Berodual Respimat 20/50 Mikrogramm/Dosis Lösung Zur Inhalation

Document: 11.12.2003 Gebrauchsinformation (deutsch) change

????? 282828- -

FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 56712.00.00

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Berodual Respimat 20/50 Mikrogramm/Dosis Lösung zur Inhalation

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Die abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück des Berodual Respimat verlässt) enthält 20 Mikrogramm Ipratropiumbromid 1 H₂O und 50 Mikrogramm Fenoterolhydrobromid.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1

FE 3. Darreichungsform

Lösung zur Inhalation

Klare, farblose Lösung zur Inhalation

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Berodual Respimat ist indiziert zur Vorbeugung und Behandlung von Bronchospasmen bei Asthma und chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD).

Eine begleitende entzündungshemmende Behandlung sollte stets in Betracht gezogen werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Das Arzneimittel ist nur zur Inhalation bestimmt. Die Zylinderampulle (Kartusche) kann nur in das Respimat-Gerät eingesetzt und mit diesem verwendet werden (siehe unter 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung).

Die Dosierung sollte den individuellen Erfordernissen angepasst sein. Soweit nicht anders verordnet, gilt für Erwachsene folgende Dosierungsempfehlung:

Akute Asthma-Anfälle

In vielen Fällen ist 1 Hub Berodual Respimat für eine sofortige Linderung ausreichend. Tritt in schwereren Fällen nach 5 Minuten keine merkliche Besserung der Atmung ein, kann ein weiterer Hub appliziert werden. Kann der Anfall auch durch eine zweite Applikation nicht behoben werden, können weitere Anwendungen erforderlich sein. In diesen Fällen müssen sich die Patienten unverzüglich an einen Arzt oder das nächstgelegene Krankenhaus wenden.

Intermittierende und Dauerbehandlung

Erwachsene: 1 Hub Berodual Respimat pro Anwendung bis zu 4mal

täglich.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber den wirksamen Bestandteilen, einem der sonstigen Bestandteile (siehe unter

6.1 Hilfsstoffe) oder anderen atropinähnlichen Substanzen. Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie oder Tachyarrhythmie.

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei akuter, sich rasch verschlimmernder Atemnot muss der Patient angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.

In folgenden Fällen sollte Berodual Respimat, speziell bei Überschreiten der empfohlenen Dosierung, nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Abwägung eingesetzt werden: bei unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus, frischem Myokardinfarkt, schweren organischen Herz- oder Gefäßerkrankungen, Hyperthyreose und Phäochromozytom.

Wie andere Anticholinergika sollte Berodual Respimat bei Patienten mit Prostatahyperplasie, Harnblasenhalsverengung oder mit Prädisposition für ein Engwinkelglaukom nur mit Vorsicht angewandt werden.

Vereinzelt wurde über Augenkomplikationen berichtet (d.h. Mydriasis, erhöhter Augeninnendruck, Engwinkelglaukom und Augenschmerzen), wenn vernebeltes Ipratropiumbromid alleine oder in Kombination mit einem adrenergen Beta₂-Agonisten in Kontakt mit den Augen gelangt. Die Patienten müssen daher in der korrekten Anwendung von Berodual Respimat unterwiesen werden. Anzeichen eines akuten Engwinkelglaukoms können sein: Augenschmerzen oder -beschwerden, verschwommenes Sehen,

Augenhalos oder unwirkliches Farbempfinden in Verbindung mit geröteten Augen bedingt durch Blutstauungen in der Bindehaut oder Hornhaut. Beim Auftreten mehrerer dieser Symptome sollte eine Behandlung mit miotischen Augentropfen eingeleitet werden und ein Facharzt sollte unverzüglich aufgesucht werden.

Insbesondere bei Patienten mit zystischer Fibrose kann es bei einer Behandlung mit inhalativen Anticholinergika eher zu gastrointestinalen Motilitätsstörungen kommen.

Daueranwendung

Bei Patienten mit Asthma und leichter COPD ist unter Umständen eine bedarfsorientierte (symptomorientierte) Anwendung einer regelmäßigen Anwendung vorzuziehen.

Zur Kontrolle der Atemwegsentzündung und zur Vorbeugung einer Verschlechterung des Krankheitsbildes bei Patienten mit Asthma oder einer auf Glucokortikoide ansprechenden COPD sollte die zusätzliche Gabe oder die Dosiserhöhung antiinflammmatorischer Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Bei Asthmapatienten ist ein ansteigender Bedarf von Arzneimitteln mit Beta₂-Agonisten, wie Berodual Respimat, zur Behandlung der Bronchialobstruktion ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Erkrankung.

Verschlimmert sich die Bronchialobstruktion, so ist ein erhöhter Gebrauch von Arzneimitteln mit Beta₂-Agonisten über die empfohlene Dosis hinaus über einen längeren Zeitraum ungeeignet und möglicherweise bedenklich. In dieser Situation muss der Therapieplan des Patienten und besonders die Notwendigkeit der antiinflammatorischen Therapie mit inhalativen Kortikoiden überprüft werden, um einer potenziell lebensbedrohlichen Verschlimmerung der Beschwerden vorzubeugen.

Andere sympathomimetische Bronchodilatoren sollten nur unter ärztlicher Kontrolle in Kombination mit Berodual Respimat angewendet werden.

Die hochdosierte Behandlung mit Beta₂-Agonisten kann möglicherweise zu einer schweren Hypokaliämie führen.

Nach der Anwendung von Berodual können in seltenen Fällen Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp wie Urtikaria, Angioödem, Ausschlag, Bronchospasmus und oropharyngeales Ödem auftreten. Berodual Respimat enthält Benzalkoniumchlorid, das Bronchospasmen auslösen kann.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und

sonstige Wechselwirkungen

Die bronchodilatierende Wirkung kann durch andere Beta-Adrenergika, Anticholinergika und Xanthinderivate (wie z. B. Theophyllin) verstärkt werden. Die gleichzeitige Gabe anderer Beta-Mimetika, systemisch verfügbarer Anticholinergika und Xanthinderivate kann die Nebenwirkungen verstärken.

Eine durch Beta₂-Agonisten hervorgerufene Hypokaliämie kann durch die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Glucokortikoiden und Diuretika verstärkt werden. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit schwerer Atemwegsobstruktion berücksichtigt werden.

Hypokaliämie kann bei Patienten, die Digoxin erhalten, zu einer verstärkten Arrhythmieneigung führen. Zusätzlich kann eine Hypoxie die Auswirkungen einer Hypokaliämie auf den Herzrhythmus verstärken. In diesen Fällen empfiehlt sich die Überwachung des Serumkaliumspiegels.

Arzneimittel, die Beta₂-Agonisten enthalten, sollen bei Patienten, die mit Monoaminoxidasehemmern oder trizyklischen Antidepressiva behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden, da die Wirkung des beta-adrenergen Agonisten verstärkt werden kann.

Bei der gleichzeitigen Gabe von Beta-Rezeptoren-Blockern kann es möglicherweise zu einer schwerwiegenden Abschwächung der Bronchodilatation kommen.

Die Inhalation von Anästhetika aus halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Halothan, Trichlorethylen und Enfluran) kann die Empfindlichkeit gegenüber den kardiovaskulären Wirkungen von Beta₂-Agonisten erhöhen.

Die Gefahr eines akuten Glaukomanfalls (siehe unter 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) wird erhöht, wenn vernebeltes Ipratropiumbromid und Beta₂-Agonisten gleichzeitig angewendet werden und dabei in die Augen gelangen.

FL 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Berodual Respimat bei Schwangeren vor. Untersuchungen am Tier geben keinen Hinweis auf direkt oder indirekt schädliche Auswirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe unter 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Eine potenzielle Gefahr für den Menschen ist nicht bekannt. Die Verordnung bei Schwangeren sollte mit Vorsicht erfolgen.

Die Möglichkeit einer Hemmung der Uteruskontraktion durch Beta₂-Agonisten sollte berücksichtigt werden. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Fenoterolhydrobromid in die Muttermilch übertritt. Es ist nicht bekannt, ob Ipratropium in die Muttermilch übergeht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass bedeutende Mengen an Ipratropium zum Säugling gelangen, insbesondere nach inhalativer Anwendung. Da jedoch zahlreiche Arzneistoffe in die Muttermilch übergehen, sollte die Anwendung von Berodual Respimat bei stillenden Müttern mit Vorsicht erfolgen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

a) Allgemeine Beschreibung

Alle berichteten Häufigkeiten an Nebenwirkungen von Berodual Respimat basieren auf drei klinische Prüfungen mit Mehrfachdosierung [die durchschnittliche Behandlungsdauer lag bei 62 Tagen, das Maximum betrug 107 Tage] an 565 Patienten. Nebenwirkungen treten gelegentlich (< 1/100) auf und sind hauptsächlich auf die pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels zurückzuführen.

b) Tabelle mit Nebenwirkungen¹ nach dem WHO System Organ Class

Bevorzugte WHO-Terminologie	Häufigkeit
Störung an der Applikationsstelle
Reaktion an der Applikationsstelle (d.h. Brennen im Hals)	Gelegentlich (≥ 0,1% - < 1%)
Generalisierte Störungen
Kopfschmerzen	Gelegentlich
Herzkreislaufstörungen
Hypertonie verstärkt	Gelegentlich
Zentrales und peripheres Nervensystem
Heiserkeit, Nervosität, Tremor	Gelegentlich
Gastrointestinale Störungen
Glossitis, Mundtrockenheit, Übelkeit, Stomatitis	Gelegentlich
Herzrhythmusstörungen
Herzklopfen, Puls erhöht	Gelegentlich
Störungen des Respirationstrakts
Husten, Pharyngitis	Gelegentlich
Sonstige Sinnestörungen
Geschmacksstörung	Gelegentlich

Störung der ableitenden Harnwege
Harnverhaltung	Gelegentlich
Vaskulär (extrakardial)
Hitzewallungen	Gelegentlich

¹ ein möglicher Kausalzusammenhang wird vom Prüfer und Auftraggeber in den klinischen Studien in Betracht gezogen

c) Vereinzelt schwere und/oder häufig auftretende Nebenwirkungen

Halsbrennen, Heiserkeit, Glossitis, Stomatitis, Husten und Pharyngitis werden als lokale Reizungserscheinungen betrachtet, die hauptsächlich auf den inhalativen Applikationsweg zurückzuführen sind.

d) Nebenwirkungen der pharmakologischen Klasse

Folgende Begleiterscheinungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, sind jedoch für Arzneimittel, die zur gleichen pharmakologischen Klasse wie die Wirkstoffe von Berodual Respimat gehören, bekannt.

Beta₂-Agonisten: Erbrechen, Schwitzen, Schwächegefühl, Myalgie/Muskelkrämpfe und psychische Veränderungen können auftreten. In seltenen Fällen wurden insbesondere nach hohen Dosen verringerter diastolischer Blutdruck, erhöhter systolischer Blutdruck und Arrhythmien beobachtet. Die Behandlung mit Beta₂-Agonisten kann möglicherweise zu einer schweren Hypokaliämie führen.

Anticholinergika: Gastrointestinale Motilitätsstörungen und Harnverhaltung. Nebenwirkungen am Auge wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, erhöhter Augeninnendruck, Augenschmerzen und Glaukom wurden berichtet (siehe unter 4.4 Warnhinweise).

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Angioödem der Zunge, der Lippen und des Gesichtes sowie Urtikaria können auftreten.

Wie bei anderen inhalativen Arzneimitteln kann es unmittelbar nach der Anwendung zu einem applikationsbedingten Bronchospasmus kommen.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Die Auswirkungen einer Überdosierung stehen hauptsächlich im Zusammenhang mit Fenoterol.

Die zu erwartenden Symptome einer Überdosierung sind Anzeichen einer exzessiven Beta-adrenergen Stimulation, am

auffälligsten sind hierbei Tachykardie, Herzklopfen, Tremor, Hypertonie, Hypotonie, Erweiterung der Blutdruckamplitude, pektanginöse Beschwerden, Arrhythmien und Flush.

Die zu erwartenden Symptome einer Überdosierung mit Ipratropiumbromid (wie Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen, erhöhte Herzfrequenz) sind schwach, da die systemische Bioverfügbarkeit von inhaliertem Ipratropium sehr niedrig ist.

Therapie

Applikation von Sedativa, Anxiolytika; in schweren Fällen Intensivtherapie.

Beta-Rezeptoren-Blocker, vorzugsweise Beta₁-selektive, können als spezifisches Antidot eingesetzt werden; eine mögliche Zunahme der Bronchialobstruktion muss dabei berücksichtigt werden. Da die Gefahr eines schweren, möglicherweise letalen Bronchospasmus besteht, sollte die Dosis bei Patienten, die an Asthma oder COPD leiden, vorsichtig angepasst werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Fenoterol und andere Arzneimittel gegen obstruktive Atemwegserkrankungen

ATC Code: R03AK03.

Nach Inhalation führen beide Wirkstoffe, Fenoterolhydrobromid wie auch Ipratropiumbromid, innerhalb weniger Minuten zu einer Bronchodilatation. Die bronchodilatorische Wirkung hält bei Fenoterol 3 - 5 Stunden an, bei Ipratropiumbromid bis zu 6 Stunden. Aufgrund der lokalen Wirkung in den Atemwegen ist der Zeitverlauf der Plasmakonzentration nicht mit der pharmakodynamischen Zeit-Wirkungskurve nach Inhalation korreliert.

Fenoterolhydrobromid

Fenoterol ist ein Beta₂-Sympathomimetikum. Die Beta₁-Rezeptoren werden nur bei höheren Dosen stimuliert. Fenoterol entspannt die glatte Muskulatur der Bronchien und Blutgefäße. Die Relaxation der glatten Muskulatur ist dosisabhängig. Sie wird durch die Wirkung auf das Adenylatcyclase-System in der Weise ausgelöst, dass die Bindung des Beta-Agonisten an seinen Rezeptor - vermittelt durch Guanosin-bindendes Protein - zur Aktivierung der Adenylatcyclase führt. Erhöhtes intrazelluläres cAMP bewirkt dann über Proteinphosphorylierung (Proteinkinase A) die Relaxation der glatten Muskulatur. In hohen Dosen wirkt Fenoterol auch auf

die gestreifte Muskulatur (Tremor). Ferner hemmt Fenoterol die Mediatorenfreisetzung aus den Mastzellen. Eine Steigerung der mukoziliären Clearance ist nachweisbar.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu ungefähr 20 Monaten kann die Wirkung verringert sein oder fehlen.

Fenoterol hat eine positiv inotrope und chronotrope Wirkung auf das Herz (direkt und/oder reflektorisch). Einfluss auf den Stoffwechsel von Lipiden und Zucker (Lipolyse, Glykogenolyse und Hyperglykämie) sowie relative Hypokaliämie durch Erhöhung der K⁺-Aufnahme in die Skelettmuskulatur sind pharmakologische Effekte, die erst unter höheren Dosen auftreten.

Aufgrund der Dichte der Beta₂-Rezeptoren im Myometrium hat Fenoterol auch eine relaxierende Wirkung auf die Uterusmuskulatur. Diese Wirkung ist besonders ausgeprägt am schwangeren Uterus und bei erheblich höheren Dosen.

Ipratropiumbromid

Hemmung der vagusinduzierten Reflexbronchokonstriktion. Hemmung der Freisetzung bronchospastischer Mediatoren durch Verringerung von zyklischem GMP in den Mastzellen (Mastzellenstabilisation), wodurch Allergien vom Soforttyp (Typ I) verhindert werden.

Wirkstoffkombination

Das Zusammenwirken von Fenoterolhydrobromid und Ipratropiumbromid erfolgt durch funktionellen Synergismus. Dadurch kann die Dosis von Fenoterolhydrobromid besonders niedrig gehalten werden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Wirkstofffreigabe mittels Inhalation hängt stark von der Formulierung, dem Gerät und der verwendeten Methode ab. Im Allgemeinen gelangen ca. 10 - 30 % der inhalierten polaren, wasserlöslichen Arzneistoffe in die tieferen Abschnitte der Atemwege, während sich der Rest im Mund und dem oberen Abschnitt des Atemtraktes (Oropharyngeal-Raum) absetzt. Besonders nach Inhalation mit dem Respimat lässt sich experimentell eine Lungendeposition von 39 % für Fenoterol beobachten. Die oropharyngeale Deposition ist entsprechend verringert. Die im Oropharynx abgesetzte Wirkstoffmenge wird langsam verschluckt und gelangt in den Gastrointestinaltrakt. Inhaliertes Fenoterolhydrobromid und Ipratropiumbromid folgen ebenfalls diesem allgemeinen Verteilungsmuster.

Fenoterolhydrobromid

Fenoterolhydrobromid wird in den Atemwegen kaum resorbiert. Seine Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation ist gering (ca. 1,5 %). In der Leber wird es überwiegend zu Sulfatkonjugaten metabolisiert. Fenoterol wird zu etwa
40 - 55 % an Plasmaproteine gebunden. Nicht metabolisiertes

Fenoterolhydrobromid kann langsam die Plazenta passieren und geht in die Muttermilch über. Fenoterol und seine Konjugate werden über die Nieren ausgeschieden (renale Clearance:
ca. 270 ml/min). Die Eliminationshalbwertzeit beträgt
ca. 3 Stunden.

Ipratropiumbromid

Ipratropiumbromid wird in den Atemwegen kaum resorbiert. Die Bioverfügbarkeit des verschluckten Anteils ist gering (etwa
2 %). Ipratropiumbromid wird in der Leber hauptsächlich zu
3 Metaboliten (-Phenylacrylsäure, Phenylessigsäure-N-Isopropylnortropinestermethobromid und N-Isopropylnortropinmethobromid) verstoffwechselt. Weniger als 20% Ipratropiumbromid ist an Plasmaproteine gebunden, es passiert weder die Plazenta noch die Blut-Hirn-Schranke. Die Gesamtclearance liegt bei ungefähr 2,3 l/min, 40% davon wird renal ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten im Urin binden kaum an die Muskarinrezeptoren. Die Elimination erfolgt in
ca. 1,6 Stunden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen am Tier haben keine Hinweise auf eine mögliche gesundheitliche Gefährdung für den Menschen ergeben. Dies geht aus den Ergebnissen von Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie aus Toxizitätsstudien nach Mehrfachapplikation, und Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität hervor.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Hilfsstoffe

Benzalkoniumchlorid, Natriumedetat, gereinigtes Wasser, Salzsäure 3,6% zur pH-Einstellung

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit des Arzneimittels beträgt 2 Jahre, einschließlich einer 3-monatigen Anbruchhaltbarkeit. Die Haltbarkeit der Kartusche nach Einsetzen in den Respimat beträgt 3 Monate.

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht einfrieren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art und Material des Behältnisses im Kontakt mit dem Arzneimittel:

Lösung, gefüllt in eine 4,5 ml Polyethylen/Polypropylen-Kartusche mit einer Schutzkappe aus Polypropylen mit integriertem Silikondichtungsring. Die Kartusche befindet sich in einem Aluminiumzylinder.

Packungsgrößen und beigefügtes Gerät

Originalpackung: 1 Respimat-Inhalator und eine Kartusche zu 4,5 ml mit 120 abgemessenen Einzeldosen.

Doppelpackung: 2 Respimat-Inhalatoren und zwei Kartuschen zu je 4,5 ml mit 240 abgemessenen Einzeldosen.

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Einlegen der Kartusche

Die folgenden Schritte 1 - 3 müssen vor der ersten Anwendung durchgeführt werden:

1 Bei geschlossener Schutzkappe fest auf den Sicherheitsknopf drücken und das durchsichtige Gehäuseteil abziehen.

2 Die Kartusche aus der Schachtel nehmen.

Das schmale Ende der Kartusche in den Inhalator schieben bis die Kartusche einrastet.

- falls erforderlich, den Kartuschenboden senkrecht auf eine feste Oberfläche drücken.

Die Kartusche darf anschließend nicht mehr entfernt

werden.

3 Das durchsichtige Gehäuseteil wieder aufstecken, wobei die Aussparung am Gehäuseteil eine Linie mit dem Sicherheitsknopf bilden muss.

Das durchsichtige Gehäuseteil darf anschließend nicht wieder entfernt werden.

Vorbereitung des Respimat-Inhalators zur Anwendung

Da der Respimat-Inhalator kein Treibgas enthält, sind folgende Schritte notwendig, um das Dosiersystem zu füllen.

4 Spannen

Den Respimat-Inhalator mit geschlossener Schutzkappe senkrecht halten. Das Gehäuseteil in Pfeilrichtung drehen bis es einrastet (eine halbe Umdrehung).