesunden Probanden (<45 Jahre). Allerdings werden diese Unterschiede nicht als klinisch relevant eingestuft. Aus diesem Grund wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Pharmakokinetik bei besonderen Populationen Niereninsuffizienz
Nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin stiegen die durchschnittliche
Cmax und AUCo-120 bei Personen mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (GFR 10-80 ml/min) gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion (GFR >80 ml/min) um 5,1% bzw. 4,2% an. Bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stiegen die durchschnittliche Cmax und AUC0-120 gegenüber den Normalwerten um 61 % bzw. 35% an.
Leberinsuffizienz
Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion deutlich von der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion abweicht. Bei diesen Patienten scheint Azithromycin vermehrt im Urin nachweisbar zu sein, was möglicherweise eine Kompensation für die verminderte hepatische Clearance darstellt.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Azithromycin war bei älteren Männern mit der junger Erwachsener vergleichbar. Bei älteren Frauen kam es zwar zu höheren Spitzenkonzentrationen (Anstieg um 30-50%), aber nicht zu einer relevanten Akkumulation.
Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik wurde an Kindern im Alter von 4 Monaten bis 15 Jahren nach Einnahme von Kapseln, Granulat oder einer Suspension untersucht. Unter einer Dosis von 10 mg/kg an Tag 1 gefolgt von 5 mg/kg an den Tagen 2-5 wird eine etwas niedrigere Cmax erzielt als bei Erwachsenen. Die Cmax beträgt bei Kindern zwischen 0,6 und 5 Jahren nach dreitägiger Anwendung 224 ^g/l und bei Kindern zwischen 6 und 15 Jahren 383 ^g/l. Die bei den älteren Kindern beobachtete t% von 36 h lag im für Erwachsene erwarteten Bereich.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Tierstudien, in denen hohe Dosen eingesetzt wurden, die WirkstoffKonzentrationen in Höhe des 40-fachen der in der klinischen Praxis erwarteten Konzentrationen ergaben, verursachte Azithromycin eine reversible Phospholi-pidose, die im Allgemeinen ohne erkennbare toxikologische Folgen blieb. Es gibt keine Hinweise darauf, dass diese Beobachtung für die normale Anwendung von Azithromycin beim Menschen von Bedeutung ist.
Kanzerogenes Potential
Es wurden keine Langzeit-Studien an Tieren zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials durchgeführt.
Mutagenes Potential
Azithromycin zeigte in den folgenden Standard-Labortests kein mutagenes Potential: Maus-Lymphoma-Assay, Klastogentest an Lymphozyten des Menschen (Human Lymphocyte Clastogenic Assay) sowie Klastogentest am Knochenmark der Maus (Mouse Bone Marrow Clastogenic Assay).
Reproduktionstoxizität
In Tierstudien zur Embryotoxizität bei Mäusen und Ratten wurden keine terato-genen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führten Azithromycin-Dosen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag zu einer leichten Retardierung der fetalen Ossifikation sowie der maternalen Gewichtszunahme. In peri- und postnatalen Studien an Ratten wurde nach einer Behandlung mit 50 mg/kg/Tag Azithromycin und darüber eine leichte Retardierung beobachtet.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, vorverkleisterte Stärke (Mais).
Filmüberzug:
Entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Poly(vinylalkohol), Talkum, Xanthangummi, Titandioxid (E 171).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC/Aluminium-Blister
Azithromycin STADA® 250 mg Filmtabletten Originalpackung mit 6 Filmtabletten.
Azithromycin STADA® 500 mg Filmtabletten Originalpackung mit 3 Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung
STADApharm GmbH Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Telefon: 06101 603-0 Telefax: 06101 603-259 Internet: www.stada.de
8. Zulassungsnummern
62929.00.00
62929.01.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
07.11.2005 / 20.12.2010
10. Stand der Information
Mai 2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig