Fachinformation

Bicalutamid Dexcel 50 mg, Filmtabletten

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Bicalutamid Dexcel 50 mg, Filmtabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Bicalutamid    Dexcel    50    mg,

Filmtabletten enthalten 50 mg Bicalutamid.

Sonstige Bestandteile:

Eine Filmtablette enthält 56 mg LactoseMonohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Filmtabletten

Bicalutamid    Dexcel    50    mg,

Filmtabeltten sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Kombination mit einer LHRH-(Luteinisierendes Hormon-Relea-sing-Hormon)-Analogon-Therapie oder chirurgischer Kastration.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Männliche Erwachsene einschließlich ältere Personen: eine Tablette einmal täglich jeden Tag zur gleichen Zeit (üblicherweise am Morgen oder am Abend), mit oder ohne Nahrungsaufnahme. Die Behandlung mit Bicalutamid sollte eine Woche vor der Verabreichung eines LHRH-Analogons beginnen oder gleichzeitig mit einer chirurgischen Kastration.

Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von Bicalutamid bei Kindern und Jugendlichen.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung notwendig. Es gibt keine Erfahrung zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min). (siehe Abschnitt 4.4)

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosierungsanpassung notwendig.

Eine erhöhte Kumulation kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion auftreten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.3    Gegenanzeigen

Bicalutamid ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Bicalutamid ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4). Bicalutamid ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Verabreichung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bicalutamid wird in der Leber extensiv metabolisiert. Vorliegende Daten weisen darauf hin, dass es bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion zu einer langsameren Elimination und dadurch zu einer vermehrten Akkumulation von Bicalutamid kommen kann. Daher sollte Bicalutamid bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Da die Möglichkeit von Leberveränderungen besteht, sind regelmäßige Leberfunktionstests zu empfehlen. Der Großteil dieser Veränderungen ist innerhalb der ersten 6 Monate einer Bicalumatid-Therapie zu erwarten.

Schwere Leberveränderungen und Leberversagen wurden unter Bicalutamid nur selten beobachtet, über Todesfälle wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Bicalutamid Therapie sollte abgebrochen werden, wenn die Leberveränderungen schwerwiegend sind.

Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vorliegen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), sollte Bicalutamid bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei männlichen Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Verminderung der Glucose-Toleranz beobachtet. Dieses kann sich als Diabetes oder Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit vorbestehendem    Diabetes

manifestieren. Daher sollte bei Patienten, die Bicalutamid in Kombination mit LHRH-Agonisten erhalten, eine Überwachung des Blutzuckerspiegels in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt dass Bicalutamid das Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält LactoseMonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galac-tose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Eine regelmäßige Kontrolle der Herzfunktion ist empfehlenswert bei Patienten mit Herzkrankheit.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine Hinweise auf pharmako-dynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Bicaluta-mid und LHRH-Analoga.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass R-Bicalutamid ein Inhibitor von CYP 3A4 ist, mit geringeren inhibitorischen Wirkungen auf die CYP 2C9, 2C19 und 2D6 Aktivität.

Obwohl in-vitro-Untersuchungen auf die Möglichkeit einer Hemmung des Cytochroms 3A4 durch Bicalutamid hindeuten, zeigt eine Reihe von klinischen Studien, dass das Ausmaß dieser Inhibition für die Mehrzahl durch Cytochrom P450 metabolisierter Arzneimittel wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung ist.

Obwohl klinische Studien mit Phenazon als Marker für die Cytochrom-P-450 (CYP)-Aktivität keine Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen mit Bicalutamid ergaben, erhöhte sich die Fläche unter der Plasmaspiegel- ZeitKurve (AUC) von Midazolam um bis zu 80% nach gleichzeitiger Verabreichung von Bicalutamid über 28 Tage. Ein derartiger Anstieg könnte für Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite relevant sein.

Dennoch könnte ein solcher Anstieg bei Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite relevant sein.

Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und Vorsicht ist geboten, bei gleichzeitiger Verabreichung von Bicalutamid mit Verbindungen wie Ciclosporin und Kalziumkanalblockern.

Eine Dosisreduktion kann für diese Arzneimittel vor allem dann erforderlich sein, wenn Beweise für eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkung vorliegen. Für Ciclosporin wird empfohlen, dass nach Beginn oder Beendigung der Bicalutamid-Therapie die Plasmakonzentrationen und der klinische Zustand engmaschig überwacht werden.

Bei der Verschreibung von Bicalutamid mit anderen Mitteln, die die Arzneimitteloxidation hemmen können (z.B. Cimetidin und Ketoconazol), ist Vorsicht geboten. Es könnte theoretisch zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Bicalutamid und somit zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungsstellen verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen, wenn eine Behandlung mit Bicalutamid bei Patienten begonnen wird, die bereits Cumarin-Anti-koagulantien erhalten.

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4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert und darf daher nicht bei Schwangeren oder stillenden Müttern angewendet werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicaluta-mid die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel und Schläfrigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Jeder davon betroffene Patient sollte vorsichtig sein.

4.8    Nebenwirkungen

Leberversagen² (über Todesfälle wurde berichtet)

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

trockene Haut, Pruritus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Hämaturie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr häufig:

Spannungsgefühl der Brust⁴, Gynäko-mastie⁴

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig:

Asthenie

Häufig: Myokardinfarkt⁵ (über Todesfälle wurde berichtet), Herzinsuffizienz⁵ Sehr selten:

Angina,    Überleitungsstörungen

einschließend Verlängerungen des PR-und QT-Intervalls, Arrhythmien und unspezifische EKG-Veränderungen sind beobachtet worden

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Atemnot

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:    Bauchschmerzen,

Verstopfung

Häufig:

Dyspepsie, Blähungen Gelegentlich:

Mundtrockenheit,

Im Allgemeinen wird Bicalutamid gut ver-ragen, mit einigen Zurücknahmen wegen Nebenwirkungen.

Bicalutamid 50 mg wird nur in Kombination mit einer chirurgischen oder medizinischen Kastration angewendet. Deshalb schließt das berichtete Nebenwirkungsprofil von Bicalutamid 50 mg auch Effekte ein, die bei alleiniger Kastrationstherapie gesehen werden können. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Hitzewallungen, Gynäkomastie oder Spannungsgefühl der Brust.

In diesem Abschnitt werden Nebenwirkungen wie folgt definiert:

Sehr häufig: (> 1/10)

Häufig: (> 1/100, <1/10)

Gelegentlich: (> 1/1.000, <1/100)

Selten: (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten: (<1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich angioneurotisches Ödem und Urtikaria

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Depression, verminderte Libido

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

interstitielle    Lungenkrankheit³    (über

Todesfälle wurde berichtet)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit

Häufig:

Diarrhö

Selten:

Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Hepatotoxizität, Gelbsucht, Leberfunktionsstörungen (erhöhte Trans-aminase-Spiegel, Bilirubinämie, Cholestase und Ikterus)¹, Hepatomegalie Selten:

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen

¹    Leberfunktionsstörungen sind selten schwer und waren häufig vorübergehend. Sie verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Behandlung bzw. nach Absetzen der Therapie (siehe Abschnitt 4.4).

²    Als Nebenwirkung aufgeführt aufgrund einer Auswertung von Daten nach Markteinführung. Die Häufigkeit wurde bestimmt nach der Inzidenz der erfassten Nebenwirkung “Leberversagen” bei Patienten, die im nicht-verblindeten Bicalutamid-Arm der 150 mg EPC Studien behandelt wurden.

³    Als Nebenwirkung aufgeführt

aufgrund einer Auswertung von Daten nach Markteinführung. Die Häufigkeit wurde bestimmt nach der Inzidenz der erfassten Nebenwirkung    „Interstitielle

Pneumonie“ während einer randomisierten 150 mg EPC Studie.

⁴    Möglicherweise bei gleichzeitiger Kastration reduziert.

Zusätzlich wurden in klinischen Studien während einer Behandlung mit Bicaluta-mid und einem LHRH-Analogon die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Anämie Sehr selten:

Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Diabetes mellitus, Appetitlosigkeit Gelegentlich:

Hyperglykämie, Gewichtsverlust

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig:

Schwindel

Häufig:

Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit Herzerkrankungen

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Hautausschlag,    Schwitzen,

Nachwachsen von Haaren / Hirsutismus, Alopezie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: nächtliches Wasserlassen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig:

Impotenz

Häufig:

erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ödeme Häufig:

Schmerzen allgemein, Beckenschmerzen, Schüttelfrost Gelegentlich:

Brustschmerzen,    Kopfschmerzen,

Rückenschmerzen, Nackenschmerzen

Untersuchungen:

Häufig: Gewichtszunahme

⁵ Dies wurde in einer pharmakoepidemiologischen Studie mit LHRH-Agonisten und AntiAndrogenen bei der Behandlung von Prostatakrebs berichtet. Das Risiko scheint erhöht zu sein, wenn Bicalutamid 50mg in Kombination mit LHRH Agonisten verabreicht wurde; kein erhöhtes Risiko war erkennntlich, wenn Bicalutamid 150mg als Monotherapie für die Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt wurde.

Darüberhinaus wurde    über

Herzversagen in klinischen Studien berichtet (als eine mögliche Nebenwirkung nach Meinung der Prüfärzte, mit einer Häufgkeit von >1%) während der Behandlung mit Bicalutamid plus einem LHRH-Analogon. Es gibt keine Hinweise auf einen Kausalzusammenhang mit der medikamentösen Behandlung.

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4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Da Bicalutamid zu den Anilid-Verbindungen gehört, besteht ein theoretisches Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie. Bei Tieren wurde nach einer Überdosierung eine Methämoglobinämie beobachtet. Demzufolge kann ein Patient mit einer akuten Intoxikation zyanotisch sein.

Es existiert kein spezifisches Antidot; es erfolgt eine symptomatische Behandlung. Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist und nicht unverändert im Urin gefunden wird, erscheint eine Dialyse nicht zweckmäßig. Allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich häufige Überwachung der Vitalfunktion, sind angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antiandrogen

ATC-Code: L02 B B03

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen, ohne sonstige endokrine Aktivität. Es bindet an den AndrogenRezeptor, ohne die Genexpression zu aktivieren, und hemmt dadurch den Androgen-Stimulus. Regression von Prostatatumoren folgt aus dieser Hemmung. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bicalutamid ist ein Racemat, wobei die antiandrogene Wirksamkeit nahezu ausschließlich vom (R)-Enantiomer ausgeht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Verabreichung gut absorbiert. Es gibt keine Hinweise auf eine klinisch relevante Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird im Vergleich zum (R)-Enantiomer rasch ausgeschieden, wobei Letzteres eine Plasma-Eliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche aufweist.

Bei täglicher Verabreichung von Bicalu-tamid, akkumuliert, als Folge seiner langen Eliminationshalbwertszeit, das (R)-Enantiomer um etwa das Zehnfache im Vergleich zum (S)-Enantiomer im Plasma.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantio-mers wird durch das Alter der Patienten, Einschränkung der Nierenfunktion oder leichte bis mäßige Einschränkung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Es gibt Anzeichen dafür, dass bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion, das (R)-Enantiomer langsamer aus dem Plasma ausgeschieden wird.

Bicalutamid wird in hohem Maße an Proteine gebunden (Racemat 96%, (R)-Enantiomer >99%) und extensiv verstoff-wechselt (Oxidation und Glukuronidie-rung); seine Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über Niere und Galle ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid ist im Versuchstier und beim Menschen ein reiner und hochwirksamer Androgen-Rezeptor-Antagonist.

Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung ist eine Induktion CYP450-abhängiger mischfunktioneller Oxidasen in der Leber. Beim Menschen wurde eine Enzyminduktion nicht beobachtet. Veränderungen der Zielorgane bei Tieren stehen eindeutig mit den primären und sekundären pharmakologischen Wirkungen von Bicalutamid im Zusammenhang und umfassen eine Involution von Androgen-abhängigem Gewebe, Schilddrüsen-, Leber- und Leydig-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie oder Karzinome; Störung der sexuellen Differenzierung von männlichen Nachkommen; reversible Beeinträchtigung der Fertilität in männlichen Tieren. Studien zur Genotoxizität zeigten keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung von Bicalutamid. Keine der Nebenwirkungen die in Tierstudien beobachtet wurden, werden als relevant für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom betrachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon K30 Crospovidon Typ B

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug Hypromellose Macrogol 300 Titandioxid (E171)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen:

28    (N1),    30    (N1) und 90    (N3)

Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Inhaber der Zulassung

Dexcel® Pharma GmbH Carl-Zeiss-Str. 2 63755 Alzenau Telefon: 06023 / 9480 - 0 Telefax: 06023 / 9480 - 50

Zulassungsnummer

81334.00.00

Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

02.09.2010

Stand der Information

April 2012

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Steady-State-Plasmakonzentrationen des (R)-Enantiomers von ca. 9 Mikro-gramm/ml werden bei der täglichen Verabreichung von Bicalutamid 50 mg beobachtet. Im Steady-State macht das überwiegend aktive (R)-Enantiomer 99% der gesamten zirkulierenden Wirkstoffmenge aus.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

F-1068 Bicalutamid Dexcel 50 mg/Mai2012