Fachinformation

(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

Bicalutamid acis 50 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 50 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil: 60 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette (siehe Abschnitt 4.4)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette.

Bicalutamid acis 50 mg ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei denen in Kombination mit Maßnahmen zur Suppression des Plasmatestosterons auf Kastrationsniveau eine maximale Androgenblockade (MAB) erreicht werden soll.

Bicalutamid acis 50 mg ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.3).

Erwachsene Männer sowie ältere Patienten: Eine Filmtablette 1-mal täglich.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Die Behandlung mit Bicalutamid acis 50 mg sollte mindestens 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit einem LHRH-Analogon bzw. zeitgleich mit einer Orchiektomie begonnen werden.

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Wasser eingenommen.

Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sollte wegen der besseren Compliance stets zur gleichen Tageszeit erfolgen.

Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min).

Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen kann eine erhöhte Kumulation auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

• Bicalutamid acis 50 mg ist bei Frauen, Kindern und Jugendlichen kontraindiziert.

• Bicalutamid acis 50 mg darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid dürfen nicht zusammen mit Bicalutamid eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Einleitung der Behandlung hat unter der unmittelbaren Kontrolle eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes zu erfolgen und auch anschließend sind die Patienten regelmäßig zu überwachen.

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Bisherige Untersuchungen legen nahe, dass die Elimination bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen langsamer ist und dies zu einer Kumulation von Bicalutamid führen kann. Daher sollte Bicalutamid acis 50 mg bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Wegen möglicher Leberveränderungen sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Die Mehrheit der Fälle ist in den ersten 6 Monaten der Behandlung mit Bicalutamid zu erwarten.

Schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen wurden bei der Behandlung mit Bicalutamid selten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn schwere Leberfunktionsstörungen auftreten, sollte die Behandlung mit Bicalutamid acis 50 mg abgebrochen werden.

Bicalutamid hemmt die Aktivität des Cytochrom-P-450-Systems (CYP 3A4); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Da es keine Erfahrungen in der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktonseinschränkung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) gibt, sollte Bicalutamid bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit einer Herzerkrankung ist es ratsam, die Herzfunktion in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren.

Bicalutamid acis 50 mg enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Bicalutamid acis 50 mg nicht einnehmen.

Es gibt bisher keine Hinweise auf pharmakodynamische oder pharmakokinetische Interaktionen zwischen Bicalutamid und anderen üblicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln (insbesondere LHRH-Analoga).

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass (R)-Bicalutamid die CYP 3A4-Aktivität hemmt sowie in geringerem Ausmaß auch die Aktivität von CYP 2C9, 2C19 und 2D6.

Obwohl klinische Studien mit Phenazon als Marker für die Cytochrom-P-450 (CYP)-Aktivität keine Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen mit Bicalutamid ergaben, erhöhte sich die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) von Midazolam um bis zu 80 % nach gleichzeitiger Verabreichung von Bicalutamid über 28 Tage. Ein derartiger Anstieg könnte für Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid zusammen mit Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert, und bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bicalutamid und Wirkstoffen wie Ciclosporin und Calciumantagonisten ist Vorsicht geboten.

Eine Reduzierung der Dosis dieser Arzneimittel kann erforderlich sein, insbesondere bei Anzeichen für verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Bei der Gabe von Ciclosporin wird eine sorgfältige Überwachung der Plasmakonzentrationen und des Krankheitsbildes nach Beginn und Beendigung der Behandlung mit Bicalutamid empfohlen.

Bicalutamid sollte bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Oxidationsprozesse in der Leber hemmen, wie z. B. Cimetidin und Ketoconazol, mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Theoretisch könnte dies die Plasmakonzentration von Bicalutamid erhöhen und zu vermehrten Nebenwirkungen führen. Die bisherigen Erfahrungen mit höheren Dosen in der Monotherapie zeigen jedoch keine Veränderungen in der Verträglichkeit.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Bicalutamid Warfarin, ein blutgerinnungshemmendes Arzneimittel vom Cumarintyp, aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit bei Patienten, die gleichzeitig blutgerinnungshemmende Arzneimittel vom Cumarintyp erhalten, engmaschig zu überwachen, wenn die Behandlung mit Bicalutamid acis 50 mg begonnen wird.

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf Schwangeren und stillenden Müttern nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Bei davon betroffenen Patienten ist Vorsicht geboten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Im Zusammenhang mit Bicalutamid wurden in der Monotherapie bzw. in der Kombination mit LHRH-Analoga die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:

Funktionsstörungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Spannungsgefühl der Brust¹, Gynäkomastie¹, Potenzstörungen bis hin zur Impotenz.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Hitzewallungen, Asthenie¹

Häufig: Pruritus, Ödeme (Körperoberfläche: Gesicht, Extremitäten bzw. Stamm), Beckenschmerzen, Schmerzen allgemein, Schüttelfrost

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, Rückenschmerzen

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: verminderte Libido

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Depression

Störungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung

Gelegentlich: Anorexie, Mundtrockenheit, Magen-Darm-Beschwerden, Dyspepsie, Blähungen

Selten: Erbrechen

Störungen der Leber und Gallenblase

Häufig: Leberfunktionsstörungen (Ikterus, Bilirubinämie, Hepatomegalie, Leberenzym­anstieg). Diese waren im Allgemeinen vorübergehend und verschwanden oder besserten sich auch bei fortgesetzter Behandlung bzw. nach Absetzen der Therapie. Die Durchführung von regelmäßigen Leberfunktionstests (Bilirubin, Transaminasen, alkalische Phosphatase) ist bei Verdacht auf Leberfunktionsstörungen zu empfehlen.

In seltenen Fällen wurden auch schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (Rash, makulopapulöser Ausschlag), Schwitzen, Hirsutismus, Alopezie¹,trockene Haut¹

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Diabetes mellitus

Gelegentlich: Erhöhung des Blutzuckers, Gewichtsverlust

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie

Sehr selten: Thrombozytopenie

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter angioneurotisches Ödem und Urtikaria

Störungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung, Atemnot

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: nächtliches Wasserlassen, Hämaturie

Funktionsstörungen des Herz-Kreislauf-Systems

Sehr selten: Angina pectoris, Arrhythmien, Herzinsuffizienz, PR- und QT-Verlängerungen, unspezifische EKG-Veränderungen

¹ Möglicherweise bei gleichzeitiger Kastration reduziert.

Es gibt keine Erfahrungen mit Überdosierung beim Menschen.

Da Bicalutamid zu den Anilid-Verbindungen gehört, besteht ein theoretisches Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie. Bei Tieren wurde nach einer Überdosierung eine Methämoglobinämie beobachtet. Demzufolge kann ein Patient mit einer akuten Intoxikation zyanotisch sein.

Es existiert kein spezifisches Antidot. Eine Überdosierung sollte daher symptomatisch behandelt werden. Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist und nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, ist eine Dialyse nicht zweckmäßig. Es empfehlen sich allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer engmaschigen Überwachung der Vitalfunktionen des Patienten.

Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte man Erbrechen auslösen, falls es nicht spontan auftritt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidales Antiandrogen

ATC-Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne andere endokrine Aktivität und liegt als Racemat vor. Die antiandrogene Aktivität geht nahezu ausschließlich vom (R)-Enantiomer aus. Bicalutamid bindet kompetitiv an den normalen („wild type“) zellulären Androgen-Rezeptor ohne die Genexpression zu aktivieren und unterbindet den Androgen-Stimulus auf die Prostata- bzw. Prostatakarzinomzelle.

Neben dieser peripheren Wirkung wird durch die Besetzung der zentralen Androgen-Rezeptoren das negative Feedback am Hypothalamus blockiert. Als Folge kommt es zu einem Anstieg der Gonadotropinsekretion und nachfolgend des Testosterons. Bezogen auf den Ausgangswert lag der Testosteronanstieg bei dem 1,6-fachen innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn (Monotherapie-Studien). Bei der Kombinationsbehandlung Bicalutamid plus LHRH-Analogon bzw. nach Orchiektomie spielt dieser zentrale Effekt keine Rolle, da die LH-Freisetzung bzw. Testosteron-Produktion bereits unterdrückt ist.

Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Effekt der Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.

Bicalutamid liegt als Racemat, d. h. als Gemisch aus (R)- bzw. (S)-Enantiomer vor. Beide Enantiomere unterscheiden sich deutlich in ihrer Pharmakokinetik:

Einmalgabe: (S)-Bicalutamid wird schnell resorbiert und eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg Bicalutamid bei gesunden Freiwilligen wurde innerhalb von 2,5 Stunden für (S)-Bicalutamid eine Plasmaspitzenkonzentration von durchschnittlich 66,1 ng/ml erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,3 Tage. Im Gegensatz dazu stieg der Plasmaspiegel des (R)-Enantiomers, von dem die hauptsächliche antiandrogene Wirkung ausgeht, langsamer an; er erreichte nach 29 ± 3 Stunden eine durchschnittliche Spitzenkonzen­tration von 741,1 ± 27 (SE; n = 27) ng/ml. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 5,75 ± 0,46 Tage.

Bei einmal täglicher Verabreichung von 50 mg Bicalutamid akkumuliert das (R)-Enantiomer wegen seiner langen Halbwertszeit im Plasma um etwa das Zehnfache; der Steady-state-Plasmaspiegel wird nach etwa einem Monat erreicht. Die durchschnittliche Steady-state-Konzentration des (R)-Enantiomers liegt bei 8,9 µg/ml (Bereich: 1,5 - 17,5 µg/ml) bei täglicher Gabe von 50 mg Bicalutamid. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit, die sich aus der täglichen Dosierung ergab, betrug 7,4 Tage (Bereich: 2,3 – 22,2 Tage).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des (R)-Enantiomers werden weder durch das Alter der Patienten noch durch Nierenfunktionsstörungen oder leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen beeinflusst. Es gibt Hinweise, dass bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung das (R)-Enantiomer langsamer eliminiert wird.

Bicalutamid wird stark an Proteine gebunden (Racemat 96 %, (R)-Enantiomer > 99 %) und extensiv verstoffwechselt (Oxidation und Glukuronidierung). Die Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über Niere und Galle ausgeschieden.

In einer klinischen Studie betrug bei einer Tagesdosis von 150 mg Bicalutamid die durchschnittliche Konzentration von (R)-Bicalutamid im Sperma des Mannes 4,9 µg/ml. Die Menge an Bicalutamid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr potentiell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefähr 0,3 µg/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei Labortieren Effekte bei der Nachkommenschaft auszulösen.

Bicalutamid ist ein hochwirksamer Androgen-Rezeptor-Antagonist bei Versuchstieren und Menschen. Die zweite hauptsächliche Wirkung beruht auf einer Induktion von CYP 450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Beim Menschen wurde eine Enzyminduktion nicht beobachtet. Veränderungen der Zielorgane bei Tieren sind auf die primäre und sekundäre pharmakologische Wirkung von Bicalutamid zurückzuführen. Diese umfassen eine Involution von Androgen-abhängigen Geweben, follikulären Schilddrüsenadenomen, Leber- und Leydig-Zell-Hyperplasien und Neoplasien oder Krebs, Störungen bei der Geschlechtsdifferenzierung im männlichen Nachwuchs, reversible Fruchtbarkeitsbeeinträchtigung bei männlichen Tieren. Studien zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Bicalutamid. Alle unerwünschten Wirkungen wurden in Tierstudien beobachtet und werden hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom als nicht relevant betrachtet.

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Povidon K30 (E1201)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Macrogol 400

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Dieses Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung mit 30 Filmtabletten (N1)

Blisterpackung mit 90 Filmtabletten (N3)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

acis Arzneimittel GmbH

Lil-Dagover-Ring 7

82031 Grünwald

Tel.: 089 / 44 23 246-0

Fax: 089 / 44 23 246-66

66070.00.00

05.07.2010

07/2010

Verschreibungspflichtig