Berlithion 600mg Infusionslösungskonzentrat
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Berlithion® 600 mg Infusionslösungskonzentrat,
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: alpha-Liponsäure/Ethylenbis(azan)-Salz
1 Ampulle mit 24 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält: 755 mg alpha-Liponsäure, Ethylenbis(azan)-Salz entsprechend 600 mg alpha-Liponsäure.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Mißempfindungen bei diabetischer Polyneuropathie
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Bei stark ausgeprägten Mißempfindungen einer diabetischen Polyneuropathie wird bei Erwachsenen die intravenöse Applikation in einer Dosierung von 24 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung pro Tag (entsprechend 600 mg alpha-Liponsäure/Tag) empfohlen.
Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird nach Verdünnung intravenös appliziert, und zwar über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen in der Anfangsphase der Behandlung.
Die intravenöse Gabe soll, nachdem der Inhalt von 1 Ampulle Berlithion®
600 mg Infusionslösungskonzentrat mit 250 ml Natriumchloridlösung 0,9% gemischt wurde, über mindestens 30 Minuten als Kurzinfusion erfolgen. Wegen der Lichtempfindlichkeit des Wirkstoffs soll die Kurzinfusion erst kurz vor der Anwendung zubereitet werden. Die Infusionslösung ist mit Aluminiumfolie gegen Licht zu schützen. Die lichtgeschützte Infusionslösung ist ca. 6 Stunden haltbar. Es ist sicherzustellen, daß die Mindestinfusionsdauer von 30 Minuten eingehalten wird.
Als weiterführende Therapie werden 300 mg bis 600 mg alpha-Liponsäure täglich in Darreichungsformen zur oralen Einnahme angewendet.
Grundlage der diabetischen Polyneuropathie-Therapie ist die optimale Diabetes-Einstellung.
4.3 Gegenanzeigen
Berlithion® 600 mg Infusionslösungskonzentrat ist absolut kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen alpha-Liponsäure.
Hinweis:
Kinder und Jugendliche sind von der Behandlung mit Berlithion® 600 mg Infusionslösungskonzentrat auszunehmen, da keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Im Zusammenhang mit der parenteralen Anwendung von alpha-Liponsäure wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zu anaphylaktischen Schockreaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind daher entsprechend zu überwachen. Im Falle des Auftretens von Frühsymptomen (z.B. Juckreiz, Übelkeit, Unwohlsein, etc.) ist die Therapie sofort zu beenden; ggf. sind weitere Therapiemaßnahmen erforderlich.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkungsverlust von Cisplatin bei gleichzeitiger Berlithion® 600 mg Infusionslösungskonzentrat-Behandlung.
Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin bzw. oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Daher ist insbesondere im Anfangsstadium der alpha-Liponsäure-Therapie eine engmaschige Blutzuckerkontrolle angezeigt. In Einzelfällen kann es zur Vermeidung von Unterzuckerungserscheinungen erforderlich werden, die Insulindosis bzw. die Dosis des oralen Antidiabetikums zu reduzieren.
Hinweis:
Der regelmäßige Genuß von Alkohol stellt einen bedeutenden Risikofaktor für die Entstehung und Progression neuropathischer Krankheitsbilder dar und kann dadurch auch den Erfolg einer Behandlung mit Berlithion®
600 mg Infusionslösungskonzentrat beeinträchtigen. Daher wird Patienten mit diabetischer Polyneuropathie grundsätzlich empfohlen, den Genuß von Alkohol weitestgehend zu vermeiden. Dies gilt auch für therapiefreie Intervalle.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Es entspricht den allgemeinen Grundsätzen der Pharmakotherapie, während der Schwangerschaft und Stillzeit Arzneimittel nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden.
Schwangere und Stillende sollten sich einer Behandlung mit alphaLiponsäure nur unter strikter Indikationsstellung durch den Arzt unterziehen, wenngleich die reproduktionstoxikologischen Untersuchungen keinerlei Anhaltspunkte ergeben haben, die eine Beeinflussung der Fertilität und der frühen Embryonalentwicklung betreffen und sich ferner fruchtschädigende Eigenschaften nicht feststellen ließen.
Über einen möglichen Übertritt von alpha-Liponsäure in die Muttermilch ist nichts bekannt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Keine
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Darstellung der Nebenwirkungen wurden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Selten:
Sehr selten,:
> 1/10
> 1/100, < 1/10 > 1/1000, < 1/100 > 1/10000, < 1/1000 < 1/10000
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Allergische Reaktionen der Haut mit Urtikaria, Juckreiz, Ekzem und Hautausschlag sowie auch systemisch bis hin zum Schock können auftreten.
Erkrankungen des Nervensystems
sehr selten:
Veränderung bzw. Störung des Geschmacksempfindens.
Sehr selten wurden nach intravenöser Gabe von alpha-Liponsäure Krampfanfälle sowie Doppeltsehen beobachtet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten wurden nach intravenöser Gabe von alpha-Liponsäure Purpura
und Thrombopathien beobachtet.
Allgemeine Nebenwirkungen
Häufig treten nach rascher intravenöser Injektion Kopfdruck und Atembeklemmung auf, die spontan abklingen.
Aufgrund einer verbesserten Glukoseutilisation kann sehr selten der Blutzuckerspiegel absinken. Dabei wurden hypoglykämieartige Beschwerden mit Schwindel, Schwitzen, Kopfschmerzen und Sehstörungen beschrieben.
4.9 Überdosierung
Bei Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen auftreten.
Nach akzidenteller oder suizidaler Einnahme oraler Dosen zwischen 10 und 40 g alpha-Liponsäure in Verbindung mit Alkohol sind schwerwiegende Intoxikationen, teilweise mit letalem Ausgang beobachtet worden. Das
klinische Vergiftungsbild kann sich zunächst in psychomotorischer Unruhe oder Bewußtseinstrübung äußern und geht im weiteren Verlauf typischerweise mit generalisierten Krampfanfällen und der Ausbildung einer Laktatazidose einher. Des weiteren wurden Hypoglykämie, Schock, Rhabdomyolyse, Hämolyse, disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Knochenmarksdepression und Multiorganversagen als Intoxikationsfolgen hoher alpha-Liponsäure-Dosen beschrieben.
Therapiemaßnahmen bei Intoxikation:
Bereits bei Verdacht auf eine substantielle Intoxikation mit alpha-Liponsäure (z. B. > 80 mg/kg KG bei Erwachsenen und > 50 mg/kg KG bei Kindern) ist eine unverzügliche Klinikeinweisung und die Einleitung von Maßnahmen nach den allgemeinen Behandlungsgrundsätzen von Vergiftungsfällen indiziert (z. B. induziertes Erbrechen, Magenspülung, Aktivkohle etc.). Die Behandlung generalisierter Krampfanfälle, der Lactatazidose und aller anderen vital bedrohlichen Intoxikationsfolgen müssen sich an den Grundsätzen der modernen Intensivtherapie orientieren und symptomatisch erfolgen. Der Nutzen des Einsatzes von Hämodialyse, Hämoperfusionsoder Filtrationstechniken in der forcierten Elimination von alpha-Liponsäure ist derzeit nicht gesichert.
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. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN .1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Neuropathiemittel ATC-Code: A16A X01, andere Stoffwechselprodukte, Thioctsäure
Alpha-Liponsäure ist eine vitaminähnliche, aber endogen gebildete Substanz mit Koenzymfunktion bei der oxidativen Decarboxylierung von alpha-Ketosäuren.
Durch die beim Diabetes mellitus verursachte Hyperglykämie kommt es zur Anlagerung der Glukose an die Matrixproteine der Blutgefäße und zur Bildung der sogenannten "Advanced Glycosylation End Products”. Dieser Prozeß führt zu einer Verminderung des endoneuralen Blutflusses und zu einer endoneuralen Hypoxie/Ischämie, was mit einer erhöhten Produktion von freien Sauerstoffradikalen verbunden ist, die den peripheren Nerv schädigen. Auch konnte im peripheren Nerv eine Depletion von Antioxidantien, wie Glutathion, festgestellt werden.
In Untersuchungen an Ratten interagierte alpha-Liponsäure mit diesen, bei Streptozotocin-induziertem Diabetes ausgelösten biochemischen Prozessen durch Verminderung der Bildung von „Advanced Glycosylation End Products", Verbesserung des endoneuralen Blutflusses, Erhöhung des physiologischen Antioxidantienspiegels von Glutathion sowie als Antioxidans für freie Sauerstoffradikale im diabetischen Nerv.
Diese in der experimentellen Situation beobachteten Wirkungen sprechen dafür, daß die Funktionalität der peripheren Nerven durch alpha -Liponsäure verbessert werden kann. Das betrifft sensorische Störungen bei diabetischer Polyneuropathie, die sich durch Dysästhesien, Parästhesien wie z. B.
Brennen, Schmerzen, Taubheitsgefühl, Ameisenlaufen, äußern können.
Ergänzend zu den bisherigen klinischen Erkenntnissen in der symptomatischen Behandlung der diabetischen Polyneuropathie mit alphaLiponsäure wurden in einer 1995 durchgeführten multizentrischen, placebokontrollierten Studie günstige Wirkungen von alpha-Liponsäure auf die untersuchten Symptome Brennen, Parästhesien, Taubheitsgefühl und Schmerzen gefunden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Alpha-Liponsäure unterliegt einem hohen First-pass-Effekt in der Leber. Es bestehen erhebliche interindividuelle Schwankungen in der systemischen Verfügbarkeit von alpha-Liponsäure. Durch Oxidation der Seitenkette und Konjugation wird alpha-Liponsäure biotransformiert und überwiegend renal eliminiert.
Die Plasmahalbwertszeit von alpha-Liponsäure beträgt beim Menschen ca. 25 Minuten und die totale Plasma-Clearance 10-15 ml/min/kg. Am Ende einer 30minütigen Infusion von 600 mg finden sich Plasmaspiegel von ca.
20 pg/ml. Durch radioaktive Markierung konnte im Tierexperiment (Ratte, Hund) mit 80-90 % ein überwiegend renaler Ausscheidungsweg gezeigt werden, und zwar in Form von Metaboliten. Auch beim Menschen finden sich nur geringe Mengen intakt ausgeschiedener Substanz im Urin. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich durch oxidative Seitenkettenverkürzung (beta-Oxidation) und/oder durch S-Methylierung der entsprechenden Thiole.
Alpha-Liponsäure reagiert in vitro mit Metallionen-Komplexen (z. B. mit Cisplatin). Alpha-Liponsäure geht mit Zuckermolekülen schwerlösliche Komplexverbindungen ein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute und chronische Toxizität
Das Toxizitätsprofil ist charakterisiert durch Symptome, die sowohl das vegetative Nervensystem als auch das zentrale Nervensystem betreffen. Nach wiederholter Applikation sind weitere Zielorgane toxischer Dosen hauptsächlich die Leber und die Niere.
b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Untersuchungen zum mutagenen Potential ergaben keine Anhaltspunkte für Gen- oder Chromosomenmutationen. Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von alpha-Liponsäure ließen sich aus einer Kanzerogenitätsstudie nach oraler Gabe an Ratten nicht ableiten. Eine Studie über einen tumorpromovierenden Effekt von alpha-Liponsäure im Zusammenhang mit dem Kanzerogen N-Nitroso-Dimethylamin (NDEA) verlief negativ.
c) Reproduktionstoxizität
Alpha-Liponsäure besitzt keinen Einfluss auf die Fertilität und frühe Embryonalentwicklung bei der Ratte bis zu einer maximal geprüften oralen Dosis von 68,1 mg/kg. Bis in den maternal-toxischen Dosisbereich finden sich nach intravenöser Injektion am Kaninchen keine Mißbildung erzeugende Eigenschaften.
. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
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.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke; Stickstoff und Argon als Schutzgase
6.2 Inkompatibilitäten
Alpha-Liponsäure reagiert in vitro mit Metallionen-Komplexen (z. B. mit Cisplatin). Alpha-Liponsäure geht mit Zuckermolekülen (z.B. Lävuloselösung) schwerlösliche Komplexverbindungen ein.
Berlithion® 600 mg Infusionslösungskonzentrat ist inkompatibel mit Glucoselösungen, Ringer-Lösung sowie mit Lösungen, von denen bekannt ist, daß sie mit SH-Gruppen bzw. Disulfidbrücken reagieren.
Als Trägerlösung für eine Infusionsanwendung von Berlithion® 600 mg Infusionslösungskonzentrat ist ausschließlich physiologische Kochsalzlösung zu verwenden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
Die Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung mit physiologischer Kochsalzlösung beträgt lichtgeschützt 6 Stunden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25° C lagern.
Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
25 ml-Braunglas-Ampullen
Packungsgrößen: Originalpackung mit 5 oder 10 Ampullen Klinikpackung mit 10 x 10 Ampullen
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
BERLIN-CHEMIE AG Glienicker Weg 125 D-12489 Berlin
Telefon: (030) 6707-0 (Zentrale)
Telefax: (030) 6707-2120
8. ZULASSUNGSNUMMER
47488.00.00
9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
13.04.2000 / 22.08.2006
10. STAND DER INFORMATION
10/2006
Verkaufsabgrenzung
11.
Apothekenpflichtig