Fachinformation

Bicalutamid bioeq pharma 50 mg, Filmtabletten

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Bicalutamid bioeq pharma 50 mg, Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

Bicalutamid bioeq pharma 50 mg, Filmtablettenenthalten 50 mg Bicalutamid.

Sonstige Bestandteile:

Eine Filmtablette enthält 56 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

Bicalutamid bioeq pharma 50 mg, Filmtabelttensind weiße, runde, bikonvexe Film-tabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Pros­tatakarzinoms in Kombination mit einer LHRH-(Luteinisierendes Hormon-Relea­sing-Hormon)-Analogon-Therapie oder chirurgischer Kastration.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Männliche Erwachsene einschließlich ältere Personen:eine Tablette einmal täglich jeden Tag zur gleichen Zeit (üblicherweise am Morgen oder am Abend), mit oder ohne Nahrungsauf­nahme.

Die Behandlung mit Bicalutamid sollte mindestens 3 Tage vor der Ver­abreichung eines LHRH-Analogons beginnen oder gleichzeitig mit einer chirurgischen Kastration.

Kinder und Jugendliche:Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von Bicalutamid bei Kindern und Jugendlichen.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion ist keine Dosierungsanpassung notwendig. Es gibt keine Erfahrung zur Anwendung von Bicalutamid bei Patien­ten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min). (siehe Abschnitt 4.4)

Eingeschränkte Leberfunktion:Bei Pa­tienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosierungsan­passung notwendig.

Eine erhöhte Kumulation kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwe­rer Einschränkung der Leberfunktionauftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Bicalutamid ist kontraindiziert bei Frauen und Kindern.

Bicalutamid ist kontraindiziert bei Patien­ten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Be­standteile (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Verabreichung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die Einleitung der Behandlung sollte unter der direkten Aufsicht eines Spezialisten erfolgen. [Dies trifft eventuell nicht auf alle EU-Mitglied­staaten zu]

Bicalutamid wird in der Leber extensiv metabolisiert. Vorliegende Daten weisen darauf hin, dass es bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber­funktion zu einer langsameren Elimi­nation und dadurch zu einer vermehrten Akkumulation von Bicalutamid kommen kann. Daher sollte Bicalutamid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschrän­kung der Leber­funktion mit Vorsicht an­gewendet werden.

Da die Möglichkeit von Leberverände­rungen besteht, sind regelmäßige Leber­funktionstests zu empfehlen. Der Groß­teil dieser Veränderungen ist innerhalb der ersten 6 Monate einer Bicalutamid-Therapie zu erwarten.

Schwere Leberveränderungen wurden unter Bicalutamid nur selten beobachtet, und es ist über tödliche Verläufe berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Bicalutamid Therapie sollte abgebrochen werden, wenn die Leberveränderungen schwer­wiegend sind.

Eine Abnahme der Glukosetoleranz wurde bei Männern beobachtet, die LHRH-Agonisten erhielten. Dies kann sich als Diabetes bzw. bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes als Ver­schlech­terung der Blutzuckerein­stellungmanifestieren. Daher sollten bei Patienten, die Bicalutamid in Kom­bination mit LHRH-Agonisten erhalten, Blutzuckerkontrollen erwogen werden.

Da keine Erfahrungen mit der Anwen­dung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren­funktion vorliegen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), sollte Bicalutamid bei diesen Patienten nur mit Vorsicht ange­wendet werden.

Es wurde gezeigt dass Bicalutamid das Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt. Daher ist bei gleichzeitiger Verabrei­chung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp- Lactase-Mangel oder Glucose-Galac­tose-Malabsorption sollten dieses Arz­neimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwir­kungen

Es gibt keine Hinweise auf pharmako­dynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Bicaluta­mid und LHRH-Analoga.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass R-Bicalutamid ein Inhibitor von CYP 3A4 ist, mit geringeren inhibitorischen Wir­kungen auf die CYP 2C9, 2C19 und 2D6 Aktivität.

Obwohl sich in klinischen Studien mit Antipyrin als Marker der Cytochrom P450 (CYP)-Aktivität keine Anhalts­punktefür ein Arzneimittel­wechsel­wirkungs­potential mit Bicalutamid ergeben haben, war die mittlere Midazolam-Exposition (AUC) nach gleichzeitiger Anwendung von Bicalutamid über 28 Tage um bis zu 80 % erhöht. Bei Arzneimitteln mit einer geringen thera­peutischen Breite könnte ein solcher Anstieg relevant sein.Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Ter­fenadin, Astemizol und Cisaprid kontra­indiziert (siehe Abschnitt 4.3) und Vor­sicht ist geboten, bei gleichzeitiger Ver­abreichung von Bicalutamid mit Verbin­dungen wie Ciclosporin und Kalzium­kanalblockern.

Eine Dosisreduktion kann für diese Arz­neimittel vor allem dann erforderlich sein, wenn Beweise für eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkung vorliegen. Für Ciclosporin wird empfoh­len, dass nach Beginn oder Beendigung der Bicalutamid-Therapie die Plasma­konzentrationen und der klinische Zu­stand engmaschig überwacht werden.

Bei der Verschreibung von Bicalutamid mit anderen Mitteln, die die Arzneimittel­oxidation hemmen können (z.B. Cimeti­din und Ketoconazol), ist Vorsicht gebo­ten. Es könnte theoretisch zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Bicalutamid und somit zu einem vermehrten Auftre­ten von Nebenwirkungen führen.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungs­stellen verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit engma­schig zu überwachen, wenn eine Be­handlung mit Bicalutamid bei Patienten begonnen wird, die bereits Cumarin-Anti­koagulantien erhalten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf daher nicht bei Schwangeren oder stillenden Müttern angewendet werden.

Fertilität

Eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fertilität wurde in tier­experi­mentellen Studien beobachtet(siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen ist von einer subfertilen oder infertilen Phase auszugehen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch­tigkeit und die Fähigkeit zum Bedie­nen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicaluta­mid die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel und Schläfrigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Jeder davon betroffene Patient sollte vorsichtig sein.

4.8 Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt werden Neben­wirkungen wie folgt definiert:

Sehr häufig:(≥ 1/10)

Häufig:(≥ 1/100, <1/10)

Gelegentlich:(≥ 1/1.000, <1/100)

Selten:(≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten:(<1/10.000)

Nicht bekannt:(Häufigkeit auf Grund­lage der verfügbaren Daten nicht ab­schätzbar).

Tabelle 1: Häufigkeit von Nebenwirkungen

System­organklasse	Häufigkeit	Bica­lutamid 50 mg (+ LHRH- Analogon)
Erkran­kungen des Blutes und des Lymph­systems	Sehr häufig	Anämie
Erkran­kungen des Immun­systems	Gele­gent­lich	Überemp­find­lichkeits­reaktionen, einschließ­lich angio­neuro­tisches Ödem und Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen	Häufig	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Verminderte Libido, Depression
Erkrankungen des Nerven­systems	Sehr häufig	Schwindel
	Häufig	Schläfrig­keit
Gefäß­erkrankungen	Sehr häufig	Hitze­wallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gele­gent­lich	Interstitielle Lungen­krankheit. Über tödliche Verläufe wurde berichtet.
Erkrankungen des Gastro­intestinal­trakts	Sehr häufig	Bauch­schmerzen, Obstipation, Übelkeit
	Häufig	Dyspepsie, Flatulenz
Leber- und Gallen­erkrankungen	Häufig	Leber­funktions­störungen (einschließ­lich erhöhter Trans­aminasen­werte, Cholestase, Ikterus)/ Leber- und Gallen­erkran­kungena
	Selten	Leber­versagenb. Über tödliche Verläufe wurde berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzell­gewebes	Häufig	Alopezie, Hirsuitismus/ erneutes Haar­wachstum, trockene Haut, Pruritus, Hautaus­schlag
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Hämaturie
Erkrankungen der Geschlechts­organe und der Brustdrüse	Sehr häufig	Gynäko­mastie und Spannungs­gefühl der Brustc
	Häufig	Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ver­abreichungs­ort	Sehr häufig Häufig	Asthenie, Ödeme Schmerzen im Brustkorb
Unter­suchungen	Häufig	Gewichts­zunahme

^aLeberfunktionsstörungen sind selten schwer und waren häufig vorübergehend. Sie verschwanden oder besserten sich bei fort­gesetzter Behandlung bzw. nach Absetzen der Therapie.

^bLeberversagen trat bei Patienten, die mit Bicalutamid behandelt wurden, selten auf, allerdings wurde ein Kausal­zusammen­hang nicht sicher nachgewiesen. Regel­mäßige Leberfunktionstests sind zu erwägen (siehe auch Abschnitt 4.4).

^cMöglicherweise bei gleichzeitiger Kastration reduziert.

Zusätzlich wurde in klinischen Studien während einer Behandlung mit Bicalutamid und einem LHRH-Analogon über Herzversagen (als mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungnach Einschätzung der Prüfärzte, mit einer Häufigkeit von > 1 %) berichtet. Für einen Kausal­zusammen­hang mit der Arznei­mittel­behandlung liegen keine Anhaltspunktevor.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Über­dosierung berichtet. Da Bicalutamid zu den Anilid-Verbindungen gehört, besteht ein theoretisches Risiko für die Ent­ wicklung einer Methämoglobinämie. Bei Tieren wurde nach einer Überdosierung eine Methämoglobinämie beobachtet. Demzufolge kann ein Patient mit einer akuten Intoxikation zyanotisch sein.

Es existiert kein spezifisches Antidot; es erfolgt eine symptomatische Behand­lung. Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist und nicht unver­ändert im Urin gefunden wird, erscheint eine Dialyse nicht zweckmäßig. Allge­meine unterstützende Maßnahmen, ein­schließlich häufige Überwachung der Vitalfunktion, sind angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaf­ten

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogene

ATC-Code: L02 B B03

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Anti­androgen, ohne sonstige endokrine Aktivität. Es bindet an den Androgen-Rezeptor, ohne die Genexpression zu aktivieren, und hemmt dadurch den Androgen-Stimulus. Regression von Prostatatumoren folgt aus dieser Hem­mung. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bicalutamid ist ein Racemat, wobei die antiandrogene Wirksamkeit nahezu aus­schließlich vom (R)-Enantiomer ausgeht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Verabrei­chung gut absorbiert. Es gibt keine Hin­weise auf eine klinisch relevante Wir­kung von Nahrungsmitteln auf die Bio­verfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird im Vergleich zum (R)-Enantiomer rasch ausgeschie­den, wobei Letzteres eine Plasma-Elimi­nationshalbwertszeit von etwa 1 Woche aufweist.

Bei täglicher Verabreichung von Bicalu­tamid, akkumuliert, als Folge seiner lan­gen Eliminationshalbwertszeit, das (R)-Enantiomer um etwa das Zehnfache im Vergleich zum (S)-Enantiomer im Plas­ma.

Steady-State-Plasmakonzentrationen des (R)-Enantiomers von ca. 9 Mikro­gramm/ml werden bei der täglichen Ver­abreichung von Bicalutamid 50 mg beob­achtet. Im Steady-State macht das über­wiegend aktive (R)-Enantiomer 99% der gesamten zirkulierenden Wirkstoffmenge aus.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantio­mers wird durch das Alter der Patienten, Einschränkung der Nierenfunktion oder leichte bis mäßige Einschränkung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Es gibt Anzeichen dafür, dass bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunk­ tion, das (R)-Enantiomer langsamer aus dem Plasma ausgeschieden wird.

Bicalutamid wird in hohem Maße an Proteine gebunden (Racemat 96%, (R)-Enantiomer >99%) und extensiv verstoff­wechselt (Oxidation und Glukuronidie­rung); seine Metaboliten werden zu an­nähernd gleichen Teilen über Niere und Galle ausgeschieden.

In einer klinischen Studie betrug die mittlere Konzentrationvon R‑Bicalutamid in der Samenflüssigkeit von Männern, die Bicalutamid 150 mg erhielten, 4,9 Mikrogramm/ml. Die Bicalutamid-Menge, die während des Geschlechts­verkehrs möglicherweiseauf die Partnerin übergeht, ist gering und beläuft sich auf etwa 0,3 Mikrogramm/kg. Dies ist weniger als die zur Auslösung von Veränderungenbei den Nachkommen von Versuchstieren erforderliche Menge.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid ist im Versuchstier und beim Menschen ein reiner und hochwirksamer Androgen-Rezeptor-Antagonist.

Die wichtigste sekundäre pharmakolo­gische Wirkung ist eine Induktion CYP450-abhängiger mischfunktioneller Oxidasen in der Leber. Beim Menschen wurde eine Enzyminduktion nicht beob­achtet. Veränderungen der Zielorgane bei Tieren stehen eindeutig mit den primären und sekundären pharmakologi­schen Wirkungen von Bicalutamid im Zusammenhang und umfassen eine Involution von Androgen-abhängigem Gewebe, Schilddrüsen-, Leber- und Leydig-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie oder Karzinome; Störung der sexuellen Differenzierung von männlichen Nach­kommen; reversible Beeinträchtigung der Fertilität in männlichen Tieren. Eine Atrophie der Samenkanälchen ist ein vorhergesagter Klasseneffekt von Anti­androgenen und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Die vollständige Rückbildung der Hoden­atrophie wurde 24 Wochen nach einer 12-monatigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichungbei Ratten beobachtet, obwohl in Reproduktions­studien bereits 7 Wochen nach dem Ende einer 11-wöchigen Behandlungs­phase eine funktionale Wiederher­stellung offenkundig war. Beim Menschen ist von einer subfertilen oder infertilen Phase auszugehen.

Studien zur Genotoxizität zeigten keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung von Bicalutamid.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon K30

Crospovidon Typ B

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug

Hypromellose

Macrogol 300

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine be­sonderen Lagerungsbedingungen erfor­derlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen:

28 , 30 und 90 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr ge­bracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hin­weise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

bioeq pharma GmbH

Bergheimer Str 25

69115 Heidelberg

Germany

8. Zulassungsnummer

68493.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulas­sung / Verlängerung der Zulas-sung

17.12.2008

10. Stand der Information

Mai 2013