Fachinformation

(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Belocor

10 mg/95 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Retardtablette enthält 10 mg Felodipin und 95 mg Metoprololsuccinat (Ph.Eur.).

Sonstige Bestandteile: Lactose, Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Belocor sind rötlich-braune, runde, bikonvexe Retardtabletten (Durchmesser ca. 11 mm) mit der Prägung auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Nichtorganbedingter Bluthochdruck (essenzielle Hypertonie), wenn die Therapie mit einem Kombinationspräparat angezeigt ist. Die fixe Kombination Belocor ist nicht zur Initialtherapie oder Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombination aus 95 mg Metoprololsuccinat und 10 mg Felodipin für die Erhaltungstherapie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen werden. Die fixe Kombination Belocor aus 95 mg Metoprololsuccinat und 10 mg Felodipin sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Metoprolol und Felodipin angewendet werden, falls die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte.

Falls der Blutdruck auf die Kombination unzureichend anspricht, darf die Dosierung von Belocor nicht erhöht werden, sondern die erforderliche Erhaltungsdosis ist durch eine erneute Dosiseinstellung mit der freien Kombination herauszufinden.

Die Maximaldosis von 1-mal täglich 1 Retardtabletten Belocor, entsprechend 95 mg Metoprololsuccinat und 10 mg Felodipin, sollte nicht überschritten werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min, Kreatinin > 1,8 mg/dl) ist die Anwendung kontraindiziert.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Besonders bei Patienten mit leichten und mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollte eine Dosissteigerung nur unter kritischer Abwägung von Wirkung und Nebenwirkung vorgenommen werden.

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sind von der Behandlung mit Belocor auszuschließen.

Ältere Patienten:

Es liegen unzureichende Daten bei Patienten über 80 Jahren vor. Die Dosissteigerung sollte bei diesen Patienten daher mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder und Jugendliche:

Erfahrungen bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Belocor liegen nicht vor.

Art der Anwendung:

Die Retardtabletten sollten morgens, unabhängig von einer Mahlzeit oder nach einer leichten, fett- und kohlenhydratarmen Mahlzeit, mit etwas Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser, kein Grapefruitsaft!) im Ganzen eingenommen werden. Sie dürfen weder zerkaut, zerstoßen noch zerteilt werden.

Hinweise zur Beendigung der Behandlung:

Eine abrupte Beendigung der Behandlung mit Belocor sollte vermieden werden. Wenn möglich, sollte eine schrittweise Dosisreduktion durchgeführt und/oder eine Anwendung jeden zweiten Tag über einen Zeitraum von 10-14 Tagen in Erwägung gezogen werden. Insbesondere Patienten mit bekannter ischämischer Herzerkrankung sollten während dieser Phase eng überwacht werden. Das Risiko koronarer Ereignisse, einschließlich eines plötzlichen Herztodes, kann beim Absetzen von Belocor und anderen Arzneimitteln, die Betarezeptorenblocker enthalten, erhöht sein.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Belocor darf nicht angewendet werden bei:

• ‑ bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe (einschließlich anderer Betarezeptorenblocker oder Dihydropyridine) oder einen der sonstigen Bestandteile von Belocor,

• ‑ AV-Block II. und III. Grades,

• ‑ Sinusknotensyndrom (sick sinus syndrome),

• ‑ sinuatrialem Block,

• ‑ Schock,

• ‑ manifester Herzinsuffizienz mit Lungenödem, Hypoperfusion oder Hypotonie,

• ‑ hämodynamisch signifikante obstruktive Herzklappenfunktionsstörung,

• ‑ hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,

• ‑ instabiler Angina pectoris,

• ‑ akutem Myokardinfarkt,

• ‑ Bradykardie mit einem Ruhepuls vor der Behandlung unter 50 Schlägen pro Minute,

• ‑ Hypotonie,

• ‑ Schlaganfall innerhalb des letzten halben Jahres,

• - Azidose,

• ‑ schweren peripheren Durchblutungsstörungen,

• ‑ bronchialer Hyperreagibilität,

• ‑ gleichzeitiger Gabe von Monoaminooxidase(MAO)-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe),

• ‑ schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min, Kreatinin > 1,8 mg/dl),

• ‑ schweren Leberfunktionsstörungen,

• - Schwangerschaft (siehe 4.6),

• - Patienten mit kontinuierlicher oder intermittierender Therapie mit positiv inotrop wirkenden Betasympathomimetika.

Die intravenöse Gabe von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Belocor behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

• ‑ AV-Block I. Grades, da es zu einer Verschlimmerung kommen kann, die möglicherweise zu einem totalen AV-Block führt,

• ‑ Patienten mit Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten (Zustände mit stark erniedrigtem Blutzucker möglich),

• ‑ längerem strengem Fasten und schwerer körperlicher Belastung (Zustände mit stark erniedrigtem Blutzucker möglich),

• ‑ Patienten mit einem hormonproduzierenden Tumor des Nebennierenmarks (Phäochromozytom, vorherige und begleitende Therapie mit Alpharezeptorblockern erforderlich),

• ‑ Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Felodipin kann einen ausgeprägten Blutdruckabfall mit nachfolgender Tachykardie hervorrufen. Dies kann bei dafür empfänglichen Personen zu einer myokardialen Ischämie führen.

Bei Patienten mit einer Psoriasis in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte sollte die Anwendung von Betarezeptorenblockern (z. B. Metoprololsuccinat) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Wenn Patienten behandelt werden, die an Asthma leiden, sollte im Allgemeinen eine gleichzeitige Therapie mit Beta-2-Sympathomimetika erfolgen (mit Tabletten und/oder als Inhalation). Die Dosierung von Beta-2-Sympathomimetika muss unter Umständen angepasst (erhöht) werden, wenn die Behandlung mit Belocor begonnen wird. Das Risiko einer Beeinflussung des Beta-2-Sympathomimetikums durch Belocor ist jedoch verglichen mit konventionellen Tablettenformulierungen beta-1-selektiver Rezeptorblocker geringer.

Das Risiko einer Beeinflussung des Kohlenhydrat-Stoffwechsels oder der Maskierung einer Hypoglykämie ist während einer Behandlung mit Belocor wahrscheinlich geringer als während einer Behandlung mit konventionellen Tablettenformulierungen beta-1-selektiver Rezeptorenblocker und viel geringer als bei einer Behandlung mit nicht-selektiven Rezeptorblockern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine Dekompensation vor und während der Behandlung mit Belocor behandelt werden.

Wenn Patienten zunehmend eine Bradykardie entwickeln, sollte einegeringere Dosis gegeben oder Belocor ausschleichend abgesetzt werden.

Belocor kann die Symptome peripherer Durchblutungsstörungen verstärken.

Belocor sollte nicht zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die Belocor einnehmen, zeigen eine schwerere Verlaufsform beim anaphylaktischen Schock. Eine Behandlung mit Adrenalin in üblicher Dosierung führt nicht immer zum erwarteten therapeutischen Effekt.

Vor einer Operation sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Belocor behandelt wird. Ein Absetzen der Betarezeptorenblocker bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen müssen, wird nicht empfohlen.

Die Behandlung von Patienten mit Prinzmetal-Angina sollte mit Vorsicht erfolgen.

Die Anwendung von Belocor kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Belocor nicht einnehmen.

Macrogolglycerolhydroxystearat kann Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, die mit dem Cytochrom-P450-Enzymsystem interagieren, kann die Plasmakonzentrationen sowohl von Felodipin als auch von Metoprolol beeinflussen. Felodipin und Metoprolol treten nicht miteinander in Wechselwirkung, da sie über unterschiedliche Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Mögliche Wechselwirkungen mit Felodipin

Enzyminhibitoren und -induktoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 können die Plasmakonzentration von Felodipin beeinflussen.

Wechselwirkungen, die einen Anstieg der Plasmakonzentration von Felodipin bewirken

Es wurde gezeigt, dass CYP3A4-Inhibitoren einen Anstieg der Felodipin-Plasmakonzentration bewirken. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden sollte, z. B.:

• Cimetidin,

• Erythromycin,

• Itraconazol,

• Ketoconazol,

• HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir),

• bestimmte Flavonoide, die in Grapefruit-Saft enthalten sind.

Wechselwirkungen, die eine Absenkung der Plasmakonzentration von Felodipin bewirken

CYP3A4-Induktoren können eine Absenkung der Felodipin-Plasmakonzentration bewirken. Daher sollte die gemeinsame Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren vermieden werden, z. B.:

• Phenytoin,

• Carbamazepin,

• Rifampicin,

• Barbiturate,

• Efavirenz,

• Nevirapin,

• Hypericum perforatum (Johanniskraut).

Weitere Wechselwirkungen mit Felodipin

Tacrolimus:Felodipin kann die Serumkonzentration von Tacrolimus erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte die Serumkonzentration von Tacrolimus kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Ciclosporin:Felodipin hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Ciclosporin.

Andere stark proteingebundene Wirkstoffe:Das hohe Ausmaßder Plasmaprotein-Bindung von Felodipin scheint keinen Einfluss auf die ungebundene Fraktion anderer stark gebundener Wirkstoffe, wie z. B. Warfarin, zu haben.

Mögliche Wechselwirkungen mit Metoprolol

Metoprolol dient als Substrat für das Cytochrom-P-450-Isoenzym 2D6. Wirkstoffe mit enzyminduzierenden und enzymhemmenden Eigenschaften können den Plasmaspiegel von Metoprolol beeinflussen.

CYP2D6-Inhibitoren können einen Anstieg der Metoprolol-Plasmakonzentration bewirken, z. B.:

• Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Propafenon),

• Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin),

• Histamin-H2-Rezeptorantagonisten,

• Antidepressiva (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Sertralin),

• Antipsychotika,

• COX-2-Inhibitoren (z. B. Celecoxib),

• Antimykotika (z. B. Terbinafin).

Der Plasmaspiegel von Metoprolol kann durch Alkohol und Hydralazin erhöht werden.

Die Plasmakonzentration von Metoprolol wird durch Rifampicin herabgesetzt.

Beeinflussung von Arzneimitteln bzw. Präparategruppen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Belocor und Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln kann deren Wirkung verstärkt oder verlängert werden, so dass gegebenenfalls eine Dosisanpassung erforderlich ist; die Symptome einer Hypoglykämie, besonders die Tachykardie, sind verschleiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp oder Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten angezeigt, da es zu Hypotonie, Bradykardie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen kann.

Während der Behandlung mit Belocor ist deshalb die intravenöse Verabreichung von Calciumantagonisten oder Antiarrhythmika kontraindiziert.

Belocor kann die negativ inotropen und negativ dromotropen Effekte von Antiarrhythmika (Chinidin-Typ und Amiodaron) verstärken.

Die Ausscheidung anderer Arzneimittel kann durch Belocor vermindert werden (z. B. Lidocain).

Die neuromuskuläre Blockade durch periphere Muskelrelaxanzien (z. B. Suxamethonium, Tubocurarin) kann durch die Betarezeptorenhemmung von Belocor verstärkt werden. Für den Fall, dass Belocor vor Eingriffen in Allgemeinnarkose oder vor der Anwendung peripherer Muskelrelaxanzien nicht abgesetzt wird, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Belocor informiert werden.

Indometacin oder andere Prostaglandin-Synthetase-Hemmstoffe und Rifampicin können die blutdrucksenkende Wirkung von Belocor vermindern.

Unter bestimmten Umständen, wenn mit Betablockern behandelten Patienten Adrenalin gegeben wird, beeinträchtigen kardioselektive Betablocker die Blutdruckkontrolle weniger als nicht-selektive Betablocker.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Belocor und trizyklischen Antidepressiva, Barbituraten, Phenothiazinen und Nitroglycerin sowie Diuretika, Vasodilatatoren und anderen blutdrucksenkenden Mitteln kann es zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen.

Bei Patienten, die Belocor einnehmen, können Narkotika den kardiodepressiven Effekt verstärken. Die die Herzkraft schwächende Wirkung der beiden vorgenannten Arzneimittel kann sich addieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Belocor und Reserpin, Alphamethyldopa, Clonidin, Guanfacin und Herzglykosiden kann es zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen kommen. Der Herzglykosidplasmaspiegel kann durch Belocor erhöht werden.

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Clonidin darf Clonidin erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von Belocor beendet wurde.

MAO‑Hemmstoffe (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe) sollten wegen möglicher überschießender Hypertension nicht zusammen mit Belocor eingenommen werden (siehe 4.3).

Patienten, die neben Belocor gleichzeitig mit anderen Betarezeptorenblockern (z. B. in Augentropfen) oder mit sympathischen Ganglienblockern behandelt werden, sollten besonders sorgfältig ärztlich überwacht werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Belocor darf während der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet werden, da Tierversuche mit Felodipin Hinweise auf Fruchtschädigungen ergeben haben. Vor Beginn einer Behandlung mit Belocor muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Stillzeit:

Metoprolol und Felodipin gehen in die Muttermilch über. Betarezeptorenblocker können beim Fetus, Neugeborenen und beim gestillten Säugling Nebenwirkungen, z. B. Bradykardie, verursachen. Obwohl die mit der Milch aufgenommenen Wirkstoffmengen gering sind, sollten gestillte Säuglinge auf Anzeichen einer Substanzwirkung überwacht werden. Erfahrungen über Risiken für den Säugling liegen nicht vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Patienten sollten, bevor sie Auto fahren oder Maschinen bedienen, wissen, wie sie auf Belocor reagieren, da Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unerwünschte Ereignisse, über die in klinischen Studien mit Belocor berichtet wurde, schließen Kopfschmerzen, Schwellung der Knöchel, Gesichtsrötung (Flush), Schwindel, Übelkeit und Müdigkeit ein. Die Mehrzahl dieser Effekte können durch die vasodilatatorischen Eigenschaften von Felodipin erklärt werden. Sie sind üblicherweise dosisabhängig und treten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosiserhöhung auf.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Müdigkeit

Häufig: Schwindelgefühl, Synkope, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Schlafstörungen, verstärkte Traumaktivität, Kribbeln und Kälte-/Wärmegefühl in den Gliedmaßen

Herzerkrankungen

Häufig: Auftreten von Angina-pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle, Herzklopfen

Selten: Herzinfarkt

Gefäßerkrankungen

Häufig: verstärkter Blutdruckabfall, auch beim Übergang vom Liegen zum Stehen, gelegentlich mit Bewusstlosigkeit, Herabsetzung der Pulsfrequenz, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen, Offenlegung einer verborgenen und Verstärkung einer bestehenden Herzmuskelschwäche mit peripheren Ödemen

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhoe

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gingivahyperplasie (kann durch sorgfältige Mundhygiene verhindert oder rückgängig gemacht werden)

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis, verminderter Tränenfluss (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten)

Selten: Sehstörungen, Flimmern vor den Augen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Hörstörungen, Ohrensausen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelschmerz, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe

Selten: Arthritis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Gesichtsrötung, Hautreaktionen wie Rötung oder Urtikaria, Pruritus, Hautausschläge (z. B. dystrophische Hautläsionen)

Selten: Lichtempfindlichkeit mit Auftreten von Hautausschlägen unter Lichteinwirkung (Photosensibilisierung), Haarausfall

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depressive Verstimmungszustände, Halluzinationen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Erektionsstörungen, Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Angioödem

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom ist beobachtet worden.

Veränderte Leberfunktionswerte (intrahepatische Cholestase, Transaminasenanstiege), allergische Hepatitis, Thrombozytopenie (auch eine thrombozytopenische Purpura wurde beschrieben) und Leukopenie, eine Verstärkung (bis zur Gangrän) bereits bestehender peripherer Durchblutungsstörungen, allergischer Schnupfen, Induratio penis plastica (Peyronie´s disease) sowie Persönlichkeitsveränderungen (z. B. Gefühlsschwankungen) sind beschrieben worden.

Bei Patienten mit Bluthochdruck oder koronarer Herzkrankheit kann nach plötzlichem Absetzen von Belocor eine hypertensive Krise oder eine myokardiale Ischämie durch ein „Rebound-Phänomen“ ausgelöst werden.

Bei Dialysepatienten mit krankhaft erhöhtem Blutdruck und irreversiblem Nierenversagen mit Hypovolämie ist Vorsicht geboten, da ein deutlicher Blutdruckabfall durch Vasodilatation entstehen kann.

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei entsprechend veranlagten Patienten (z. B. bei asthmaartiger Bronchitis) zu einer Verengung der Atemwege und Atemnot kommen.

In seltenen Fällen kann ein latenter Diabetes mellitus erkennbar werden oder ein bereits bestehender sich verschlechtern. Nach längerem strengem Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Therapie mit Belocor zu hypoglykämischen Zuständen kommen. Warnzeichen eines erniedrigten Blutzuckers – insbesondere Tachykardie und Tremor – können verschleiert werden.

Im Rahmen der Erfahrung mit den Einzelkomponenten in klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über die unten stehenden unerwünschten Ereignisse berichtet (Tabelle 1 und 2).

Wie bei anderen Calciumantagonisten wurde über eine leichte Vergrößerung der Gingiva bei Patienten mit ausgeprägter Gingivitis/Periodontitis berichtet. Die Vergrößerung kann durch sorgfältige Mundyhygiene vermieden oder rückgängig gemacht werden.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 Felodipin

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien

Sehr selten: Unruhe

Herzerkrankungen

Häufig: periphere Ödeme

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen

Selten: Synkopen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Myalgien, Arthralgien

Sehr selten: Muskelzittern

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen

Selten: Erbrechen

Sehr selten: Gingivahyperplasie, Gingivitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: erhöhte Leberenzymwerte

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Impotenz / sexuelle Funktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Gesichtsrötung (Flush)

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus

Selten: Urtikaria

Sehr selten: Photosensitivitätsreaktionen, leukozytoklastische Vaskulitis, exfoliative Dermatitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Dyspnoe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Pollakisurie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Müdigkeit

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme), Fieber

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Tabelle 2 Metoprolol

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie, Gleichgewichtsstörungen (in sehr seltenen Fällen mit Synkopen), kalte Hände und Füße, Palpitationen

Gelegentlich: Verstärkung von Symptomen einer Herzinsuffizienz, AV-Block 1. Grades, Ödeme, präkordiale Schmerzen

Selten: kardiale Leitungsstörungen, Arrhythmien

Sehr selten: Gangrän bei Patienten mit bereits bestehenden schweren peripheren Durchblutungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Müdigkeit

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich: Parästhesien,Konzentrationsstörungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhoe

Gelegentlich: Erbrechen

Selten: Mundtrockenheit

Sehr selten: Geschmacksstörungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: veränderte Leberfunktionswerte

Sehr selten: Hepatitis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Arthralgien

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, verminderte Konzentration, Somnolenz oder Schlaflosigkeit, Albträume

Selten: Nervosität, Ängstlichkeit, Impotenz / sexuelle Funktionsstörungen, Störungen der Libido

Sehr selten: Erinnerungsschwierigkeiten, Amnesie/Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Halluzinationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Atemnot bei Belastung

Gelegentlich: Bronchospasmen

Selten: Rhinitis

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen, trockene und/oder gereizte Augen, Konjunktivitis

Erkrankungen der Ohres und des Labyrinths

Sehr selten: Tinnitus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag (in Form von psoriasiformer Urtikaria und dystrophischen Hautläsionen), verstärktes Schwitzen

Selten: Haarausfall

Sehr selten: Photosensitivitätsreaktionen, Verstärkung von Psoriasis

Belocor kann aufgrund seines Betarezeptorenblockeranteils die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie kann es daher zu überschießenden anaphylaktischen Reaktionen kommen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaßder Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zentralnervösen Symptomen geprägt.

Felodipin

Eine Überdosierung mit Felodipin kann eine starke periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und gelegentlich Bradykardie hervorrufen.

Metoprolol

Eine Überdosierung mit Metoprolol kann zu schwerer Hypotonie, Sinusbradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, Bewusstseinsstörungen/Koma, Übelkeit, Erbrechen und Zyanose führen.

Zusätzlich können Atembeschwerden und gelegentlich auch generalisierte Krämpfe auftreten.

Die gleichzeitige Aufnahme von Alkohol, Antihypertensiva, Chinidin oder Barbituraten kann den Zustand des Patienten verschlechtern.

Die ersten Anzeichen einer Überdosierung können 20 Minuten bis 2 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels auftreten.

Maßnahmen

Bei Überdosierung oder bedrohlichem Abfall von Herzfrequenz und/oder Blutdruck muss die Behandlung mit Belocor abgebrochen werden.

Neben allgemeinen Maßnahmen der primären Giftelimination müssen unter intensivmedizinischen Be­dingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden (Flüssigkeitssubstitution).

Als Gegenmittel können gegeben werden:

• Atropin: 0,5-2,0 mg intravenös als Bolus,

• Glucagon: initial 1-10 mg intravenös,

• Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt (Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin).

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durch­ge­führt werden.

Bei Bronchospasmen können Beta-2-Sympathomimetika inhalativ (bei unge­nügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

Es ist zu beachten, dass die Dosierungen von Antidota zur Behandlung der Überdosierung mit einem Beta-Blocker viel höher sind als die therapeutisch empfohlenen Dosierungen, da die Beta-Rezeptoren aufgrund der Beta-Blockade besetzt sind.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Betarezeptorenblocker, Calciumantagonist

ATC-Code: C07F B02

Metoprololist ein schwach lipophiler Betarezeptorenblocker mit relativer Selektivität zu den Beta-1-Rezeptoren („Kardioselektivität"), die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind. Metoprolol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Bei höheren Dosierungen hat Metoprolol allerdings auch einen Einfluss auf die Beta-2-Rezeptoren, z. B. der Bronchien und Blutgefäße.

Felodipinist ein so genannter vasoselektiver Calciumantagonist aus der Stoffgruppe der Dihydropyridine und senkt dosisabhängig erhöhten Blutdruck aller Schweregrade durch Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes. Felodipin wirkt 100-mal stärker auf die isolierte, spontan aktive Pfortader als auf den elektrisch stimulierten Papillarmuskel des Herzens. Die vasodilatierende Wirkung von Felodipin beschränkt sich weitgehend auf die glatten Muskelzellen der peripheren präkapillaren Widerstandsge­fäße und erstreckt sich nicht auf die venösen Kapazitätsgefäße. Felodipin hat auch einen natriuretischen und diuretischen Effekt, der durch eine Verringerung der Natriumrückresorption in der Niere zustande kommt. Dadurch verhindert Felodipin die Natrium- und Wasserrückresorption. Felodipin erniedrigt den renalen Gefäßwiderstand, die glomeruläre Filtration bleibt unverändert.

Die Kombination beider Wirkprinzipien lässt eine Addition der blutdrucksenkenden Wirkung erwarten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Metoprololwird nach oraler Applikation nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Metabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit bei ca. 35 %. Die Proteinbindung beträgt 10 %, das Verteilungsvolumen 5,5 l/kg. Metoprolol wird fast vollständig in der Leber vorwiegend oxidativ durch das CYP2D6-Isoenzym metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboli­ten zeigen schwach betarezeptorenblockierende Wirkungen.

Die Elimination erfolgt überwiegend renal (ca. 95 %). Unverändertes Metoprolol macht ca. 10 % der Gesamtausscheidung aus.

Felodipinwird nach oraler Gabe schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Blutplasmaspiegel (t_max) werden mit der Retardformulierung nach 3 – 5 Stunden erreicht. Konstante Plasmaspiegel stellen sich im Allgemeinen ca. 3 Tage nach Behandlungsbeginn ein. Die therapeutisch wirksamen Plasmakonzentrationen liegen zwischen 2 und 30 nmol/l. Zwischen der blutdrucksenkenden Wirkung von Felodipin und seiner Plasmakonzentration besteht im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Beziehung.

Felodipin wird zu ca. 99 % an Plasmaproteine, vorwiegend aus der Albuminfraktion, gebunden. Trotz der hohen Eiweißbindung beträgt das Verteilungsvolumen ca. 10 l/kg Körpergewicht, so dass sich Felodipin rasch im extravasculären Gewebe verteilt.

Felodipin wird intensiv in der Leber metabolisiert. Unveränderte Muttersubstanz ist im Urin nur in Spuren (< 0,5 %) nachweisbar. Die bei der hepatischen Biotransformation gebildeten inaktiven hydrophilen Metaboliten werden überwiegend (zu ca. 70 %) renal, der Rest wird über die Faeces ausgeschieden.

Die Elimination von Felodipin verläuft in mehreren Phasen. Ungefähr 50 % der verabreichten Dosis wird mit einer Halbwertszeit von 4 Stunden ausgeschieden, die terminale Halbwertszeit beträgt im Mittel 24 Stunden. Die mittlere Plasmaclearance von Felodipin liegt bei 1200 ml/min und ist vom Leberblutfluss abhängig.

Infolge der hohen Metabolisierungsgeschwindigkeit und der hohen Clearance-Rate ist auch bei längerfristiger Anwendung für Felodipin und seine Metaboliten keine Kumulation zu erwarten.

Bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion werden erhöhte Plasmakonzentrationen gemessen. Dagegen ist die Kinetik von Felodipin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Hämodialysepatienten, gegenüber Gesunden unverändert.

Fixkombination versus freie Kombination

Zwischen freier und fixer Kombination zeigten sich hinsichtlich C_maxund AUC_0-24h beider Wirksubstanzen nach single-dose keine signifikanten Unterschiede. Im Steady state waren für die Fixkombination gegenüber der freien Kombination jedoch signifikant (p < 0,05) größere AUC_0-24h beiderEinzelkomponenten nachweisbar.

Die biologische Verfügbarkeit von Metoprolol beträgt aufgrund eines First-pass-Effektes ca. 35 %, die von Felodipin, das ebenfalls einem First-pass-Effekt unterliegt, ca. 15 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Metoprolol

Akute Toxizität

Maus: oral LD₅₀870 mg/kg KG

Ratte: oral LD₅₀2500 - 3750 mg/kg KG

Weitere Angaben: Siehe 4.9.

Chronische Toxizität

Hund: oral 2 x 40 mg/kg KG über 3 Monate ohne toxische Schädigung.

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Kanzerogenität

Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein kanzerogenes Potenzial für den Menschen ableiten lässt.

Mutagenität

Metoprolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen: Bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Reproduktionstoxikologie

Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben.

Für den Menschen liegen keine Erkenntnisse über die Sicherheit einer Anwendung im 1. und 2. Trimester der Schwangerschaft vor.

Felodipin

Akute Toxizität

Nach oraler Applikation beträgt die LD₅₀bei der Maus ca. 250 mg/kg KG und bei der Ratte ca.
2300 mg/kg KG. Es wurden keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern gefunden.

Nach i.v.-Gabe lagen die Werte für die Maus bei 8,6 mg/kg KG (männlich) und bei 10,4 mg/kg KG (weiblich). Die entsprechenden Werte bei der Ratte werden mit 6,8 mg/kg KG (männlich) und
6,4 mg/kg KG (weiblich) bestimmt.

Chronische Toxizität

Die chronische Toxizität wurde bei Ratten (bis zu 12 Monaten) und bei Hunden (bis zu 12 Monaten) untersucht.

In beiden Tierarten wurde eine dosisabhängige Zunahme der Zona glomerulosa der Nebennieren, die als eine Reaktion auf den diuretischen Effekt von Felodipin angesehen wird, beobachtet. Weibliche Ratten, die 48 mg/kg KG Felodipin bekamen, zeigten ein dilatiertes und verdicktes Colon.

Bei Hunden trat nach sechsmonatiger Behandlung mit 1 und 2 mg/kg KG Felodipin (zweimal täglich verabreicht) eine Gingivahyperplasie auf, die bei einer niedrigeren Dosis von 0,3 mg/kg KG Felodipin (über 12 Monate zweimal täglich verabreicht) nicht auftrat.

Kanzerogenität

Es wurden Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen durchgeführt.

Bei der Ratte traten benigne interstitielle Zelltumore (Leydig-Zelltumore) auf. Dieser speziesabhängige Effekt basiert auf der endokrinologischen Wirkung von Felodipin bei der Ratte.

Mutagenität

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine für die In-vivo-Situation relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung von Felodipin.

Reproduktionstoxikologie

Während es bei der Ratte durch eine Verabreichung während der Organogenesephase nicht zu Schädigungen kam, löste Felodipin beim Kaninchen ab der niedrigsten untersuchten Dosis
(1,15 mg/kg KG/Tag) Skelettanomalien (Zehendefekte) aus. Anomalien von Fingern und Zehen wurden auch bei Affen beobachtet. Ab ca. 4 mg/kg KG/Tag trat beim Kaninchen vermehrt Embryole­talität auf, und es kam abhängig von der Dosis und vom Behandlungszeitraum zu Frühgeburten. Bei der Ratte wurden bei einer Verabreichung von 3,8 mg/kg KG/Tag während der Perinatalphase eine Verlängerung der Tragzeit, eine Erschwerung des Geburtsvorgangs und damit verbunden eine ge­steigerte Totgeburtsrate bzw. Neugeborenensterblichkeit beobachtet. Störungen der Fertilität traten bei Dosen im therapeutischen Bereich nicht auf.

Felodipin geht in die Muttermilch über.

Toxizität der Kombination

Die Kombination von Metoprololsuccinat und Felodipin wurde in der Relation 9,5 : 1 untersucht.

Akute Toxizität

Ratte: oral LD₅₀2400 mg/kg KG

Maus: oral LD₅₀280 mg/kg KG

Chronische Toxizität

Ratte: oral 20/100/500 mg/kg KG über 6 Monate

Hund: oral 8/24/48 mg/kg KG über 6 Monate

Das toxikologische Profil der Kombination von Felodipin und Metoprololsuccinat ist dem der beiden Einzelsubstanzen sehr ähnlich. Eine Potenzierung der Toxizität von Metoprololsuccinat oder Felodipin wurde in den durchgeführten Studien nicht gefunden. Ein leichter synergistischer Effekt in der akuten Toxizität bei der Maus (nicht jedoch bei der Ratte) wird für klinisch nicht relevant erachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Siliciumdioxid, Ethylcellulose, Hypromellose, Aluminiumnatriumsilicat, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.), Propylgallat (Ph.Eur.), Hyprolose, Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.), Macrogol 6000, Paraffin, Titandioxid, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O, Eisen(III)-oxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Belocor beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blister

Packungsgrößen:

20 Retardtabletten [N 1]

100 Retardtabletten [N 3]

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

AstraZeneca GmbH

22876 Wedel

Telefon: 0 41 03 / 70 80

Produktanfragen: 0800 22 88 660

Telefax: 0 41 03 / 708 32 93

E-Mail: azinfo@astrazeneca.comwww.astrazeneca.de

8. Zulassungsnummer

29251.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

21.01.1994/23.09.2011

10. Stand der Information

März 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig