Document: 31.10.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 31.10.2013   Fachinformation (deutsch)
• 07.12.2015   Fachinformation (deutsch)
• 26.07.2011   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Berlocid® 960

800 mg/160 mg, Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette Berlocid® 960 enthält 800 mg Sulfamethoxazol und 160 mg Trimethoprim (= 960 mg Co-trimoxazol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Weiße bis gelblichweiße oblongförmige Tablette mit Wölbung und beidseitiger Bruchkerbe Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Therapie von Infektionen, die durch Trimethoprim/Sulfamethoxazol-empfindliche Infektionserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:

-    Infektionen der oberen und unteren Atemwege

-    Pneumocystis-carinii-Pneumonie

-    Infektionen des HNO-Traktes (außer Streptokokken-Angina)

-    Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege, einschließlich Kurzzeittherapie und Langzeitrezidivprophylaxe

-    Infektionen des weiblichen und männlichen Genitaltraktes, einschließlich Prostatitis und Granuloma venereum (Syphilis wird nicht erfasst)

-    Infektionen des Magen-Darm-Trakts: Shigellose, Reisediarrhoe; TyphusDauerausscheider

Bei folgenden Infektionen ist Trimethoprim/ Sulfamethoxazol nur dann anzuwenden, wenn andere aktuell empfohlene Antibiotika nicht gegeben werden können:

- Typhus, Paratyphus A und B, Salmonellenenteritis mit septischen Krankheitsverläufen bei abwehrgeschwächten Patienten

-    Brucellose

-    Nocardiose Hinweis

Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritis-Salmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht antibiotisch behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s. o.).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Standarddosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren nehmen zweimal täglich 1 Tablette Berlocid® 960.

Einmaltherapie der unkomplizierten Zystitis der Frau Einmal 3 Tabletten Berlocid® 960.

Langzeitrezidivprophylaxe von Harnwegsinfektionen

Einmal täglich abends nehmen Erwachsene 1 Tablette Berlocid® 960.

Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Es wird bis zur 5fachen Standarddosis dosiert (täglich 100 mg Sulfamethoxazol/kg KG und 20 mg Trimethoprim/kg KG). Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 48 h, die intravenöse Applikation gewählt werden.

Hinweis

Für niedrigere Dosierungen stehen Arzneimittel mit einem niedrigeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Granuloma venereum (Granuloma inguinale)

Erwachsene: Zweimal täglich 1 Tablette Berlocid® 960 in der Regel über einen Zeitraum von 2 Wochen

Nocardiose

Erwachsene: Dreimal täglich 1 Tablette Berlocid® 960 für die Dauer von 8-10 Wochen Hinweis

Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 5-7 Tage, die intravenöse Applikation der o. g. Tagesdosis mit 2400 mg Sulfamethoxazol und 480 mg Trimethoprim gewählt werden.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatininclearance	Dosis
über 30 ml/min	Standarddosis
15 bis 30 ml/min	Hälfte der Standarddosis
unter 15 ml/min	Anwendung kontraindiziert

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Bestimmungen der Plasmakonzentrationen von Sulfamethoxazol erforderlich. Die Abnahme erfolgt 12 Stunden nach der letzten Dosis jedes dritten Therapietages. Die Therapie ist abzubrechen, wenn die Plasmakonzentration des Gesamt-Sulfamethoxazols über 150 ^g/ml ansteigt. Fällt, z. B. nach Hämodialyse, die Plasmakonzentration an Gesamt-Sulfamethoxazol unter 120 ^g/ml, kann die Therapie fortgesetzt werden.

Art der Anwendung

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Bei schweren Krankheitsverläufen ist der parenteralen Applikation und hier insbesondere der intravenösen Applikation der Vorzug zu geben.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und vom Krankheitsverlauf. Als Richtwerte dienen folgende Angaben:

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5-8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte Berlocid® 960 auch nach Abklingen der Krankheitserscheinungen noch 2-3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie der Lungenentzündung, hervorgerufen durch Pneumocystis carinii, ist im Interesse des Therapieerfolges eine Mindesttherapiedauer von 14 Tagen angezeigt.

Die Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen beträgt 3 - 12 Monate, erforderlichenfalls auch länger.

Kinder und Jugendliche

Berlocid® 960 ist nicht geeignet für Kinder unter 13 Jahren. Hierfür stehen Arzneimittel in anderen Darreichungsformen bzw. mit geringerem Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, gegen Trimethoprim und verwandte Stoffe (Trimethoprim-Analoga, z. B. Tetroxoprim) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

-    Erythema exsudativum multiforme (auch in der Anamnese)

-    pathologische Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie, Granulozytopenie, mega-loblastische Anämie)

-    angeborener Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien wie Hb-Köln und Hb-Zürich

-    Nierenschäden oder hochgradige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min)

-    schwere Leberschäden oder Leberfunktionsstörungen (z. B. akute Hepatitis)

-    akute Porphyrie

-    Frühgeborene und Neugeborene mit Hyperbilirubinämie oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten

Osteomyelitis ist zumeist durch Staphylokokken verursacht, gegen die Berlocid® 960 oft

nicht ausreichend wirksam ist. Deshalb darf Berlocid® 960 bei dieser Erkrankung nicht eingesetzt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Berlocid® 960 sollte nicht angewendet werden bei

-    leichteren Nieren- und Leberfunktionsstörungen

-    Schilddrüsenfunktionsstörungen

-    Überempfindlichkeit gegen Sulfonylharnstoff-Antidiabetika und Diuretika auf Sulfonamidbasis

-    möglichem Folsäuremangel

-    fragilem X-Chromosom in Kombination mit geistiger Retardierung bei Kindern

-    sowie bei Neugeborenen bis zum Alter von 5 Wochen

Trimethoprim (ein Bestandteil von Berlocid® 960) beeinträchtigt die Verstoffwechselung von Phenylalanin. Berlocid® 960 kann dennoch an Patienten verabreicht werden, die unter Phenylketonurie leiden, vorausgesetzt, diese Patienten ernähren sich streng phenylalaninarm.

Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, Funktionsstörungen der Schilddrüse, möglichem Folsäuremangel und älteren Patienten bedarf die Anwendung von Berlocid® 960 einer konsequenten ärztlichen Überwachung.

Bei nierentransplantierten Patienten, die Ciclosporin erhalten, besteht eine erhöhte Neph-rotoxizität bei Therapie mit Berlocid® 960, da die Substanzen synergistisch wirken. Deshalb sollte Berlocid® 960 bei nierentransplantierten Patienten als primäres Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen nicht eingesetzt werden.

Bei Auftreten von grippeartigen Symptomen, Halsentzündungen oder Fieber müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Fälle von lebensbedrohlichen Haureaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Berlocid® 960 berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Berlocid® 960 beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtiger Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Berlocid® 960 darf der Patient nie wieder mit Berlocid® 960 behandelt werden.

Bei AIDS-Patienten ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen der Haut unterschiedlichen Schweregrades) außergewöhnlich hoch, bedingt durch die hohen erforderlichen Dosen bei der Therapie der Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Bei diesen Patienten sind Serumspiegelbestimmungen erforderlich, da trotz normaler Kreatinin-Clearance die renale Clearance der Wirkstoffe von Berlocid® 960, bedingt durch Kristallurie, stark eingeschränkt sein kann. Es sind gelegentlich auch Hypokali-ämien (erniedrigter Kaliumgehalt des Blutes) oder bedrohliche Hyperkaliämien in Verbindung mit schweren Hyponatriämien aufgetreten, weshalb einige Tage nach Therapiebeginn engmaschige Serum-Kalium- und Serum-Natrium-Bestimmungen durchzuführen sind.

Bei Gabe der Standarddosis kann es ebenfalls zu einer Hyperkaliämie kommen, insbesondere aber im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Auch Hypokali-ämien wurden im Zusammenhang mit einer Berlocid® 960-Therapie beobachtet.

Auch bei mit einer Normaldosis von Berlocid® 960 behandelten Patienten und besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte also eine regelmäßige Kontrolle der SerumKalium- und Serum-Natriumspiegel erfolgen.

Während der Therapie mit Berlocid® 960 ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (bei Erwachsenen mindestens 1200 ml Harnausscheidung pro Tag).

Unter der Einnahme von Berlocid^® 960 kann es zu Photosensibilisierung kommen. Dies ist vor allem bei starker Sonnenexposition und UV-Licht-Exposition zu beachten.

Bei älteren Patienten, bei Patienten mit Folsäuremangelzuständen sowie bei Verabreichung hoher Dosen von Berlocid® 960 sollte eine Folsäuregabe erwogen werden.

Bei Schwangeren sollte ebenfalls eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer mehr als 14 Tage andauernden Gabe von Berlocid® 960 sind regelmäßige Blutbildkontrollen (insbesondere Thrombozytenzählung) erforderlich.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von Berlocid® 960 kann zu einer Neuoder Sekundärinfektion mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Auf Zeichen einer möglichen Sekundärinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Sekundärinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Weitere Vorsichtshinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.

Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit Berlocid® 960 kann sich dahinter eine ernstzunehmende schwere pseudomembranöse Enterokolitis (meist verursacht durch Clostridium difficile) verbergen, die sofort behandelt werden muss. Diese, durch eine Antibiotika-Therapie ausgelöste, Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (s. a. Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Bei Streptokokken-Angina ist Berlocid® 960 nicht wirksam, da die Erreger nicht eliminiert werden. Bei Syphilis (Lues) ist Berlocid® 960 weder in der Inkubationszeit noch nach Manifestationen der Erkrankung wirksam.

Pyodermie, Furunkel, Abszesse und Wundinfektionen werden in den meisten Fällen verursacht durch Streptokokken und Staphylokokken, gegen die Berlocid® 960 oft nicht ausreichend wirksam ist. Berlocid® 960 ist zur Therapie derartiger Infektionen nicht geeignet.

Bei angeborenem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten oder bei Hämoglobinanomalien wie Hb-Köln und Hb-Zürich kann eine Zyanose aufgrund von Sulf-oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneistoffe auf Berlocid® 960

Die Wirkung von Berlocid® 960 wird - bis hin zu einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko -verstärkt:

-    durch Probenecid und Sulfinpyrazon, Indometacin, Phenylbutazon und Salicylate

-    Die Gabe von p-Aminosalicylsäure, Barbituraten oder Primidon erhöht die Toxizität von Berlocid® 960.

-    Außerdem besteht ein erhöhtes Kristallurie-Risiko bei Methenamin-Therapie oder durch Ansäuern des Urins, z. B. mit Methenaminmandelat..

Die Wirkung von Berlocid® 960 wird vermindert:

-    Die gleichzeitige Anwendung von Lokalanästhetika (Abkömmlinge der Paraaminobenzoesäure), z. B. Benzocain, Procain, Butacain oder Tetracain sowie des Antiarrhythmi-kums Procainamid ist zu vermeiden, da durch diese Arzneistoffe die Wirkung von Berlocid® 960 vermindert wird.

-    Es kann eine verminderte Wirkung von Berlocid® 960 durch mineralische Antacida und Paraldehyd auftreten.

Sonstige mögliche Wechselwirkungen:

- Blutbildveränderungen durch Pyrimethamin-haltige Arzneimittel in einer Dosis von mehr als 25 mg pro Woche

Steigerung der Inzidenz von Folsäuremangelzuständen durch andere Folsäureantagonisten (z. B. Methotrexat)

Wirkung von Berlocid® 960 auf andere Arzneistoffe

Berlocid® 960 verstärkt die Wirkung anderer Arzneimittel - bis hin zu einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko - wie folgt:

-    Bei Arzneimitteln, die ebenfalls durch aktive renale Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Procainamid, Amantadin), besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.

-    Unter Behandlung mit Berlocid® 960 kann es zu_einer reversiblen Verschlechterung der Nierenfunktion durch Ciclosporin kommen.

-    Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine Thrombozytopenie bei älteren Patienten mit Diu-retika-Therapie (hauptsächlich Thiazide).

-    Berlocid® 960 kann die Wirkung von oralen Antikoagulantien (verstärkte hypoprothrom-binämische Wirkung von Cumarinen), oralen Antidiabetika aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe, Diphenylhydantoin (Phenytoin) und Methotrexat verstärken.

-    Die Wirkung von kurz wirksamen, intravenös zu verabreichenden Barbituraten (z. B. Thiopental) kann durch Berlocid® 960 ebenfalls verstärkt werden.

-    Erhöhte Digoxinspiegel bei älteren Patienten sind unter Behandlung von Berlocid® 960 ebenfalls möglich.

Berlocid® 960 vermindert die Wirkung anderer Arzneimittel wie folgt:

-    Unter Behandlung mit Berlocid® 960 kann eine Störung der 6-Mercaptopurin-Resorption mit Einschränkung der antileukämischen Wirkung von 6-Mercaptopurin auftreten.

-    Die Wirksamkeit von Folsäure bei der Therapie einer megaloblastischen Anämie kann durch die gleichzeitige Gabe von Co-trimoxazol vermindert oder aufgehoben sein.

-    Durch die gleichzeitige Gabe von Co-trimoxazol und Rifampicin kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentration ist erhöht und die AUC von Rifampicin ist vergrößert).

-    In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Co-trimoxazol die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nichthormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisherige Erfahrungen mit der Anwendung von Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei Schwangeren haben keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen ergeben. Wegen der Wirkung von Trimethoprim auf den Folsäurestoffwechsel könnte jedoch ein solches Risiko vorhanden sein. Tierexperimentelle Studien haben bei Gabe hoher Dosen Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Für vor der Geburt exponierte Neugeborene (besonders für Frühgeborene) besteht ein besonderes Risiko einer Hyperbilirubinämie.

Ist eine Einnahme während der Schwangerschaft erforderlich, sollte eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.

Die Anwendung von Berlocid® 960 während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Berlocid® 960 geht in die Muttermilch über. Die in der Muttermilch festgestellten Mengen an Wirkstoff sind gering und bedeuten in der Regel keine Gefährdung für den Säugling. Jedoch sollten Neugeborene und ebenso Säuglinge, die unter einem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel leiden, vorsichtshalber nicht gestillt werden.

Fertilität

Nach einer einmonatigen Dauerbehandlung mit Trimethoprim ergaben sich Hinweise auf eine Spermatogenesestörung bei Männern.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sehr selten kommt es unter der Therapie mit Berlocid^® 960 zu vorübergehender Myopie oder akuter Psychose, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst werden kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Zentrales Nervensystem

Sehr selten: Aseptische Meningitis, Kopfschmerz, akute Psychosen, Halluzinationen, Vertigo

Peripheres Nervensystem und Bewegungsapparat

Sehr selten: Periphere Neuritiden, Neuropathien, Parästhesien, Ataxie, Dysdiadochokine-se, Konvulsion, Myalgie, Arthralgie

Sinnesorgane

Auge

Sehr selten: Transitorische Myopie, Uveitis Ohr

Gelegentlich: Tinnitus Mundhöhle und Magen-Darm-Trakt

Häufig: Glossitis, Gingivitis, Stomatitis, abnormer Geschmack,

gastrointestinale Symptome in Form von epigastrischen Schmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe.

Selten: schwere Schleimhautentzündung des Darmes (pseudomembranöse Enterokolitis) -meist verursacht durch Clostridium difficile.

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Berlocid® 960 in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Leber und Bauchspeicheldrüse Gelegentlich: Cholestatische Hepatose

Sehr selten: Fokale oder diffuse Lebernekrose, Syndrom mit Schwund der Gallengänge und Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Transaminasen, Bilirubin), akute Pankreatitis

Stoffwechsel und Elektrolyte

Sehr selten: Metabolische Azidose, Hypoglykämie

Gelegentlich: Hypokaliämie oder Hyperkaliämie in Verbindung mit einer Hyponatriämie (s. a. Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Niere und ableitende Harnwege

Sehr selten: Kristallurie (insbesondere bei unterernährten Patienten), akute interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen. Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Kreatinin, Harnstoff)

Lunge

Sehr selten: allergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz).

Häufiger treten diese Reaktionen bei AIDS-Patienten auf.

Herz und Kreislauf

Sehr selten: Myokarditis, QT-Zeit-Verlängerung, Torsades de pointes Blut und Blutbildung

Sehr selten: Blutbildveränderungen mit Thrombozyto- und Leukozytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, Agranulozytose, akute hämolytische Anämie

Weitere Nebenwirkungen

Sehr selten: vermehrtes Auftreten von Candida albicans-Infektionen

Allergische Reaktionen Haut und Schleimhaut

Häufig: allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades wie Exantheme (urtika-riell, erythematös, makulös, makulopapulös, morbilliform), Purpura, Photodermatose und Erythema nodosum

Selten: schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Erythema exsudativum multiforme und exfoliative Dermatitis

Häufiger treten diese allergischen Reaktionen der Haut (unterschiedlichen Schweregrades) bei Patienten mit einer HIV-Infektion auf.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten: Periarteriitis nodosa, Schoenlein-Henoch-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Angioödem, petechiale Hautblutungen

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen

Sehr selten: schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen mit anaphylaktischem Schock

Hier muss die Therapie mit Berlocid® 960 sofort abgebrochen werden und entsprechende Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen Sehr selten: Arzneimittelfieber, Pseudosepsis

Allgemeine Hinweise zu Überempfindlichkeitsreaktionen

Ernste und lebensbedrohende Nebenwirkungen treten häufiger bei älteren (über 60 Jahre alten) Patienten auf. In Zusammenhang mit Nebenwirkungen des blutbildenden Systems und kutanen Nebenwirkungen bzw. bei rasch voranschreitender Lebernekrose sind Todesfälle berichtet worden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinsitut für Arzneimittel und Medizinprodukte anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Je nach Schwere der Überdosierungserscheinungen müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden:

-    Auspumpen des Magens

-    Bei nicht bewusstseinsgetrübten Patienten kann zudem eine sofortige Entleerung des Magens (durch induziertes Erbrechen) herbeigeführt werden

-    Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit forcierter Diurese durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr

-    Hämodialyse und

-    Folsäuregabe

-    Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Co-trimoxazol besteht aus einer Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis von 1 zu 5.

ATC-Code

J01EE01

Wirkmechanismus

Beide Wirkstoffe fungieren als kompetitive Inhibitoren unterschiedlicher Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsels. Sulfamethoxazol hemmt die Dihydropteroinsäuresynthetase, während Trimethoprim die Dihydrofolsäurereduktase inhibiert. Hierdurch wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und somit können die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten Ci-Verbindungen (Methyl- und Formylgruppen) nicht bereit gestellt werden. Beide Verbindungen wirken alleine bakteriostatisch, jedoch in Kombination synergistisch und zumeist bakterizid.

Für die Wirkungssteigerung gegenüber den Erregern im Körper ist ein Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19 optimal, was nach oraler Verabreichung im Mengenverhältnis von 1 zu 5 erreicht wird.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Der wichtigste Resistenzmechanismus besteht in der Bildung von veränderten Zielstrukturen mit jeweils verminderter Affinität zu beiden Wirkstoffen in Folge unterschiedlicher Mutationen

-    Auch eine Überproduktion der beiden unveränderten Enzyme kann zur Resistenz führen

-    Gelegentlich wurde eine verminderte Penetration der beiden Wirkstoffe in die Bakterienzelle beschrieben

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden.

Grenzwerte

Die Testung von Co-trimoxazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	< 2 mg/l	> 4 mg/l
Stenotrophomonas	< 4 mg/l	> 4 mg/l
maltophilia
Acinetobacter spp.	< 2 mg/l	> 4 mg/l
Staphylococcus spp.	< 2 mg/l	> 4 mg/l
Enterococcus spp.	< 0,032 mg/l	> 1 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	< 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0,5 mg/l	> 1 mg/l

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Shigella spp.+

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Treponema pallidum

Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primär

Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. $ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Wirkstoffkombination wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen Ma-gen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasma-Proteinbindung beträgt für Sulfamethoxazol ca.

65 % und für Trimethoprim 40 %. Bei oraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Diese entsprechen nahezu den Serumspiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation.

Metabolisierung

Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glukuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert

(z. B. O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierungs-grad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80 %. Nur 15 % bis 20 % des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, nämlich das N4-Acetyl-Sulfamethoxazol, wird zu 61 % in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15 % des Sulfamethoxazols wird durch N1-Glukuronidierung meta-bolisiert. Der Metabolisierungsgrad von Trimethoprim beträgt ca. 20 %. Sowohl der me-tabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam.

Elimination

Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär.

Eine Dosisanpassung von Berlocid® 960 bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreicherung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertszeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamtsulfamethoxazol.

Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht me-tabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.

Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshalbwertszeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisie-rungsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden.

Sulfamethoxazol ist gut dialysabel (Hämo- und Peritonealdialyse), Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysabel, Peritonealdialyse ist wirkungslos.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäure-Antagonisten einzuordnen; in-vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitro beobachteten clastogenen Wirkung fehlen bisher.

Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.

Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potential durchgeführt. Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint

speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten sind nach hohen Dosen Fehlbildungen aufgetreten. Bei Ratten und Kaninchen wurden embryoletale Effekte beobachtet.

Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitätsstörungen beschrieben worden, jedoch liegen Hinweise auf Spermatogenesestörungen bei Männern nach einer einmonatigen Dauertherapie vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke, Gelatine, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzl.]

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchdrückpackung aus Hart-PVC-Folie, versiegelt mit harter Aluminiumfolie

Packung mit 10 Tabletten (N1)

Packung mit 14 Tabletten Packung mit 20 Tabletten (N2)

Packung mit 30 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

BERLIN-CEMIE AG Glienicker Weg 125 12489 Berlin Deutschland

Telefon: (030) 6707-0 (Zentrale) Telefax: (030) 6707-2120 www.berlin-chemie.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

3001013.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 03.04.2002

10. STAND DER INFORMATION

April 2013

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