^FC Fachinformation

D 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Berlthyrox 150

FE Wirkstoff: Levothyroxin-Natrium

FF 2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

FG 3. Zusammensetzung des Arzneimittels

FH 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Schilddrüsenhormone (chemisch definiert)

FJ 3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Tablette enthält 159,6 – 170,4 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium x H₂0 (entsprechend 150 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium).

FK 3.3 Sonstige Bestandteile

Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke, Natriumhydroxid, Farbstoff E 122 (Azorubin)

FM 4. Anwendungsgebiete

- Schilddrüsenhormonsubstitution bei Hypothyreose jeglicher Genese;

- Prophylaxe einer Rezidivstruma nach Resektion einer Struma mit euthyreoter Funktionslage;

- benigne Struma mit euthyreoter Funktionslage;

- Suppressions- und Substitutionstherapie bei Schilddrüsen Malignom, vor allem nach Thyreoidektomie.

FN 5. Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegenüber Levothyroxin-Natrium, Azorubin oder einem der sonstigen Bestandteile von Berlthyrox^®150,

- unbehandelte Hyperthyreose jeglicher Genese;

- unbehandelte adrenale Insuffizienz;

- unbehandelte hypophysäre Insuffizienz;

- akuter Myocardinfarkt;

- akute Myocarditis;

- akute Pancarditis;

- während der Schwangerschaft ist die gleichzeitige Einnahme von Levothyroxin und einem Thyreostatikum kontraindiziert.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: s. 14. Sonstige Hinweise.

FO 6. Nebenwirkungen

Bei sachgemäßer Anwendung und unter Kontrolle der klinischen Befunde

sowie der labordiagnostischen Werte sind Nebenwirkungen während der Behandlung mit Berlthyrox 150 nicht zu erwarten. Wird im Einzelfall die Dosisstärke nicht vertragen oder liegt eine Überdosierung vor, so können, besonders bei zu schneller Dosissteigerung zu Beginn der Behandlung, Symptome auftreten, wie sie auch bei einer Überfunktion der Schilddrüse vorkommen, z.B. Tachykardie, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, pekt-anginöse Beschwerden, Tremor, innere Unruhe, Schlaflosigkeit, Hyperhi-drosis, Hitzegefühl, Fieber, Gewichtsabnahme, Erbrechen, Diarrhö, Kopf-schmerzen, Muskelschwäche und -krämpfe, Menstruationsstörungen, Pseu-dotumor cerebri. In diesem Fall sollte die Tagesdosis reduziert oder die Medikation für mehrere Tage unterbrochen werden. Sobald die Nebenwir­kung verschwunden ist, kann die Behandlung unter vorsichtiger Dosierung wieder aufgenommen werden. Azorubin kann allergische Reaktionen hervor­rufen.

FP 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Colestyramin und Colestipol hemmen die Resorption von Levothyroxin und sollten deshalb erst 4 - 5 Stunden nach der Einnahme von Berlthyrox 150 verabreicht werden.

Die Resorption von Levothyroxin kann durch die gleichzeitiger Einnahme von aluminiumhaltigen, Magensäure bindenden Antazida, Calciumcarbonat oder eisenhaltigen Arzneimitteln vermindert werden. Deshalb sollte die Einnahme von Berlthyrox 150 mindestens zwei Stunden vor diesen erfolgen.

Propylthiouracil, Glucocorticoide, ß-Blocker und jodhaltige Kontrastmittel inhibieren die Umwandlung von T4 zu T3.

Amiodaron kann, bedingt durch seinen hohen Jodgehalt, sowohl eine Hyper-thyreose als auch eine Hypothyreose auslösen. Besondere Vorsicht ist bei einer nodösen Struma mit möglicherweise unerkannter Autonomie geboten.

Schnelle intravenöse Gabe von Phenytoin kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von freiem Levothyroxin sowie Liothyronin führen und in Einzelfällen die Ent­stehung von Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Salicylate, Dicumarol, hohe Dosen Furosemid (250mg), Clofibrat und andere Substanzen können Levothyroxin aus seiner Plasmaeiweißbindung verdrän-gen und hierdurch zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels von freiem Thyroxin führen.

Sertralin und Chloroquin/Proguanil vermindern die Wirksamkeit von Levothy-roxin und erhöhen den Serum TSH-Spiegel.

Barbiturate und andere Arzneimittel mit Leberenzym-induzierenden Eigen-schaften können die Leberclearance von Levothyroxin erhöhen.

Während der Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva oder während einer postmenopausalen Hormonersatztherapie kann der Levothyroxin-Bedarf steigen.

Sojaprodukte können die intestinale Aufnahme von Berlthyrox 150 vermin-dern. Insbesondere zu Beginn und nach Beendigung einer sojahaltigen Ernährung kann eine Dosisanpassung von Berlthyrox 150 notwendig werden.

Levothyroxin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika ver-mindern. Bei Diabetikern ist deshalb vor allem zu Beginn einer Schilddrüsen-hormontherapie der Blutzuckerspiegel regelmäßig zu kontrollieren und die Dosierung des blutzuckersenkenden Arzneimittels ggf. anzupassen.

Levothyroxin kann die Wirkung von Cumarinderivaten durch Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung verstärken. Bei gleichzeitiger Behandlung sind deshalb regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich, ggf. ist die Dosierung des gerinnungshemmenden Arzneimittels zu reduzieren.

FQ 8. Warnhinweise

Vor Beginn einer Schilddrüsenhormontherapie sollten folgende Krankheiten ausgeschlossen bzw. behandelt werden:

Koronare Herzkrankheit,

Angina pectoris,

Hypertonie,

Hypophysen- bzw. Nebennierenrindeninsuffizienz,

Schilddrüsenautonomie.

Bei koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder tachykarden Herzrhyth-musstörungen sind auch leichtere medikamentös induzierte Hyperthyreosen unbedingt zu vermeiden. In diesen Fällen sind häufigere Kontrollen der Schilddrüsenhormonparameter durchzuführen (siehe Dosierungsanleitung).

Bei sekundärer Hypothyreose muss geklärt werden, ob gleichzeitig eine Nebennierenrindeninsuffizienz vorliegt. Ist das der Fall, so muss diese zunächst substituiert werden (Hydrocortison).

Bei der Levothyroxin-Therapie hypothyreoter postmenopausaler Frauen, die ein erhöhtes Osteoporoserisiko aufweisen, sollte zur Vermeidung supraphy-siologischer Blutspiegel von Levothyroxin die Schilddrüsenfunktion häufiger kontrolliert werden.

Azorubin kann allergische Reaktionen auslösen.

FR 9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

FS 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Berlthyrox 150 enthält 159,6 – 170,4 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium x H₂0 (entsprechend 150 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium), für die individuelle Behandlung stehen teilbare Tabletten mit abgestuftem Gehalt von 50, 100 und 150 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium zur Verfügung, so dass meist nur eine Tablette täglich genommen werden muss.

Die Dosierungsangaben gelten als Richtlinien. Bei erhaltener Restfunktion der Schilddrüse kann eine geringere Substitutionsdosis ausreichend sein.

Die individuelle Tagesdosis sollte durch labordiagnostische und klinische

Untersuchungen ermittelt werden. Bei älteren Patienten, bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und bei Patienten mit schwerer oder lang beste-hender Hypothyreose ist eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen besonders vorsichtig zu beginnen, d.h. eine niedrige Initialdosis zu wählen und diese unter häufigen Schilddrüsenhormonkontrollen langsam und in größeren Zeitabständen zu steigern. Erfahrungsgemäß ist auch bei niedri-gem Körpergewicht und bei einer großen Struma nodosa eine geringere Dosis ausreichend.

Indikation			Dosis (Mikrogramm/Tag)
Hypothyreose: Erwachsene (Steigerung in 2- bis 4-wöchigen Abständen um 25 - 50 Mikrogramm		initial danach		25 - 50 100 - 200
Prophylaxe einer Rezidivstruma: Benigne Struma mit euthyreoter Funktionslage:				75 - 200 75 - 200

Kinder erhalten inital 12,5 bis 50 Mikrogramm, Neugeborene 25-50 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium pro Tag. Die Substitutionsdosis während der Langzeit­therapie richtet sich neben anderen Werten nach Alter und Körpergewicht des einzelnen Kindes:

Alter Dosis Mikrogramm/Tag Dosis Mikrogramm/kg/Tag

0-6 Monate 25 - 50 10 - 15

6-24 Monate 50 - 75 8 - 10

2-10 Jahre 75 - 125 4 - 6

10-16 Jahre 100 - 200 3 - 4

> 16 Jahre 100 - 200 2 - 3

Bei konnataler Hypothyreose ist der umgehende Therapiebeginn für eine normale psychomotorische Entwicklung entscheidend. Der T4 Spiegel sollte während der ersten drei bis vier Lebensjahre auf hochnormale Werte eingestellt werden. Während der ersten 6 Lebensmonate ist die Messung des T4 Spiegels als Kontrollparameter verlässlicher als der TSH-Spiegel. Eine Normalisierung des TSH-Spiegels trotz ausreichender T4 Substitution kann in Einzelfällen bis zu zwei Jahren dauern.

Nach Thyreoidektomie wegen Schilddrüsen Malignom:

150 - 300µg/Tag

FT 11. Art und Dauer der Anwendung

Die gesamte Tagesdosis wird morgens nüchtern mindestens 1/2 Stunde vor dem Frühstück unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Anwendungsdauer: bei Hypothyreose und Thyreoidektomie wegen Schild-drüsen Malignom meist zeitlebens, bei euthyreoter Struma und Struma Rezidivprophylaxe einige Monate oder Jahre bis zeitlebens. Für die Behand-lung der euthyreoten Struma ist ein Behandlungszeitraum von 6 Monaten bis zu zwei Jahren notwendig. Falls die Behandlung mit Berlthyrox 150 inner­halb dieser Zeit nicht den gewünschten Erfolg erbracht hat, sollten andere Therapiemöglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

FU 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bei Überdosierung und Intoxikationen treten Symptome einer mäßigen bis schweren Stoffwechselsteigerung auf (siehe 6. Nebenwirkungen). Eine Unterbrechung der Tabletteneinnahme und Kontrolluntersuchung werden empfohlen. Bei starken betasympathomimetischen Wirkungen (z.B. Tachy­kardien) können die Beschwerden durch Betarezeptorenblocker gemildert werden. Thyreostatika sind nicht angebracht, da die Schilddrüse bereits völlig ruhiggestellt ist. Bei extremen Dosen (Suizidversuch) kann eine Plasmapherese hilfreich sein.

FV 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

FW 13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Das in Berlthyrox 150 enthaltene synthetische Levothyroxin ist in seiner Wirkung mit dem von der Schilddrüse vorwiegend gebildeten natürlich vorkommenden Schilddrüsenhormon identisch. Nach partieller Umwandlung zu Liothyronin (T3), besonders in Leber und Niere, und Übertritt in die Körperzellen werden die charakteristischen Schilddrüsenhormonwirkungen auf Entwicklung, Wachstum und Stoffwechsel beobachtet.

FX 13.2 Toxikologische Eigenschaften

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden an verschiedenen Tier-spezies (Ratte, Hund) durch­geführt. In hohen Dosen wurden Anzeichen einer Hepatopathie, erhöhtes Auftreten von spontanen Nephrosen sowie veränderten Organgewichten bei der Ratte gesehen. Beim Hund wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet. Mehrere Fälle eines plötzlichen Herztodes bei Patienten mit langjährigem Levothyroxin Abusus

sind beschrieben worden.

c) Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Levothyroxin wurden nicht durchgeführt.

Erkenntnismaterial zum mutagenen Potential von Levothyroxin liegt nicht vor. Es haben sich bisher keine Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte für eine Schädigung der Nachkommenschaft durch Veränderungen des Genoms durch Schilddrüsenhormone ergeben.

d) Reproduktionstoxizität

Beim Menschen liegen vielfältige Erfahrungen mit der Therapie mit Levothyroxin in allen Phasen der Schwangerschaft vor: Es existieren keine Anhaltspunkte für eine toxische Einwirkung auf den Feten oder für die Auslösung einer Missbildung.

Erkenntnismaterial über Schädigungen der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit liegen nicht vor. Es existieren keinerlei Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte.

FY 13.3 Pharmakokinetik

Oral appliziertes Levothyroxin wird in deutlicher Abhängigkeit von der Art der galenischen Zubereitung bis zu maximal 80 % bei Nüchterneinnahme vor­wiegend aus dem Dünndarm resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden ca. 6 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der Wirkungseintritt erfolgt bei Beginn einer oralen Therapie nach 3 - 5 Tagen. Das Verteilungsvolumen errechnet sich auf 1/2 l/kg. Levothyroxin ist zu mehr als 99 % an Plasma-proteine gebunden. Die metabolische Clearance liegt bei etwa 1,2 l Plasma pro Tag, der Abbau erfolgt hauptsächlich in Leber, Niere, Gehirn und Muskel.

Schilddrüsenhormone erscheinen wegen der hohen Proteinbindung nur in geringen Mengen im Hämo­dialysat.

FZ 13.4 Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung (randomi-siert, cross-over, multiple dose) an 22 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat (Gesamt-T4-Werte):

	Testpräparat	Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration (Cmax [µg/ml]):	12,36 2,55	12,23 2,48
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzen-tration (tmax [h]):	5	5
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24 [ng*h/ml]):	2552 573	2504 425

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

F1 14. Sonstige Hinweise

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

------------------------------------------------------------------------------------------

Eine Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte insbeson-dere während der Schwangerschaft konsequent durchgeführt werden. Eine Gefahr für den Fetus ist bisher trotz umfangreicher Anwendung während der Gravidität nicht bekannt geworden. Die während der Laktation selbst bei hochdosierter Therapie mit Levothyroxin in die Muttermilch sezernierte Schilddrüsenhormonmenge reicht zur Entwicklung einer Hyperthyreose oder Suppression der TSH-Sekretion beim Säugling nicht aus.

Während der Schwangerschaft kann bei hypothyreoten Patientinnen der Levothyroxin-Bedarf oestrogenbedingt steigen. Die Schilddrüsenfunktion sollte daher sowohl während als auch nach einer Schwangerschaft kontrol-liert und die Substitutionsdosis ggf. angepasst werden.

Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Levothyroxin als Begleittherapie bei Behandlung einer Hyperthyreose mit Thyreostatika kontraindiziert, da hierdurch eine höhere Thyreostatikadosierung notwendig wird. Da Thyreostatika die Plazentaschranke im Gegensatz zu Levotyhroxin in wirksamen Dosen passieren können, kann dies eine Hypothyreose beim Fetus hervorrufen. In der Gravidität sollte aus diesem Grunde bei Vorliegen einer Hyperthyreose stets eine niedrig dosierte Monotherapie mit thyreosta-tisch wirksamen Substanzen erfolgen.

Während einer Schwangerschaft sollte auf die Durchführung eines Suppres-sionstests verzichtet werden

Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

F2 15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Berlthyrox 150 beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

F3 16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Berlthyrox 150 darf nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

F4 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Originalpackung mit 50 Tabletten (N2)

Originalpackung mit 100 Tabletten (N3)

F5 18. Stand der Information

Juni 2004

F6 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

BERLIN-CHEMIE AG

Glienicker Weg 125

D-12489 Berlin

Telefon: (030) 6707-0 (Zentrale)

Telefax: (030) 6707-2120

http://www.berlin-chemie.de