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Benazepril Comp. Heumann 20/25 Mg Filmtabletten

Document: 17.12.2008   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation


1. Bezeichnung der Arzneimittel

Benazepril comp. Heumann 10/12,5 mg Filmtabletten

Benazepril comp. Heumann 20/25 mg Filmtabletten



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Benazepril comp. Heumann 10/12,5 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 10 mg Benazeprilhydrochlorid und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

1 Filmtablette enthält 139,5 mg Lactose-Monohydrat.


Benazepril comp. Heumann 20/25 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 20 mg Benazeprilhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid.

1 Filmtablette enthält 117 mg Lactose-Monohydrat.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1



3. Darreichungsform

Filmtablette


Benazepril comp. Heumann 10/12,5 mg:

Längliche, pinkfarbene Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe und Prägung „BH“.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Filmtablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen


Benazepril comp. Heumann 20/25 mg:

Längliche, dunkel pinkfarbene Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe und Prägung „BH“.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.


4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie, wenn eine Therapie mit einem Kombinationspräparat angezeigt ist.


Die fixe Kombination Benazepril comp. Heumann ist nicht zur Initialtherapie oder Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombination aus Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid für die Erhaltungstherapie.



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hinweis:

Grundsätzlich sollte eine Behandlung des Bluthochdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen werden.

Die fixe Kombination Benazepril comp. Heumann aus Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid angewendet werden, falls die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen, und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte.

Bei Nichtansprechen der Therapie darf die Dosierung dieses Kombinationsarzneimittels nicht erhöht werden. In diesem Fall ist die Therapie z. B. mit den Einzelkomponenten in einem geeigneten Dosisverhältnis fortzuführen.

Da es bei Erhöhung der Dosierung von Benazeprilhydrochlorid – insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen, Diarrhoe, Diuretikavorbehandlung), schwerer Hypertonie – zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten mindestens 6 Stunden zu überwachen.


Vor Beginn der Therapie mit Benazepril comp. Heumann sollten Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel ausgeglichen werden.


Die Dosierung ist den Erfordernissen des Patienten individuell anzupassen. Die übliche Dosierung beträgt bei den Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 10 mg Benazeprilhydrochlorid und 12,5 mg Hydrochlorothiazid täglich. Wird der Blutdruck durch diese Kombination unzureichend gesenkt, kann nach schrittweiser Dosiserhöhung der Einzelkomponenten Benazeprilhydrochlorid bzw. Hydrochlorothiazid mit täglich 20 mg Benazeprilhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid behandelt werden. In begründeten Einzelfällen kann bei schwer einstellbarem hohem Blutdruck eine Behandlung von zweimal täglich 20 mg Benazeprilhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid morgens und abends in Betracht gezogen werden. Das zeitliche Intervall zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen sollte 3 bis 4 Wochen nicht unterschreiten.


Dosierung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min bzw. Serum-Kreatinin-Konzentration >1,2<1,8 mg/dl) und älteren Patienten (über 65 Jahre):

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten).


Art und Dauer der Anwendung


Die Einnahme von Benazepril comp. Heumann kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte mit reichlich Flüssigkeit morgens eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.



4.3 Gegenanzeigen

Benazepril comp. Heumann darf nicht angewendet werden bei:


Während der Behandlung mit Benazepril comp. Heumann darf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril, natrium-2-methallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. »AN 69«) erfolgen. Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration muss deshalb vorher auf ein anderes Arzneimittel gegen Hypertonie – kein ACE-Hemmer – umgestellt werden oder eine andere Dialysemembran verwendet werden (siehe unter Abschnitt 8. „Warnhinweise“).


Während einer LDL-(Low-density lipoprotein-)Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten.


Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen-, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z. T. lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.

Falls eine LDL-Apherese bzw. eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen hohen Blutdruck zu ersetzen (siehe unter Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Benazepril comp. Heumann darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer, klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:


Vor Anwendung von Benazepril comp. Heumann muss die Nierenfunktion überprüft worden sein.


Insbesondere zu Therapiebeginn sollte Benazepril comp. Heumann 10/12,5 mg nur unter intensiver Überwachung von Blutdruck und/oder repräsentativen Laborparametern angewendet werden bei Patienten:


Ethnische Unterschiede:

Wie bei ACE-Hemmern und Angiotensin II-Antagonisten bekannt, wurde unter Benazeprilhydrochlorid ein geringerer blutdrucksenkender Effekt bei farbigen Patienten im Vergleich zu nichtfarbigen Patienten beobachtet, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz eines niedrigen Renin-Status in der farbigen hypertensiven Bevölkerung.


Lactose

Benazepril comp. Heumann enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Benazepril comp. Heumann nicht einnehmen.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Folgende Wechselwirkungen zwischen Benazepril comp. Heumann, ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von


Kochsalz:

Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Benazepril comp. Heumann.


Antihypertensiva, Nitraten, Vasodilatatoren, Barbituraten, Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva:

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Benazepril comp. Heumann.


Analgetika, Antiphlogistika (z. B. Salicylsäurederivate, Indometacin):

Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden und diuretischen Wirkung von Benazepril comp. Heumann. Insbesondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.


hochdosierten Salicylatgaben:

Verstärkung der toxischen ZNS-Wirkung von Salicylaten durch Hydrochlorothiazid.


Kalium, kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) sowie anderen Arzneimitteln, die ihrerseits zu einer erhöhten Serum-Kalium-Konzentration führen (z. B. Heparin):

Verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration durch die ACE-Hemmer-Komponente.


Arzneimitteln, die durch eine Störung des Serum-Kaliums beeinflusst werden:

Eine regelmäßige Überwachung des Serum-Kaliums und EKGs wird empfohlen, wenn Benazepril comp. Heumann zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die durch Störung des Serum-Kaliums in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beeinflusst werden (z. B. Digitalis-Glykoside, Antiarrhythmika), und u. a. den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen (einschließlich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor ist:

  • Klasse Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),

  • Klasse III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),

  • einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Doperidol),

  • andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin intravenös).


Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin, Adrenalin):

Die Wirkung kann abgeschwächt werden.


Tetrazyklinen:

Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen und Thiazid-Diuretika erhöht das Risiko eines durch Tetrazyklin bedingten Anstiegs des Harnstoffs. Diese Interaktion gilt wahrscheinlich nicht für Doxycyclin.


Lithium:

Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration (regelmäßige Kontrolle!).


Alkohol:

Verstärkung der Blutdrucksenkung und der Alkoholwirkung.


Digitalisglykosiden:

Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei vorhandenem Kalium- und/oder Magnesiummangel verstärkt werden.


oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff/Biguanide), Insulin:

Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid sowie Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes durch Benazeprilhydrochlorid.


kaliuretischen Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylaten oder bei Laxanzienabusus:

Erhöhte Kalium- und/oder Magnesiumverluste durch Hydrochlorothiazid.


Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemischen Kortikoiden, Procainamid:

Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.


Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat):

Verstärkte Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) durch Hydrochlorothiazid.


Hypnotika, Narkotika, Anästhetika:

Verstärkter Blutdruckabfall (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Benazepril comp. Heumann).


Cholestyramin oder Colestipol:

Verminderte Resorption von Hydrochlorothiazid.


Muskelrelaxanzien vom Curaretyp:

Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung durch Hydrochlorothiazid (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Benazepril comp. Heumann).


Methyldopa:

Einzelfälle von Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen den wirksamen Bestandteil Hydrochlorothiazid.


Allopurinol bzw. Amantadin:

Erhöhung der Überempfindlichkeitsreaktion bzw. des Risikos unerwünschter Wirkungen.


harnsäuresenkenden Pharmaka:

Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid.


Diazoxid:

Verstärkung des hyperglykämischen Effekts.


Vitamin D, Kalziumsalzen:

Anstieg des Kalziums im Serum.


Ciclosporin:

Risiko einer Hyperurikämie möglicherweise erhöht.


Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden):

Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid erhöht.



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es gibt keine Erfahrungen über die Anwendung von Benazepril comp. Heumann bei Schwangeren. Benazepril comp. Heumann sollte nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden. Ist eine Schwangerschaft geplant oder eingetreten, sollte die Umstellung auf eine alternative Behandlung so schnell wie möglich erfolgen. Beim Menschen wurden keine kontrollierten Studien mit ACE-Hemmern durchgeführt, aber eine begrenzte Anzahl von Fällen mit Exposition im ersten Trimenon zeigte keine Fehlbildungen.


Benazepril comp. Heumann ist während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Von einer verlängerten ACE-Hemmer-Exposition während des zweiten und dritten Trimenons ist bekannt, dass sie Fetotoxizität beim Menschen (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verlangsamte Schädelknochenbildung) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) induziert (siehe auch Abschnitt 5.3). Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen und den utero-plazentaren Blutfluss vermindern. Weiterhin kann es zu Thrombozytopenie, reaktiver Hypoglykämie und Hypokaliämie beim Neugeborenen führen.


Sollte es während des oder nach dem zweiten Trimester zu einer Exposition mit Benazepril comp. Heumann gekommen sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nieren und des Schädels empfohlen. Neugeborene sollten hinsichtlich Blutdruckabfall, Oligurie und Hyperkaliämie/Hypokaliämie überwacht werden.


Stillzeit:

Benazepril und seine Metaboliten sowie Hydrochlorothiazid werden in die Muttermilch ausgeschieden. Wegen der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim Säugling ist Benazepril comp. Heumann während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn die Behandlung notwendig ist, muss abgestillt werden.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatwechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.



4.8 Nebenwirkungen


Bei den Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig

1/10

Häufig

1/100, < 1/10

Gelegentlich

1/1.000, < 1/100

Selten

1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten

< 1/10.000

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar


Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Benazepril oder anderen ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid beobachtet:


Herz-Kreislauf:

Häufig, insbesondere zu Beginn der Therapie mit Benazepril comp. Heumann sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen, Durchfall, Diuretika-Vorbehandlung), schwerer Hypertonie, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Benazepril comp. Heumann kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, gelegentlichauch mit Bewusstseinsverlust (Synkope) auftreten. Durch Hypokaliämie können sehr häufigunter Hydrochlorothiazid EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen auftreten.

Über folgende Nebenwirkungen liegen Einzelfallberichtefür ACE-Hemmer im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall vor: Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, TIA, zerebraler Insult.


Niere:

Häufigkönnen Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, in Einzelfällen bis zum akuten Nierenversagen. Gelegentlichwurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.

Einzelfällevon abakteriellen interstitiellen Nephritiden mit konsekutivem akutem Nierenversagen wurden unter Hydrochlorothiazid bekannt.


Atemwege:

Häufigkönnen trockener Reizhusten und Bronchitis, gelegentlichAtemnot, Sinusitis, Rhinitis, vereinzelt Bronchospasmus, Glossitis, Mundtrockenheit auftreten.

In Einzelfällenwurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion auf Hydrochlorothiazid wird angenommen.

In Einzelfällenverliefen durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).


Magen-Darm-Trakt/Leber:

Häufigkönnen Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen, gelegentlichErbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Appetitlosigkeit, Pankreatitis und – insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis – eine akute Cholezystitis auftreten. Gelegentlichwurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, beginnend mit cholestatischem Ikterus, fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang). Der Zusammenhang ist unklar. Einzelfällevon Leberfunktionsstörungen, Hepatitis und (Sub-)Ileus sind unter ACE-Hemmer-Therapie beschrieben worden.


Haut, Gefäße:

Häufigkönnen allergische Hautreaktionen wie Exanthem, Pruritus, Flush, gelegentlichUrtikaria, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom und kutaner Lupus erythematodes sowie toxisch epidermale Nekrolyse (Einzelfälle unter Hydrochlorothiazid) oder ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten. Die Inzidenz des angioneurotischen Ödems ist bei farbigen Patienten afrikanischer Abstammung höher als bei nichtfarbigen Patienten. In Einzelfällensind schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme beschrieben worden.

Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, Vaskulitiden Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern, erhöhter BSG einhergehen. Vereinzeltwurden anaphylaktoide Reaktionen, psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik beobachtet.

Gelegentlichkann es unter hohen Dosen von Hydrochlorothiazid infolge von Hämokonzentrationen – insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen – zu Thrombosen und Embolien kommen.

Gelegentlichist unter Hydrochlorothiazid eine Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit aufgetreten.


Nervensystem:

Häufigkönnen Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Apathie, gelegentlich Depressionen, Benommenheit, Schlafstörungen, Nervosität, Impotenz, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit, Änderungen der Gemütslage, Angstzustände, Ohrensausen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust auftreten.


Bewegungsapparat:

Gelegentlichkann es zu Muskelkrämpfen, Schwäche der Skelettmuskulatur, Muskelschmerzen sowie infolge einer Hypokaliämie zu Paresen kommen.


Laborparameter:

Häufigkönnen Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abfallen.

Gelegentlichkann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken, zu Anämie (einschließlich aplastischer Anämie), Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, in Einzelfällensogar zu Agranulozytose oder Panzytopenie kommen.

In Einzelfällenwurden Hämolyse/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G-6-PDH-Mangel, berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.

Der Bestandteil Hydrochlorothiazid kann häufigHypokaliämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Glukosurie und metablolische Alkalose hervorrufen. Erhöhungen von Blutzuckern, Cholesterin, Triglyzeriden, Harnsäure, Amylase im Serum wurden beobachtet.

Häufiginsbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, können die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde unter ACE-Hemmer-Gabe ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet. Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.

In Einzelfällenkann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentration kommen.


Hinweis:

Die o. g. Laborwerte sollen vor, und regelmäßig während der Behandlung mit Benazepril comp. Heumann kontrolliert werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Kollagenerkrankungen, älteren Patienten), Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden, Abführmitteln sind Kontrollen der Serumelektrolyte, des Serumkreatinins, des Blutzuckers sowie des Blutbildes kurzfristig angezeigt. Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit dem ACE-Hemmer abzubrechen, und die Patienten sind ärztlich zu überwachen.


Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit Benazepril comp. Heumann abgebrochen werden.


Sollten im Verlauf der Therapie mit Benazepril comp. Heumann Symptome wie Fieber, Lymphkontenschwellungen und/oder Halsentzündungen auftreten, muss umgehend das weiße Blutbild untersucht werden.



4.9 Überdosierung

Symptome der Überdosierung

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich:

anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus.


Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen: Sofortige subkutane Gabe von 0,3 - 0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemisch Glukokortiokoidgabe. Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H2-Rezeptorantagonisten empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktivator-Mangel die Gabe von C1-Inaktivator erwogen werden.


Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung, sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid dienen (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme von Benazepril comp. Heumann), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Hydrochlorothiazid und Benazeprilhydrochlorid sind nicht in einem klinischen relevanten Ausmaß dialysierbar. Bei Hypotonie sollte zunächst eine Natriumchlorid- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushalts sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.



5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretikum

ATC-Code: C09BA07


Wirkungsmechanismus

Benazeprilhydrochlorid:

Benazeprilhydrochlorid wird in der Leber zu Benazeprilat hydrolysiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkoppelung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.


Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.


Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazid. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen NaCl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt, Kalzium vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Hydrogencarbonatausscheidung, und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln. Hydrochlorothiazid wird aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.


Pharmakodynamische Eigenschaften

Benazepril comp. Heumann hat sowohl antihypertensive als auch diuretische Wirkung. Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid werden allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten sind additiv, Benazeprilhydrochlorid kann den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.


Benazeprilhydrochlorid:

Benazeprilhydrochlorid führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt. Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Benazeprilhydrochlorid eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.


Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Benazeprilhydrochlorid, die maximale Wirkung wurde in der Regel nach ca. 2 - 4 Stunden erreicht. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Benazeprilhydrochlorid-Dosis war in der Regel nach 3 - 4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Benazeprilhydrochlorid führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).


Hydrochlorothiazid:

Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung von Hydrochlorothiazid setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 - 6 Stunden und hält 6 - 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 - 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Benazeprilhydrochlorid:

Die Absorption von Benazeprilhydrochlorid erfolgt schnell nach oraler Applikation, maximale Plasmakonzentrationen des unveränderten Benazeprilhydrochlorids werden nach 0,5 Stunden erreicht. Der absorbierte Anteil – bestimmbar über den Nachweis von Benazeprilhydrochlorid und der Metaboliten im Urin – beträgt mindestens 37 % der applizierten Dosis. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert die Absoption von Benazeprilhydrochlorid, hat aber keinen Einfluss auf den absorbierten Anteil. Deshalb kann die Einnahme von Benazeprilhydrochlorid gleichzeitig mit, oder unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen. Es erfolgt eine rasche biologische Aktivierung zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Benazeprilat, der seine maximale Plasmakonzentration nach 1,5 Stunden erreicht. Die AUC von Benazeprilat ist 10-mal größer als die von Benazeprilhydrochlorid. Nach einer einzelnen oralen Dosis von Benazeprilhydrochlorid ist die Plasmakinetik gekennzeichnet durch eine schnelle Elimination der unveränderten Substanz (vollständig nach 4 Stunden), und eine biphasische Elimination des Metaboliten Benazeprilat. Die terminale Eliminationsphase des Benazeprilats nach Ablauf von 24 Stunden ist wahrscheinlich Ausdruck der starken Bindung von Substanz an das Angiotensin-Converting-Enzym. Die Kinetik ändert sich nicht nach wiederholter Applikation (5 - 20 mg täglich). Bei Dauertherapie mit einmal-täglicher Einnahme kommt es nicht zu einer signifikanten Akkumulation. Die effektive Halbwertszeit von Benazeprilat, die für das Erreichen der Steady state-Wirkstoffkonzentrationen im Plasma maßgeblich ist, beträgt 10 - 11 Stunden. Ein Steady state wird nach etwa 2 - 3 Tagen erreicht.


Nach einer oralen Dosis von Benazeprilhydrochlorid finden sich nur Spuren von unveränderten Benazeprilhydrochlorid im Urin, wogegen ungefähr 20 % der Dosis als Benazeprilat ausgeschieden werden. Zwei weitere Metaboliten sind azylierte Glucoronidabkömmlingen von Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat. Bei Dosierungen von 5 - 20 mg sind die AUC und die maximalen Plasmakonzentrationen von Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat ungefähr proportional zur Höhe der applizierten Dosis. Untersuchungen haben gezeigt, dass es bei Dosen zwischen 2 und 80 mg zu kleinen, aber statistisch signifikanten Abweichungen von dieser Dosisproportionalität kommt. Das kann auf die gesättigte Bindung von Benazeprilat an das Angiotensin-Converting-Enzym zurückzuführen sein. Die Plasmaproteinbindung von Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat liegt ungefähr bis 95 %. Bei hypertensiven Patienten zeigt die Tal-Plasmakonzentration von Benazeprilat im Steady state eine Korrelation mit der Höhe der täglichen Dosis. Bei älteren Patienten bzw. leichter oder mäßiger Einschränkungen der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min) wird die Kinetik von Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat nur sehr geringfügig beeinflusst. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten nicht notwendig. Die Kinetik von Benazeprilat wird wesentlich beeinflusst durch eine schwerwiegende Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min); es kommt zu einer langsamen Elimination und zu einer stärkeren Akkumulation, deshalb besteht die Notwendigkeit einer Dosisreduktion. Selbst bei Patienten mit einer im Endstadium befindlichen Nierenerkrankung werden Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat aus dem Plasma eliminiert mit einer Kinetik, die der bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktion ähnelt. Benazprilat ist nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß dialysierbar. Die Bioverfügbarkeit von Benazeprilhydrochlorid wird durch folgende Co-Medikation nicht beeinflusst: Hydrochlorothiazid, Furosemid, Chlortalidon, Digoxin, Propranolol, Atenolol, Nifedipin, Naproxen oder Cimetidin. Ebenso beeinflusst die gleichzeitige Applikation von Benazeprilhydrochlorid nicht wesentlich die Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel (die Kinetik von Cimetidin wurde nicht untersucht).


Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 - 75 % resorbiert.

Plasmaspitzenkonzentration von Hydrochlorothiazid von 70 ng/ml wurden 1,5 - 4 Stunden nach oraler Gaben von 12,5 mg Hydrochlorothiazid erreicht, von 142 ng/ml 2 - 5 Stunden nach 25 mg Hydrochlorothiazid p. o. und von 260 ng/ml 2-4 Stunden nach 50 mg Hydrochlorothiazid p. o. Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (mehr als 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50 - 70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erschienen nachweisbare Mengen im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 - 8 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.


Bioverfügbarkeit:

Die absolute Bioverfügbarkeit von Benazeprilat nach oraler Applikation von Benazeprilhydrochlorid beträgt ca. 28 %. Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe ca. 60 %. Die Bioverfügbarkeit von Benazeprilat und Hydrochlorothiazid wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten haben kein spezifisches Gefährdungspotential für den Menschen basierend auf konventionellen Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergeben. Mit der Kombination aus Benazepril und Hydrochlorothiazid wurden keine Reproduktionstoxizitätsstudien durchgeführt. Tierstudien, die mit Benazepril oder Hydrochlorothiazid allein durchgeführt wurden, induzierten embryotoxische (Benazepril) aber keine teratogenen Wirkungen bei drei Spezies (Benazepril, Hydrochlorothiazid). Andere ACE-Enzym-Hemmer induzierten Effekte auf die späte foetale Entwicklung, die zu foetalem Tod und congenitalen Effekten, insbesondere am Schädel, führten. Über Foetotoxizität, intrauterine Wachstumsretardierung und offenen Ductus arteriosus wurde berichtet. Die Entwicklungsanomalien werden teilweise auf die direkte Wirkung der ACE-Hemmer auf das foetale Renin-Angiotensin-System, und teilweise auf eine durch eine maternale Hypotension ausgelöste Ischämie mit anschließendem Abfall des foetal-plazentaren Blutflusses, und damit einer Minderversorgung des Foeten mit Sauerstoff und Nährstoffen zurückgeführt.

In Untersuchungen am Tier passiert Hydrochlorothiazid die Plazenta.



6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

vorverkleisterte Stärke

Croscarmelose-Natrium

hydriertes Rizinusöl.


Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 8.000

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172).


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al-Blisterpackungen

Packungen zu 28 (N1), 42 (N2) und 98 (N3) Filmtabletten

Klinikpackungen mit 490 (5 x 98) Filmtabletten


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Die Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG hat sich dem Rücknahme- und Verwertungssystem Vfw-REMEDICA angeschlossen. Diese Arzneimittel sollen daher nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit ihrer Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.


7. Inhaber der Zulassungen

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Telefon/Telefax: 0700 4386 2667

E-Mail: info@heumann.de


8. Zulassungsnummern

56734.00.00

56734.01.00


9. Datum der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

24.05.2005


10. Stand der Information

September 2008


11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig