Document: 29.08.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 29.08.2013   Fachinformation (deutsch)
• 28.06.2012   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Azithromycin Winthrop® 250 mg Filmtabletten Azithromycin Winthrop® 500 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Azithromycin Winthrop 250 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält Azithromycin-Monohydrat entsprechend 250 mg Azithromycin.

Azithromycin Winthrop 500 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält Azithromycin-Monohydrat entsprechend 500 mg Azithromycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM Filmtablette.

Azithromycin Winthrop 250 mg Filmtabletten sind weiße bis cremefarbene, ovale, bikonvexe Filmtabletten ohne Bruchkerbe.

Azithromycin Winthrop 500 mg Filmtabletten sind weiße bis cremefarbene, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten. Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

-    leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie,    insbesondere Pneumonie, verursacht

durch Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila psittaci (Ornithose) oder Chlamydophila pneumoniae (TWAR),

-    akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert),

-    akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert),

-    Tonsillitis, Pharyngitis und akute Otitis media bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen ß-Lactam-Antibiotika, oder wenn eine solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist,

-    Haut- und Weichteilinfektionen, wie Furunkulose, Pyodermie, Impetigo, Erysipel bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen ß-Lactam-Antibiotika, oder wenn eine solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist,

-    unkomplizierte durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Azithromycin Winthrop zu berücksichtigen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Azithromycin Winthrop Filmtabletten sind einmal täglich einzunehmen. Die Filmtabletten können unabhängig von oder zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dauer der Behandlung für die einzelnen Indikationen ist nachfolgend beschrieben.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht über 45 kg, Erwachsene und ältere Patienten Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg Azithromycin und wird über 3 Tage (500 mg einmal täglich) eingenommen. Alternativ kann die Gesamtdosis über 5 Tage (einmal 500 mg am ersten Tag, gefolgt von je einmal 250 mg an den folgenden 4 Tagen) eingenommen werden.

Bei unkomplizierter durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Zervizitis beträgt die Dosierung 1000 mg als Einmaldosis.

Kinder und Jugendliche

Azithromycin Winthrop Filmtabletten sind nicht angezeigt zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 45 kg. Es können andere Darreichungsformen von Azithromycin, z. B. Suspensionen, angewendet werden. Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von über 45 kg erhalten die gleiche Dosis wie Erwachsene (siehe oben).

Ältere Patienten

Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten nicht erforderlich. Es ist zu beachten, dass sie möglicherweise anfälliger für Torsade-de-pointes-Arrhythmien sein können als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >10 ml/min) nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion nicht notwendig (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Azithromycin sollte nicht bei Patienten mit schwerwiegender Lebererkrankung angewendet werden.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Hinweise zu Anwendungseinschränkungen

Schwere Infektionen

Azithromycin Filmtabletten sind nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht für die Behandlung der infizierten Brandwunden indiziert. Pharyngitis/Tonsillitis

Azithromycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute Otitis media

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.

Sexuell übertragbare Krankheiten

Bei sexuell übertragbaren Krankheiten ist eine Begleitinfektion mit T. pallidum auszuschließen. Langzeitanwendung

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Bei schnell rezidivierenden Infektionen sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Kreuzresistenz

Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollte Azithromycin in diesen Fällen nicht eingenommen werden. Es sollte die regionale Resistenzsituation gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika beachtet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Allergische Reaktionen

In seltenen Fällen wurde darüber berichtet, dass Azithromycin schwerwiegende allergische Reaktionen (selten tödlich verlaufend) wie ein Angioödem oder eine Anaphylaxie sowie dermatologische Reaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse verursacht hat. Einige dieser Reaktionen gingen mit rezidivierenden Symptomen einher und machten eine längerfristige Beobachtung und Behandlung erforderlich. Bei Auftreten allergischer Reaktionen sollte die Einnahme des Medikaments unterbrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Der Arzt sollte sich bewusst sein, dass die allergischen Symptome erneut auftreten können, wenn die symptomatische Therapie beendet wird.

Niereninsuffizienz

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 10 ml/min sollte man vorsichtig beim Einsatz von Azithromycin Filmtabletten sein, da eine Erhöhung der AzithromycinKonzentrationen um 33 % beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Lebererkrankungen/-versagen

Patienten mit schweren Lebererkrankungen sollen Azithromycin Filmtabletten nicht gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich hepato-biliär eliminiert wird. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis, abnormaler Leberfunktion, cholestatischem Ikterus, hepatischer Nekrose und Leberversagen berichtet, die teilweise tödlichen Ausgang hatten (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten litten bereits unter einer Lebererkrankung oder nahmen andere lebertoxische Arzneimittel.

Beim Auftreten von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Die Behandlung mit Azithromycin sollte abgebrochen werden, sobald eine Leberfunktionsstörung auftritt.

Ergot-Alkaloide

Es wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergot-Alkaloiden und MakrolidAntibiotika die Entwicklung eines Ergotismus beschleunigt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin wurden nicht untersucht. Allerdings ist es möglich, dass es zu einem Ergotismus kommt, sodass Azithromycin und Ergot-Alkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten (siehe Abschnitt 4.5).

QT-Verlängerung

Unter einer Behandlung mit Makroliden, einschließlich Azithromycin, wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien oder

Torsade de pointes entwickeln. Daher gilt, dass Azithromycin in folgenden Fällen nicht angewendet werden sollte:

-    bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung,

-    gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin (siehe Abschnitt 4.5),

-    bei Patienten mit Elektrolytstörungen, und zwar insbesondere nicht bei Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie,

-    bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz.

Azithromycin sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ältere Patienten können empfindlich für Arzneimittel-assozierte Einflüsse auf das QT-Intervall sein.

Superinfektionen

Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht empfindlichen Erregern, wie Pilze, zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Azithromycin Filmtabletten und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöen

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monaten nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Pseudomembranöse Kolitis

Nach Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet. Daher ist bei Patienten, bei denen nach Beginn oder bis ungefähr 3 Wochen nach der Behandlung mit Azithromycin Durchfall auftritt, an diese Diagnose zu denken. Bei einer durch Azithromycin induzierten pseudomembranösen Kolitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen

Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Myasthenia gravis

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida bzw. Magensäuresekretionshemmer

Mineralische Antazida sollten nicht zusammen mit Azithromycin Filmtabletten gegeben werden, da in einer Studie die Serumspitzenkonzentrationen von Azithromycin um bis zu 25 % erniedrigt waren. Sie sollten daher nur in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden. Das Ausmaß der Resorption (Parameter: AUC) war jedoch nicht erniedrigt.

Cimetidin hatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Azithromycin. Es kann daher gleichzeitig mit Azithromycin Filmtabletten eingenommen werden.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Ergotamin

Obwohl bisher keine entsprechenden Beobachtungen gemacht wurden, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin Filmtabletten mit Dihydroergotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden eine gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungsstörungen besonders an Fingern und Zehen nicht ausgeschlossen werden. Sicherheitshalber sollte deshalb auf eine gleichzeitige Gabe verzichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Virustatika

Zu Wechselwirkungen mit antiviral wirksamen Arzneimitteln liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen empfehlen zu können. Folgende Substanzen wurden untersucht:

-    Zidovudin

1000 mg als Einzeldosis und 1200 mg bzw. 600 mg Azithromycin als Mehrfachdosis hatten nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma und Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten im Urin. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.

-    Didanosin

1200 mg/Tag Azithromycin schien bei 6 HIV-positiven Probanden im Vergleich zu Plazebo die Steady-State-Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem Didanosin (400 mg/Tag) nicht zu beeinflussen.

Rifabutin

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin veränderte die mittleren Serumkonzentrationen beider Substanzen nicht deutlich.

Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8 unter „Blut und Blutkörperchen“).

Digoxin

Es gibt Berichte, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azithromycin, mit Substraten des P-Glycoproteins wie Digoxin zu erhöhten Plasmaspiegeln des P-Glycoprotein-Substrats führt. Wenn Azithromycin gleichzeitig mit P-Glycoprotein-Substraten wie Digoxin verabreicht wird, muss die Möglichkeit von erhöhten Digoxin-Spiegeln berücksichtigt werden. Eine klinische Überwachung und eventuell eine Überwachung des Digoxinspiegels im Serum während der Behandlung mit Azithromycin und nach Abbruch der Behandlung ist erforderlich.

Andere Arzneimittel, deren Stoffwechsel möglicherweise beeinflusst wird Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-Metabolit-Komplex. Folgende Arzneimittel, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, haben in klinischen Studien keine signifikanten Wechselwirkungen mit Azithromycin gezeigt: Atorvastatin,

Carbamazepin, Efavirenz, Fluconazol, Indinavir, Methylprednisolon, Midazolam, Sildenafil,

Triazolam, Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Substanzen mit Azithromycin.

Obwohl Azithromycin die Aktivität des Enzyms CYP 3A4 nicht zu hemmen scheint, ist bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die hauptsächlich über CYP 3A4 verstoffwechselt werden, Vorsicht geboten.

Statine

Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg pro Tag) und Azithromycin (500 mg pro Tag) hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einer Untersuchung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin in Verbindung mit Statinen erhielten.

Theophyllin

Weder pharmakokinetische noch klinische Untersuchungen mit Azithromycin ergaben einen Hinweis auf Interaktionen mit Theophyllin. Da zwischen Theophyllin und einigen Makroliden Wechselwirkungen beschrieben wurden, sollte man auch bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und Theophyllin-Derivaten auf typische Erscheinungen erhöhter Theophyllin-Spiegel achten.

Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der ProthrombinzeitKontrollen nachgedacht werden.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die C_max und AUC_0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und Terfenadin ist Vorsicht geboten.

Andere Antibiotika

Auf eine mögliche Parallelresistenz zwischen Azithromycin und Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehreren Präparaten aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Substanzen, die das QT-Intervall verlängern

Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

Nclfinavir

Bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir (3 x täglich 750 mg) im Steady State kam es zu erhöhten Konzentrationen von Azithromycin. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet, eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht. Jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe 5.3). Schwangeren darf Azithromycin nur bei vitaler Indikation gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zurzeit noch nicht möglich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azithromycin in die Muttermilch übergeht. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, sollen Azithromycin Filmtabletten in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und zwei Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azithromycin verminderte Schwangerschaftsraten festgestellt. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Azithromycin im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt

4.8    Nebenwirkungen) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8    Nebenwirkungen

Etwa 13 % der in klinische Studien eingeschlossenen Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse, wobei Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts am häufigsten waren.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen:

System organklasse	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Candidose, orale Candidose, Vaginitis			pseudomembranöse Kolitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Lymphozytenzahl im Blut erniedrigt, Eosinophilen-zahl erhöht	Leukopenie, Neutropenie			Thrombozyto penie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems			allergische Reaktionen, wie Angioödeme der Haut, der Schleim-	allergische Allgemeinreaktionen wie DRESS (mit z. B. Fieber,	lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B.	anaphylaktische Reaktionen

			häute und der Gelenke, Über-empfindlichkeitsreaktionen	Dyspnoe, Lymph-adenopathie)	anaphylaktischer Schock)
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen			Nervosität	Agitiertheit, Depersonalisation. Bei älteren Patienten kann es zu einem Delir kommen.		Aggression, Angst
Erkrankungen des Nervensystems		Benommenheit, Kopfschmerzen, Parästhesien, Störungen des Geruchs- und Geschmackssinnes	Somnolenz, Schlaflosigkeit, Hypästhesie			Synkopen, Krampfanfälle, Hyperaktivität, Geruchs-/Ge- schmacksverlust, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augen erkrankungen		Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinthes		Taubheit,	Beeinträchtigung des Hörvermögens1, Tinnitus	Vertigo1
Herz erkrankungen			Palpitationen			Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich dazu gehöriger ventrikulärer Tachykardien, Ödeme (im Zusammenhang mit einer Erkrankung des Brustraums). Es besteht ein potenzielles Risiko für eine QT-Verlängerung, von dem insbesondere Patienten betroffen sind, die eine Neigung zu diesen Störungen haben (siehe Abschnitt 4.4).
Gefäß erkrankungen						Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö (die selten zu Dehydratation führt), abdominelle Beschwerden (Schmerzen/	Erbrechen, Dyspepsie	Gastritis, Obstipation	Verfärbung der Zähne		Verfärbung der Zunge, Pankreatitis

	Krämpfe), Übelkeit, Blähungen
Leber- und Gallenerkrankungen			Hepatitis, Aspartat- Aminotransferase, Alanin- Aminotransferase, Bilirubin erhöht	Abweichungen der Leberwerte, Leberfunktionsstörungen		fulminante Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Lebernekrose und Leberinsuffizienz, die in seltenen Fällen zum Tode führten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes		allergische Reaktionen wie Pruritus und Hautausschlag	Stevens-Johnson Syndrom, Photosensitivität, Urtikaria	allergische Allgemeinreak tionen	lebensbedrohliche Überempfindlich keitsreaktionen	toxische epidermale Nekrolyse, schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, makulopapulöser Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Harnsäure und Kreatinin erhöht			interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit	Brustschmerz, Ödeme (in seltenen Fällen tödlich), Unwohlsein, Asthenie			Schmerzen
Untersuchun gen		Bicarbonat im Blut erniedrigt	veränderte Kaliumwerte

¹ Es wurde beschrieben, dass Makrolid-Antibiotika selten Schädigungen des Gehörs verursachen. Bei einigen mit Azithromycin behandelten Patienten wurde über Hörverlust und Schwindel berichtet. Viele dieser Fälle betreffen experimentelle Studien, in denen Azithromycin in hohen Dosen über längere Zeiträume angewendet wurde. Den verfügbaren Nachsorgeberichten zufolge war die Mehrzahl dieser Probleme jedoch reversibel.

Andere Nebenwirkungen, die unter Makroliden auftreten:

Für Erythromycin wurden Agranulozytosen berichtet und sind daher für Azithromycin nicht

auszuschließen.

4.9 Überdosierung

Die in Dosen oberhalb der empfohlenen Dosen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen

nach normalen Dosen.

Symptome

Die typischen Symptome einer Überdosierung sind ein reversibler Hörverlust, starke Übelkeit,

Erbrechen und Diarrhö.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung sind, falls erforderlich, die Verabreichung von Aktivkohle, eine allgemeine symptomatische Behandlung und eine Unterstützung der Vitalfunktion indiziert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolid-Antibiotika.

ATC-Code: J01FA10.

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

-    Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S-rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Lincosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

-    Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST-(European Committee on Antimicro	bial Susceptibility Testing-)Grenzwerte
Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	< 0,12 mg/l	> 4 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale

Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. $ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

^Q Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37 %. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden nach 2-3 Stunden erreicht.

Verteilung

Oral gegebenes Azithromycin wird im ganzen Körper verteilt. In Studien zur Pharmakokinetik fanden sich im Gewebe erheblich höhere Konzentrationen von Azithromycin als im Plasma (das bis zu 50fache der maximalen Plasmakonzentration). Dies weist auf eine hohe Gewebeaffinität von Azithromycin hin (das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 31 l/kg). Die 2-3 Stunden nach Einmalgabe von 500 mg Azithromycin beobachtete maximale Konzentration (C_max) lag im Mittel bei etwa 0,4 pg/ml. Unter der empfohlenen Dosierung kommt es nicht zu einer Akkumulation im Serum/Plasma. Im Gewebe, wo die Konzentrationen wesentlich höher sind als im Serum/Plasma, kommt es zu einer Akkumulation. Drei Tage nach Gabe von 500 mg Azithromycin als Einzeldosis oder auf mehrere Dosen verteilt finden sich in Lunge, Prostata, Tonsillen und Serum Konzentrationen von 1,3-4,8 pg/g, 0,6-2,3 pg/g, 2,0-2,8 pg/g bzw. 0-0,3 pg/ml. Die in peripheren Leukozyten gemessenen mittleren Spitzenkonzentrationen sind höher als die MHK90 der häufigsten Erreger.

In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien akkumuliert Azithromycin in den Phagozyten; die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose gesteigert. In Tiermodellen schien dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen. Die Bindung von Azithromycin an Plasmaproteine variiert und liegt in Abhängigkeit von der Serumkonzentration zwischen 52 % bei 0,05 pg/ml und 18 % bei 0,5 pg/ml.

Metabolismus und Ausscheidung

Die terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma entspricht der Eliminationshalbwertszeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Probanden (> 65 Jahre) wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden (< 45 Jahre) nach dem 5-Tage-Therapiekurs immer höhere (29 %) AUC-Werte gemessen. Diese Unterschiede sind jedoch klinisch nicht relevant; eine Dosisanpassung wird daher nicht empfohlen. Etwa 12 % einer intravenös gegebenen Dosis wird innerhalb von 3 Tagen unverändert mit dem Urin ausgeschieden, der Hauptanteil in den ersten 24 Stunden. Beim Menschen wurde Azithromycin 2 Tage nach einem 5-Tage-Therapiekurs in der Galle in Konzentrationen von bis zu 237 pg/ml zusammen mit 10 Metaboliten (die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin- und Aglykonringes sowie durch Spaltung des Cladinosekonjugats gebildet werden) nachgewiesen. Ein Vergleich der HPLC- und mikrobiologischen Bestimmungsmethoden deutet an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 10-80 ml/min) kam es nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin im Vergleich zu Nierengesunden (glomeruläre Filtrationsrate > 80 ml/min) zu einem Anstieg der mittleren C_max und einer Vergrößerung der mittleren AUC₀_i₂₀ um 5,1 % bzw. 4,2 %. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion kam es im Vergleich zu Nierengesunden zu einem Anstieg der mittleren C_max um 61 % und einer Vergrößerung der mittleren AUC_0-i₂₀ um 35 %.

Leberinsuffizienz

Es gibt keinen Hinweis auf eine ausgeprägte Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin im Serum bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die renale Clearance zu steigen, möglicherweise als Kompensation für die verminderte hepatische Clearance.

Ältere Patienten

Bei älteren Männern war die Pharmakokinetik von Azithromycin vergleichbar mit der bei jüngeren Erwachsenen; bei älteren Frauen wurden höhere Spitzenkonzentrationen (Anstieg um 30-50 %) beobachtet, ohne dass es zu einer bedeutenden Akkumulation kam.

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern im Alter zwischen 4 Monaten und 15 Jahren untersucht, die Azithromycin in Form von Kapseln, Granulat oder Suspensionen erhielten. Bei einer Dosierung von 10 mg/kg KG an Tag 1, gefolgt von 5 mg/kg KG an den Tagen 2-5 ist die C_max mit 224 pg/l bei Kindern im Alter von 0,6-5 Jahren und nach 3 Tagen Behandlung mit 383 pg/l bei Kindern im Alter von 6-15 Jahren etwas niedriger als bei Erwachsenen. Die bei älteren Kindern beobachtete t_J/2 von 36 Stunden lag innerhalb des für Erwachsene erwarteten Bereichs.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidansammlung) wurde in verschiedenen Geweben (z. B. Auge, Spinalganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Pankreas) bei Mäusen, Ratten und Hunden nach Verabreichung hoher Dosierungen von Azithromycin festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phospholipidose im Gewebe von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Nach Absetzen der Azithromycin-Therapie war die Wirkung reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Situation ist nicht bekannt.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert. In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG pro Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG pro Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Spezies.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Calciumhydrogenphosphat, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose,

Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.).

Filmüberzug:

Titandioxid, Hypromellose, Macrogol 6.000, Talkum.

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

36 Monate.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Azithromycin Winthrop 250 mg Filmtabletten

Packungen mit 6 Filmtabletten in PVdC/PVC-Aluminium-Blisterpackungen und PVC/Aluminium-Blister.

Azithromycin Winthrop 500 mg Filmtabletten

Packungen mit 3 Filmtabletten in PVdC/PVC-Aluminium-Blisterpackungen und PVC/Aluminium-Blister.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Winthrop Arzneimittel GmbH

65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 10¹

Telefax: (01 80) 2 02 00 11¹

Mitvertrieb

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Azithromycin Winthrop 250 mg Filmtabletten    61156.00.00

Azithromycin Winthrop 500 mg Filmtabletten    61156.01.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

07.03.2005/25.01.2011

10.    STAND DER INFORMATION

März 2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

Mat.-Nr.: 325975 14/14

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0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).