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• 11.12.2015   Fachinformation (deutsch)
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^1.3.1.1 Summary of Product Characteristics

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Benalapril^® plus BC
10 mg/25 mg Tabletten

Wirkstoffe: Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält
10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile:
Lactose-Monohydrat 139,5 mg (siehe Abschnitt 4.4 und 6.1).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Hellgelbe, runde, biplane Tabletten mit Facettenrand und einseitiger Bruchkerbe

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie.

Benalapril^® plus BC ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Enalapril¹ allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Diese fixe Kombination kann auch die separate Gabe der Einzelwirkstoffe ersetzen, wenn die Patienten stabil auf 10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid eingestellt sind.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Diese fixe Kombination ist nicht geeignet zur Initialtherapie.

Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Mono­therapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche Dosierung von Benalapril^® plus BC ist 1‑mal täglich 1 Tablette.

Hinweis:
Da es bei der Umstellung von der Enalapril-Monotherapie auf die Kombi­nation – insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. nach Erbrechen, Diarrhö, Diuretikavorbehandlung), schwerer Herz­insuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie – zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten etwa 8 Stunden zu überwachen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 80 ml/min)

Die Kombination Enalapril/Hydrochlorothiazid ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz.

Benalapril^® plus BC kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 30 und < 80 ml/min angewendet werden, allerdings erst nach Titration der Einzelwirkstoffe.

Die empfohlene Anfangsdosis für Enalaprilmaleat als Monotherapie bei diesen Patienten beträgt 5 – 10 mg.

Ältere Menschen

Es gibt keine Hinweise, dass im Zusammenhang mit dem Alter spezielle Besonderheiten zu beachten sind.

Kinder und Jugendliche

Benalapril^® plus BC wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme von Benalapril^® plus BC kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte mit reichlich Flüssigkeit morgens eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Benalapril^® plus BC darf nicht eingenommen werden

- bei Überempfindlichkeit gegen Enalapril oder andere ACE-Hemmer, Thiazide oder Sulfonamide/Sulfonylharnstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- bei anamnestisch bekanntem, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelösten, angioneurotischem Ödem

- bei hereditärem / idiopathischem Angioödem

- bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und Dialyse

- bei schwerer Leberinsuffizienz

- im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

- in der Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Enalapril

Symptomatische Hypotonie

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet.
Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel oder eine Störung im Elektrolythaushalt vorliegt, z. B. aufgrund einer Diuretika-Thera­pie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz – mit oder ohne einhergehen­der Niereninsuffizienz – wurden symptomatische Hypotonien beobachtet. Insbesondere Patienten mit schweren Graden der Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Erkrankung eine Therapie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, eine Hyponatriämie oder Nierenfunktionsein­schränkungen aufweisen, können davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im weiteren Verlauf zu überwachen. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen vorzugehen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Posi­tion gebracht werden und – falls erforderlich – eine intravenöse Kochsalz­infusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kon­traindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumen­substitution normalisiert hat.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer links­ventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die anfängliche Enalapril-Dosis entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten bemessen werden und dann nach dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üblichen medizinischen Betreuung dieser Patienten.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose, wur­de über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enala­pril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und ‑Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrunde liegende Nieren­arterienstenose zu denken.

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie beson­ders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu ent­wickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patien­ten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedri­gen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplantation

Hinsichtlich der Behandlung mit Benalapril^® plus BC von Patienten mit frischer Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behand­lung für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zu einer fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreiten kann. Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberen­zyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/Agranulozytose, Throm­bozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunk­tion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorlie­gen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten ange­wiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Enalapril, behandelt wurden, wurde über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten.

In solchen Fällen sollte Benalapril^® plus BC sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei den Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobach­tung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikostero­iden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch angioneurotische Ödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patien­ten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten. Diese kann in der Gabe von Adrenalin und/oder dem Freihalten der Luftwege bestehen. Der Patient sollte sorgfältig ärztlich überwacht werden, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.

Im Vergleich mit Patienten nicht schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insekten­gifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedroh­lichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man den ACE-Hemmer vor jeder Desensibilisie­rung vorübergehend durch andere Arzneimittel zur Behandlung einer Hypertonie ersetzt.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen kön­nen vermieden werden, indem man den ACE-Hemmer vor jeder Apherese vorübergehend durch andere Arznei­mittel zur Behandlung einer Hypertonie zu ersetzt.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z. B. “AN 69”) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen.

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalapril als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypo­tonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. Risiko­faktoren für eine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit ande­ren Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z. B. Heparin, Estramustin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o. g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachung der Serum-Kalium-Werte empfohlen.

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Schwangerschaft

Während einer Schwangerschaft sollte keine Behandlung mit ACE-Hem­mern begonnen werden.

Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sollten auf eine Behand­lung umgestellt werden, für die ein nachgewiesenes Sicherheitsprofil zur Anwendung während der Schwangerschaft vorliegt, es sei denn, die Fortsetzung der Therapie mit einem ACE-Hemmer wird als unbedingt notwendig erachtet.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte die ACE-Hemmer-Therapie sofort abgesetzt und ggf. eine andere Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Hydrochlorothiazid

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumu­lative Effekte des Arzneimittels entstehen. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstick­stoffgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen von Hydrochlorothiazid sollte in Erwägung gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung können Thiazide aufgrund geringfügiger Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen.

Metabolische und endokrine Effekte

Eine Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabeti­kern ist möglicherweise eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blut­zuckersenkenden Substanzen erforderlich. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazidtherapie manifest werden.
Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel wurde mit der Thiazid­diuretika-Therapie in Zusammenhang gebracht.
Bei bestimmten Patienten kann unter Thiazidtherapie eine Hyperurikämie auftreten und/oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Störungen im Elektrolythaushalt

Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollte regelmäßig in ange­messenen Abständen eine Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden.
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssig­keits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlor­ämische Alkalose) verursachen. Warnhinweise für Störungen im Flüssig­keits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder ‑krämpfe, Muskel­schwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Beschwer­den wie Übelkeit oder Erbrechen. Zwar kann bei Anwendung von Thiazid­diuretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch kann die gleichzeitige Thera­pie mit Enalapril eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie verringern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit gesteigerter Diurese, bei Patienten ohne ausreichende orale Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).
Eine Dilutions-Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen mild und nicht behandlungsbedürftig.
Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern und eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumkalziums ohne bekannte Störungen des Kalziumstoffwechsels verursachen. Eine deutliche Hyper­kalzämie kann ein Anzeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidis­mus sein. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsen­funktion abgesetzt werden.
Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Sonstige

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten. Eine mögliche Verstärkung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde berichtet.

Die Anwendung von Benalapril^® plus BC kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Diese sind auf das im Benalapril^® plus BC enthaltene Hydrochlorothiazid zurückzuführen.
Die gesundheitlichen Auswirkungen beim Fehlgebrauch von Benalapril^® plus BC zu Dopingzwecken können nicht abgesehen werden, Gesundheits­gefährdungen sind nicht auszuschließen.

Enalapril/Hydrochlorothiazid-Kombination

Risiko einer Hypokaliämie

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid-Diuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Die Kaliumspiegel sollten regelmäßig überwacht werden.

Kombination mit Lithium

Die Anwendung von Benalapril^® plus BC in Verbindung mit Lithium wird aufgrund einer Potenzierung der Lithium-Toxizität nicht empfohlen.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Enalapril

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumen­mangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen. Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diure­tikums, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blut­drucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vaso­dilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Anti­depressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen.
NSAIDs und ACE-Hemmer wirken bezüglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nieren­versagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbeson­dere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardio­vaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Thrombolytika und Betablockern angewendet werden.

Goldpräparate

Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden bei Patienten beobachtet, die zusätzlich zu Goldinjektionspräparaten mit ACE-Hemmern behandelt wurden.

Hydrochlorothiazid

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) oder stimulierende Laxanzien

Hydrochlorothiazid kann Störungen im Elektrolythaushalt, insbesondere eine Hypokaliämie, verursachen.

Alkohol, Barbiturate und Narkoanalgetika

Mögliche Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie.

Antidiabetika (orale oder Insulin)

Die blutzuckersenkende Wirkung kann vermindert werden.

Kalziumsalze

Erhöhte Kalziumspiegel im Serum infolge einer verringerten Ausscheidung können bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika auftreten.

Herzglykoside

Erhöhtes Risiko einer Digitalis-Toxizität in Verbindung mit Thiazid-induzier­ter Hypokaliämie.

Colestyramin und Colestipol

Diese können die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder verringern. Sulfonamid-Diuretika sollten mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarinchlorid)

Die Wirkung dieser Substanzen kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Substanzen, die mit „torsade de pointes” in Verbindung stehen

Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Hydro­chlorothiazid zusammen mit Substanzen angewendet wird, die mit „torsade de pointes” in Verbindung stehen, wie z. B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie „torsade de pointes” auslösen.

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Die Gabe von NSAIDs kann die diuretische, natriuretische und blutdruck­senkende Wirkung von Hydrochlorothiazid reduzieren.

Immunsuppressiva, systemische Kortikoide und Procainamid

Verminderung der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Erhöhte Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) aufgrund einer Verminderung der renalen Ausscheidung dieser zytotoxischen Stoffe durch Hydrochlorothiazid.

Urikosurika (z. B. Allopurinol, Benzbromaron)

Da Hydrochlorothiazid dazu neigt, die Harnsäurekonzentration zu erhöhen, muss eventuell die Dosis des Urikosurikums erhöht werden.

Klinische Chemie

Hydrochlorothiazid kann das diagnostische Ergebnis des Bentiromid-Tests verfälschen. Thiazide können den PBI-Spiegel (proteingebundenes Jod) verringern, ohne dass ein Anzeichen für eine Störung der Schilddrüsen­funktion vorliegt.

Enalapril/Hydrochlorothiazid-Kombination

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen der Serum-Lithium-Konzentration und Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität von ACE-Hemmern steigern. Daher ist eine Kombination aus Enalapril und Hydrochlorothiazid mit Lithium nicht angezeigt. Sollte sich diese Kombination dennoch als notwendig erweisen, müssen die Serum-Lithium-Spiegel engmaschig überwacht werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Im 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte Benalapril^® plus BC nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Behandlung mit Benalapril^® plus BC im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Enalapril

Epidemiologische Hinweise auf ein Teratogenitätsrisiko von ACE-Hemmern bei der Gabe im 1. Trimenon waren nicht eindeutig, sodass eine geringfügi­ge Risikoerhöhung im Hinblick auf die Teratogenität nicht ausgeschlossen werden kann.

Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sollten auf eine Behand­lung umgestellt werden, für die ein nachgewiesenes Sicherheitsprofil zur Anwendung während der Schwangerschaft vorliegt, es sei denn, die Fortsetzung der Therapie mit einem ACE-Hemmer wird als unbedingt notwendig erachtet.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte die ACE-Hemmer-Therapie sofort abgesetzt und ggf. eine andere Therapie eingeleitet werden.

Es ist bekannt, dass eine ACE-Hemmer-Therapie während des 2. und 3. Trimenons toxische Wirkungen auf den Feten (verminderte Nierenfunktion, Oligo­hydramnie, Verzögerung der Schädelknochenbildung) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) verursacht.

Sollte ab dem 2. Trimenon der Schwangerschaft eine ACE-Hemmer-Exposition stattgefunden haben, werden eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig im Hinblick auf eine Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Enalaprilmaleat ist plazentagängig. Es konnte jedoch mittels Peritoneal­dialyse aus dem Kreislauf des Neugeborenen erfolgreich in klinisch relevanten Mengen entfernt werden.

Hydrochlorothiazid

Eine längere Hydrochlorothiazid-Exposition im 3. Trimenon der Schwanger­schaft kann eine feto-plazentale Ischämie und die Gefahr einer Wachs­tumsretardierung hervorrufen. Darüber hinaus wurde bei geburtsnaher Exposition in seltenen Fällen über Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet.

Hydrochlorothiazid kann sowohl das Plasmavolumen als auch den utero-plazentalen Blutfluss reduzieren.

Stillzeit

Benalapril^® plus BC ist in der Stillzeit kontraindiziert. Sowohl Enalapril als auch Hydrochlorothiazid gehen in die Muttermilch über.

Während der Stillzeit wurde bei stillenden Müttern im Zusammenhang mit Thiaziden eine Abnahme oder sogar Hemmung der Laktation beobachtet.

Aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen beim gestillten Säugling muss abgestillt oder die Behandlung beendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Es sollte berücksichtigt werden, dass hin und wieder Vertigo und Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis 1/1.000)

Sehr selten ( 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Enalapril

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastische und hämolytische Anämie)

Selten: Neutropenie, Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksdepres­sion, Panzytopenie, Lymphknotenschwellung, Autoimmun­krankheiten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depressionen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervo­sität, Parästhesien, Vertigo

Selten: Verändertes Träumen, Schlafstörungen

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie

Gelegentlich: Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Schwindel

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatische Hypotonie), Synkope, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult, vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei hochgefährdeten Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie

Selten: Raynaud-Phänomen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten

Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinitis, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospas­mus/Asthma

Selten: Pulmonale Infiltrate, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosino­phile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis

Sehr selten: Intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberversagen, Hepatitis – hepatozellulär oder cholestatisch, einschließlich hepatischer Nekrose, Cholestase (einschließ­lich Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extre­mitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Nebenwirkungen einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgien/Myositis, Arthralgien/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Proteinurie

Selten: Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Flush, Unwohlsein, Fieber

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin

Gelegentlich: Anstieg von Serum-Harnstoff, Hyponatriämie

Selten: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von Serum-Bilirubin

Hydrochlorothiazid

Infektionen

Selten: Speicheldrüsenentzündung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozyto­penie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochen­marksdepression

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie, Glykosurie, Hyperurikämie, Elektrolytstö­rungen (einschließlich Hyponatriämie und Hypokaliämie), Anstieg von Cholesterin und Triglyceriden

Gelegentlich: Anorexie

Sehr selten: metabolische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Unruhe, Depression, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen

Gelegentlich: Appetitlosigkeit

Selten: Parästhesien

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Xanthopsie, vorübergehendes verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Selten: Herzrhythmusstörungen

Gefäßerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie

Selten: Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Atemnot (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Magenreizung, Diarrhöe, Obstipation, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Photosensibilisierung, Ausschlag, Urtikaria

Selten: kutane Lupus-erythematodes-artige Reaktionen, Reaktivie­rung eines kutanen Lupus erythematodes, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Entzündung des Nierenbindegewebes

Selten: Nierenfunktionsstörung

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Schwäche

Gelegentlich: Fieber

Untersuchungen

Häufig: reversibler Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreati­nin, Harnstoff, Harnsäure)

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind erhöhte Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsio­nen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Tachykardie, Kreis­laufschock, Nierenversagen.

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Benalapril^® plus BC dienen (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Benalapril^® plus BC), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vitalparameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Der Bestandteil Enalapril ist dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intra­venös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durch­geführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika
ATC-Code: C09BA02

Benalapril^® plus BC ist eine Kombination aus einem ACE-Hemmer, Enalapril, und einem Diuretikum, Hydrochlorothiazid.

Enalapril

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkömmling von 2 Aminosäuren, L‑Alanin und L‑Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angioten­sin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II kataly­siert. Nach Resorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und einer Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, ist noch unklar.

Obwohl angenommen wird, dass Enalapril den Blutdruck in erster Linie über den Mechanismus der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems senkt, wirkt Enalapril auch bei Hypertonie-Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril bei hypertonen Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem übermäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2 – 4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalaprilmaleat ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4 – 6 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynamische Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Enalapril nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrations­rate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssig­keitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalaprilmaleat eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Bei gemeinsamer Anwendung mit Diuretika vom Thiazidtyp sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalapril zumindest additiv. Enalapril kann die Entwicklung einer thiazidinduzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum, dessen Wirkung auf der Hem­mung der Rückresorption von Natrium im frühdistalen Nierentubulus beruht. Es erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin und, in gerin­gerem Maße, die Ausscheidung von Kalium und Magnesium. Dadurch wird das Harnvolumen erhöht und eine antihypertensive Wirkung erzielt.

Die diuretische Wirkung setzt nach ca. 2 Stunden ein, sie erreicht nach 4 Stunden ihr Maximum und hält 6 bis 12 Stunden an. Oberhalb einer bestimmten Dosis bleibt die therapeutische Wirkung gleich, während die Nebenwirkungen weiterhin zunehmen. Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, ist die Erhöhung über die empfohlene Dosis hinaus nicht sinnvoll und führt oft zu Nebenwirkungen.

Enalapril/Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril und Hydrochlorothiazid führte in klinischen Studien zu einer stärkeren Blutdrucksenkung als die Gabe einer der beiden Substanzen allein; die blutdrucksenkenden Wirkungen addieren sich etwa.

Enalapril vermindert den Hydrochlorothiazid-induzierten Kaliumverlust und verringert damit das Risiko einer Hypokaliämie.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Enalapril

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalaprilmaleat in Tablettenform beträgt die Resorp­tion ungefähr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalaprilmaleat rasch weit­gehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat zeigen sich ca. 4 Stunden nach oraler Gabe einer Enalaprilmaleattablette. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nach oraler Mehrfach­gabe beträgt 11 Stunden. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wur­den die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalaprilat ca. 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasma­proteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Haupt­bestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition sind bei Patienten mit Nieren­insuffizienz erhöht.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clear­ance 40 – 60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit norma­ler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min), war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachdosen ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird bei oraler Gabe relativ rasch zu etwa 80 % resor­biert, Nahrung beeinflusst die Resorption nur geringfügig. Maximale Plas­makonzentrationen werden nach 2 bis 5 Stunden erreicht. Hydrochloro­thiazid wird zu 50 bis 60 % an Albumin gebunden, reichert sich aber insbe­sondere in den Erythrozyten an. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwerts­zeit beträgt 5 bis 15 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig (> 95 %) unverändert renalausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinischen Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheits­pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzero­genität und Reproduktionstoxizität lassen keine speziellen Gefahren für die therapeutische Anwendung erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat
Leichtes basisches Magnesiumcarbonat
Gelatine
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Eisen(III)-hydroxid-oxid, gelb (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus mit harter Aluminiumfolie versiegelter Polyamid/Aluminium/Hart-PVC-Folie, Faltschachtel.

Packung mit 30 Tabletten (N1)
Packung mit 50 Tabletten (N2)
Packung mit 100 Tabletten (N3)
Klinikpackung mit 400 (20 x 20) Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

BERLIN-CHEMIE AG
Glienicker Weg 125
12489 Berlin
Deutschland
Telefon: (030) 6707-0 (Zentrale)
Telefax: (030) 6707-2120
www.berlin-chemie.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

45262.00.00

9. DATUM DER Erteilung der ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

05.08.2004

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig