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Belnif

Document: 17.02.2011   Fachinformation (deutsch) change



Fachinformation


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Belnif®, 50 mg/15 mg Hartkapseln, retardiert


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 Retardkapsel enthält 50 mg Metoprololtartrat und 15 mg Nifedipin.

Sonstige Bestandteile:

1 Retardkapsel enthält 15,0 mg Lactosemonohydrat, 101,34 mg Sucrose und 0,38 mg Gelborange S (E110).


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Hartkapsel, retardiert.

Belnif sind orangefarbene Hartgelatinekapseln.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Grundsätzlich sollte die blutdrucksenkende und/oder antianginöse Behandlung mit der jeweils vorgesehenen niedrigsten Dosis eines Einzelwirkstoffes begonnen und bei Bedarf langsam gesteigert werden.

Die fixe Kombination Belnif sollte erst nach vorangegangener Therapie mit entweder retardiertem Nifedipin oder Metoprololtartrat angewendet werden, falls durch den entsprechenden Einzelwirkstoff kein ausreichender Therapieerfolg erzielt werden konnte.

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:


Art und Dauer der Anwendung

Wird Belnif nach längerem Gebrauch abgesetzt, soll die Behandlung nicht abrupt, sondern ausschleichend beendet werden. Die Dosierung wird vom Arzt bestimmt und ist sorgfältig einzuhalten.

Die Retardkapseln sollen unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.


4.3 Gegenanzeigen

Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Belnif behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivmedizin).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:


Die spektrophotometrische Bestimmung von Vanillinmandelsäure im Urin kann unter Nifedipin zu falsch erhöhten Werten führen; die Bestimmung mittels HPLC bleibt unbeeinflusst.


In Einzelfällen von In-vitro-Fertilisation wurden Calciumantagonisten wie Nifedipin mit reversiblen biochemischen Veränderungen in der Kopfregion von Spermatozoen in Verbindung gebracht, die zu einer Beeinträchtigung der Spermienfunktion führen können. In Fällen, bei denen wiederholte In-vitro-Fertilisationen erfolglos blieben, ohne dass eine andere Erklärung dafür gefunden werden kann, sollten Calciumantagonisten wie Nifedipin als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.


Bei Patienten mit Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln, die β-Rezeptorenblocker enthalten (z. B. Belnif), nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.


β-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie (Vorsicht, überschießende anaphylaktische Reaktionen) geboten.


Sollte die Behandlung mit Belnif nach längerer Anwendung unterbrochen oder abgesetzt werden, sollte dies grundsätzlich langsam ausschleichend erfolgen, da abruptes Absetzen zur Herzischämie mit Exazerbation einer Angina pectoris oder zu einem Herzinfarkt oder zur Exazerbation einer Hypertonie führen kann.


Bei Auftreten von allergischen Reaktionen (anaphylaktischer Schock), Angina pectoris-Anfällen oder Herzinfarkt, ist das Präparat abzusetzen.


Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Belnif kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Belnif als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.


Hinweise zu sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel, Galactose-Intoleranz oder Lactase-Mangel sollten Belnif nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden Arzneimittel und anderen Mitteln sind zu beobachten:


Beeinflussung von Arzneimitteln bzw. Präparategruppen durch Belnif

Bei gleichzeitiger Anwendung von Belnif und Insulin oder oralen Antidiabetika kann deren Wirkung verstärkt oder verlängert werden; die Symptome einer Hypoglykämie, besonders Tachykardie und Tremor, sind verschleiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten angezeigt, da es zu Hypotonie, Bradykardie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen kann. Während der Behandlung mit Belnif sollte deshalb die intravenöse Verabreichung dieser Calciumantagonisten oder Antiarrhythmika unterbleiben (siehe auch 4.3).

Die kardiodepressiven Wirkungen von Belnif und Antiarrhythmika können sich addiren.

Der Herzglykosidplasmaspiegel kann durch Belnif erhöht werden (auf Symptome einer Überdosierung achten, evt. nach Bestimmung des Herzglykosidplasmaspiegels Reduktion der Glykosiddosis).

Der Chinidin-Plasmaspiegel kann durch Belnif erhöht werden bzw. nach Absetzen von Belnif deutlich ansteigen.

Der Tacrolimusplasmaspiegel kann durch Belnif erhöht werden.

Die Ausscheidung anderer Medikamente kann durch Belnif vermindert werden (z. B. Lidocain).

Belnif kann eine Erhöhung des Theophyllinplasmaspiegels bewirken, so dass die Kontrolle des Theophyllinplasmaspiegels empfohlen wird.

Belnif vermindert die Ausscheidung von Vincristin, wodurch die Nebenwirkungen von Vincristin zunehmen können. Eine Dosisverminderung von Vincristin sollte daher in Betracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cephalosporinen (z. B. Cefixim) und Belnif wurden erhöhte Cephalosporin-Plasmaspiegel beobachtet.


Beeinflussung der Wirkung von Belnifdurch andere Arzneimittel

Der blutdrucksenkende Effekt von Belnif kann durch trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine sowie Diuretika, Vasodilatatoren und gleichzeitig verabreichte andere Antihypertensiva verstärkt werden (besondere Vorsicht bei Prazosin).

Bei Kombination mit Nitraten verstärken sich die Wirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Belnif und Reserpin, α-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin und Herzglykosiden kann es zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen kommen. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Clonidin darf Clonidin erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von Belnif beendet wurde.

Cimetidin erhöht die Plasmakonzentrationen von Metoprolol und Nifedipin.

Indometacin kann die blutdrucksenkende Wirkung von Belnif vermindern.

Die herzkraftschwächenden Wirkungen von Belnif und einem Narkotikum können sich addieren. Es kann eine verstärkte Blutdrucksenkung auftreten. Die neuromuskuläre Blockade durch periphere Muskelrelaxanzien (z. B. Suxamethonium, Tubocurarin) kanndurch die β-Rezeptorenhemmung von Belnif verstärkt werden. Deshalb sollte der Narkosearzt über die Behandlung mit Belnif informiert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Belnifund Noradrenalin, Adrenalin oder anderen sympathomimetisch wirkenden Substanzen (z. B. enthalten in Hustenmitteln, Nasen- und Augentropfen) ist ein beträchtlicher Blutdruckanstieg möglich.

Unter Belnif-Therapie kann es zu einem verminderten Ansprechen auf die zur Behandlung einer allergischen Reaktion gewöhnlich eingesetzten Adrenalin-Dosen kommen.

Nifedipin wird über das Cytochrom P450 3A4-System metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses System induzieren oder hemmen, grundsätzlich zu Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Nifedipin führen.

Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4 Systemswie Makrolide (z. B. Erythromycin), Fluoxetin, Nefazodon, Protease-Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir oder Saquinavir), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol oder Fluconazol), Dilitiazem, Cimetidin und Streptogramine (Quinupristin, Dalfopristin) erhöhen den Nifedipin-Plasmaspiegels.

Induktoren des Cytochrom P450 3A4 Systemswie Rifampicin und Phenytoin führen zu einer Abnahme des Nifedipin-Plasmaspiegel.

Aufgrund seiner enzyminduzierenden Wirkung beschleunigt Rifampicin die Metabolisierung von Nifedipin. Es werden keine wirksamen Blutspiegel von Nifedipin erreicht. Daher ist die Anwendung von Belnif bei Patienten, die mit Rifampicin behandelt werden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin muss ggf. die Nifedipindosis erhöht werden.

Metoprolol ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6. Der Plasmaspiegel von Metoprolol kann durch die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-hemmenden Substraten erhöht und durch die Gabe von CYP2D6-induzierenden Wirkstoffen gesenkt werden. Die zur Erhöhung des Metoprolol-Plasmaspiegels führenden Substanzen sind u. a. Antiarrhythmika, Antihistaminika, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antidepressiva, Antipsychotika und COX-2-Inhibitoren.


Nach Erfahrungen mit dem Calciumantagonisten Nimodipin können folgende Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden:

Carbamazepin und Phenobarbital senken die Plasmakonzentration von Nifedipin.

Valproinsäure erhöht den Plasmaspiegel von Nifedipin.


Wechselwirkungen mit Nahrungs- und Genussmitteln

Grapefruitsaft hemmt den oxidativen Abbau von Nifedipin, so dass erhöhte Nifedipin-Plasmaspiegel auftreten können.

Die dämpfende Wirkung von Belnif und Alkohol können sich gegenseitig verstärken.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Belnif darf in der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet werden, da experimentelle Studien Hinweise auf Fruchtschädigungen (Missbildungen) ergeben haben. Erfahrungen beim Menschen liegen nicht vor. Wird unter der Behandlung mit Belnif eine Schwangerschaft festgestellt, muss unter ärztlicher Beratung eine Umstellung der Behandlung erfolgen.


Stillzeit

Belnif geht in die Muttermilch über. Über die Anwendung in der Stillzeit liegen ebenfalls keine Erfahrungen vor. Daher sollte abgestillt werden, wenn während der Stillzeit eine Behandlung mit Belnif notwendig ist.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:


Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Folgende Nebenwirkungen sind aufgetreten:


Herzerkrankungen, Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: periphere Ödeme (aufgrund von Vasodilatation) insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: insbesondere zu Beginn der Behandlung Auftreten von Angina pectoris Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle, verstärkter Blutdruckabfall, orthostatische Hypotonie, gelegentlich mit Synkopen, Tachykardie, Bradykardie, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen oder Verstärkung einer Herzinsuffizienz.

Sehr selten: Herzinfarkt.


Bei Patienten mit Bluthochdruck oder koronarer Herzkrankheit kann nach plötzlichem Absetzen von Belnif eine hypertensive Krise oder eine myokardiale Ischämie durch ein "Rebound-Phänomen" ausgelöst werden.

Bei Dialysepatienten mit krankhaft erhöhtem Bluthochdruck und irreversiblem Nierenversagen mit Hypovolämie ist Vorsicht geboten, da ein deutlicher Blutdruckabfall durch Vasodilatation entstehen kann.

Verstärkung (bis zur Gangrän) bereits bestehender peripherer Durchblutungsstörungen.

Eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder mit Raynaud-Syndrom ist beobachtet worden.


Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen zu Beginn der Behandlung.

Häufig: Insbesondere zu Beginn der Behandlung zentralnervöse Störungen wie Müdigkeit, Schwindelgefühl, depressive Verstimmungszustände, Verwirrtheit, Schwitzen, Schlafstörungen, Albträume, verstärkte Traumaktivität und Halluzinationen. Diese Erscheinungen sind gewöhnlich leichterer Art und vorübergehend.

Sehr selten: Persönlichkeitsveränderungen (z. B. Gefühlsschwankungen und kurz dauernder Gedächtnisverlust).


Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Dyspepsie, Erbrechen, Leibschmerzen, Obstipation, Blähungen, Diarrhö, Mundtrockenheit

Selten: Aufstoßen, Anorexie, Völlegefühl.


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Parästhesien und Kälte-/Wärmegefühl in den Gliedmaßen, Myalgien, Arthralgien und Muskelkrämpfe

Selten: Muskelschwäche

Sehr selten: Arthropathie (Mono- und Polyarthritis), Tremor.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: insbesondere zu Beginn der Behandlung Erythem, Erythromelalgien, Flush und allergische Hautreaktionen wie Rötung, Pruritus, Exantheme (z. B. dystrophische Hautläsionen) und Photodermatitis.

Gelegentlich: Hautreaktionen wie Urtikaria, eine Schwellung von Haut und Schleimhaut (Angioödem, Gesichtsödem) und Schwitzen.

Selten: Purpura, unter längerer Behandlung Gingivahyperplasie, die sich nach Absetzen völlig zurückbildet.

Sehr selten: Haarausfall, exfoliative Dermatitis, Neuauftreten einer Psoriasis, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasisähnliche Hautveränderungen.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Blutbildveränderungen wie Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, auch eine thrombozytopenische Purpura wurden bei alleiniger Gabe von Nifedipin selten beobachtet.

Sehr selten: Agranulozytose.


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hyperglykämie, ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten oder ein bereits bestehender sich verschlechtern.

Nach längerem strengem Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Gabe von Belnifzu hypoglykämischen Zuständen kommen (siehe auch 4.4). Zeichen des erniedrigten Blutzuckers (z. B. Tachykardie und Tremor) können verschleiert werden.

Belnif kann außerdem die Symptome einer Thyreotoxikose maskieren.

Unter der Therapie mit Belnif kann es zu Störungen im Fettstoffwechsel kommen. Bei meist normalem Gesamtcholesterin wurde eine Verminderung des HDL-Cholesterins und eine Erhöhung der Triglyzeride im Plasma beobachtet.

Sehr selten: Gewichtszunahme

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen (intrahepatische Cholestase, Transaminasenanstieg) sowie allergische Hepatitis.

Selten: Ikterus.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: bei Niereninsuffizienz vorübergehende Verschlechterung der Nie­ren­funktion, vermehrter Harndrang sowie eine vermehrte tägliche Urin­ausscheidung.


Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis und verminderter Tränenfluss (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten). geringfügige, vorübergehende Änderung der optischen Wahrnehmung

Selten: Schwachsichtigkeit

Sehr selten: Sehstörungen und Flimmern vor den Augen.


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Hörstörungen und Ohrensausen.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums


Gelegentlich: Dyspnoe.

Sehr selten: Rhinitis allergica.

Darüber hinaus kann es infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes bei entsprechend veranlagten Patienten (z. B. bei asthmoider Bronchitis) zu einer Verengung der Atemwege und zu Atemnot kommen.


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Gynäkomastie, die nach Absetzen von Nifedipin reversibel ist.

Sehr selten: Libido- und Potenzstörungen, sowie Induratio penis plastica (Peyronie's disease).


Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Müdigkeit, Unwohlsein.

Selten: allergische Allgemeinreaktionen, wie z. B. Fieber, Schwellung des Kehlkopfes (Kehlkopfödem), Krampfzustand der Bronchialmuskulatur bis hin zu lebensbedrohlicher Atemnot, die nach Absetzen der Therapie reversibel sind.

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen.


Besondere Hinweise

Patienten,die β-Rezeptorenblocker einnehmen, zeigen eine schwerere Verlaufsform beim anaphylaktischen Schock (siehe 4.4).

Arzneimittel, die β-Rezeptorenblocker enthalten, können in Einzelfällen eine Psoriasis auslösen, die Symptome dieser Erkrankung verschlechtern oder zu psoriasiformen Hautausschlägen führen.

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen wurde in Einzelfällen über eine Verschlechterung der Nierenfunktion unter Therapie mit β-Rezeptorenblockern berichtet. Eine Anwendung von Belnif sollte in diesen Fällen unter entsprechender Überwachung der Nierenfunktion erfolgen.


Allergische Reaktionen

Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.


4.9 Überdosierung


Symptome

Folgende Symptome können auftreten:

Es kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und kardiogenem Schock mit Lungenödem kommen. Zusätzlich können Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Hyperglykämie, metabolische Azidose, Hypoxie, Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Bei Überdosierung oder bedrohlichem Abfall von Puls und/oder Blutdruck muss die Behandlung mit Belnif abgebrochen werden.


Therapie von Intoxikationen

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.

Neben allgemeinen Maßnahmen der primären Giftelimination müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden.

Nach oraler Ingestion ist eine ausgiebige Magenspülung - evt. in Kombination mit einer Darmspülung - indiziert.

Insbesondere bei einer Vergiftung mit Retard-Präparaten ist eine möglichst vollständige Elimination, auch aus dem Dünndarm, anzustreben, um die sonst unvermeidliche Nachresorption der Wirksubstanz zu verhindern.

Bei der Gabe von Laxanzien ist allerdings die Hemmung der Darmmuskulatur bis zur Darmatonie unter Calciumantagonisten zu beachten. Nifedipin ist nicht dialysierbar; eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung, relativ kleines Verteilungsvolumen) wird jedoch empfohlen.

Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder β-Sympathikomimetika behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich.

Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Calcium (1 - 2 g Calciumgluconat intravenös), Dopamin (bis 25 µg je kg KG je Minute), Dobutamin (bis 15 µg je kg KG je Minute) bzw. Epinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Arzneimittel orientiert sich allein an der erzielten Wirkung. Der Serum-Calciumspiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht sein.

Gegebenenfalls kann Glucagon (1 - 10 mg intravenös) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 - 5 mg/Stunde.

Die zusätzliche Flüssigkeits- und Volumenzufuhr sollte zurückhaltend und wegen der drohenden kardialen Überlastung unter hämodynamischer Kontrolle erfolgen.

Bei Bronchospasmus können β2-Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:

Kombinationsarzneimittel aus 1,4-Dihydropyridin-Derivat (Calciumantagonist) und β1-selektivem Betarezeptorblocker


ATC-Code: C07FB02


Metoprolol ist ein schwach lipophiler β-Rezeptorenblocker mit relativer β1-Selektivität („Kardioselektivität“), ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und nur schwach ausgeprägter membranstabilisierender Wirkung.

Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Metoprolol kann durch Hemmung von β2-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Nifedipin ist ein Calciumantagonist vom 1,4-Dihydropyridintyp. Calciumantagonisten hemmen den Calciumionen-Einstrom durch den langsamen Calciumkanal in der Zelle. Nifedipin wirkt vor allem an den glatten Muskelzellen der Koronararterien und an den peripheren Widerstandsgefäßen. Dieser Effekt hat eine Vasodilation zur Folge. In therapeutischen Dosen hat Nifedipin praktisch keine direkte Wirkung auf das Myokard. Am Herzen erweitert Nifedipin vor allem die großen Koronararterien durch Erniedrigung des Muskeltonus, wodurch die Durchblutung verbessert werden kann. Der periphere Widerstand wird gesenkt.

Zu Beginn der Behandlung mit dem Calciumantagonisten kann es reflektorisch zu einer Zunahme der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens kommen. Diese Zunahme ist jedoch nicht ausgeprägt genug, um die Vasodilatation zu kompensieren.

Bei Langzeitbehandlung mit Nifedipin kehrt das anfangs erhöhte Herzminutenvolumen wieder auf den Ausgangswert zurück. Beim Hypertoniker ist eine besonders deutliche Blutdruckabnahme nach Nifedipin zu beobachten.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Metoprolol wird schnell und fast vollständig resorbiert (die Resorptionshalbwertszeit beträgt ca. 10 min, die Resorptionsquote > 95 %), fast vollständig in der Leber metabolisiert und in Form seiner Metaboliten, die nicht an der klinischen Wirksamkeit beteiligt sind, renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 3-5 Stunden, die Proteinbindung ca. 10-12 %.

Auch Nifedipin wird schnell und zu ca. 90 % resorbiert, nahezu vollständig im Organismus metabolisiert und zu 70-80 % renal ausgeschieden. Zwei Metaboliten, die zur Pyridinderivatgruppe zu zählen sind, pharmakodynamisch jedoch nicht aktiv sind, konnten im Urin nachgewiesen werden.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 4-5 Stunden, die Proteinbindung ca. 95 %.

Die biologische Verfügbarkeit von Metoprolol beträgt aufgrund eines First-pass-Effektes ca. 50 %, die von Nifedipin, das ebenfalls einem First-pass-Effekt unterliegt, ca. 40-60 %.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


oral LD50 2500 mg/kg KG


Nifedipin:

Ratte: i.v. LD50 15,5 mg/kg KG

oral LD50 2500 mg/kg KG


Chronische Toxizität

Metoprolol:

Hund: oral 80 mg/kg KG

2-mal täglich über 6 Monate ohne toxische Schädigung


Nifedipin:

Hund: oral 100 mg/kg KG

über 1 Jahr ohne toxische Schädigung


Teratogenität

Die Teratogenitätsprüfung für Metoprolol war negativ, bei Nifedipin traten nach Gabe hoher oraler Dosen (30 bzw. 100 mg/kg KG) Missbildungen auf.


Toxizität der Kombination

Die Kombination von Metoprolol und Nifedipin wurde in der Relation von 50:15 untersucht. Im Dosisbereich, der ca. um Faktor 1000 über dem therapeutischen Bereich liegt, ergibt sich ein Trend zur Potenzierung der toxischen Zeichen.

Hund: oral 52 mg/kg KG

2-mal täglich über 6 Wochen


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Sucrose

Gelatine

Maisstärke

Lactose-Monohydrat

Povidon K30

Talkum

Titandioxid (E171)

Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat)1:1

Gelborange S (E110).


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 30C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/PVDC/Aluminium-Blister in Faltschachtel.

Originalpackungen mit 30, 50 oder 100 Retardkapseln.

Klinikpackung mit 500 (10x50) Retardkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


mibeGmbH Arzneimittel

Münchener Straße 15

06796 Brehna


Tel.: 034954/247-0

Fax: 034954/247-100


8. ZULASSUNGSNUMMER


18067.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


29.06.1990 / 23.12.2010


10. STAND DER INFORMATIONEN


Februar 2011


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig.

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