Bicalutamid Medac 150 Mg Filmtabletten
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bicalutamid medac 150 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Filmtablette enthält 150 mg Bicalutamid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM Filmtablette
Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Markierung „BCL“ auf der einen und der Markierung „150“ auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Bicalutamid medac 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Kinder und Jugendliche
Bicalutamid medac 150 mg ist kontraindiziert bei Kindern (siehe Abschnitt 4.3).
Erwachsene Männer sowie ältere Patienten: Eine Filmtablette 1-mal täglich.
Bicalutamid medac 150 mg sollte ohne Unterbrechung mindestens 2 Jahre oder bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung eingenommen werden.
Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Wasser eingenommen.
Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sollte wegen der besseren Compliance stets zur gleichen Tageszeit erfolgen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen kann eine erhöhte Kumulation auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
Bicalutamid medac 150 mg ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid dürfen nicht zusammen mit Bicalutamid eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Einleitung der Behandlung sollte unter direkter Überwachung durch einen Facharzt erfolgen.
Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Bisherige Untersuchungen legen nahe, dass die Elimination bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen langsamer ist und dies zu einer verstärkten Kumulation von Bicalutamid führen kann. Daher sollte Bicalutamid medac 150 mg bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
Wegen möglicher Leberveränderungen sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Die Mehrheit der Fälle ist in den ersten 6 Monaten der Behandlung mit Bicalutamid zu erwarten.
Schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen wurden bei der Behandlung mit Bicalutamid medac 150 mg selten beobachtet und über Todesfälle wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn schwere Leberfunktionsstörungen auftreten, sollte die Behandlung mit Bicalutamid medac 150 mg abgebrochen werden.
Bei Patienten mit einer objektiven Progression der Erkrankung und einem erhöhten PSA-Wert sollte ein Abbruch der Bicalutamid-Therapie in Betracht gezogen werden.
Bicalutamid hemmt die Aktivität des Cytochrom-P-450-Systems (CYP 3A4); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Bicalutamid medac 150 mg nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass R-Bicalutamid die Aktivität des CYP 3A4 hemmt sowie in geringerem Ausmaß auch die Aktivität von CYP 2C9, 2C19 und 2D6.
Obwohl klinische Studien mit Phenazon als Marker für die Cytochrom-P-450 (CYP)-Aktivität keine Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen mit Bicalutamid ergaben, erhöhte sich die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) von Midazolam um bis zu 80 % nach gleichzeitiger Verabreichung von Bicalutamid über 28 Tage. Ein derartiger Anstieg könnte für Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid zusammen mit Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), und bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bicalutamid und Wirkstoffen wie Ciclosporin und Calciumantagonisten ist Vorsicht geboten.
Eine Reduzierung der Dosis dieser Arzneimittel kann erforderlich sein, insbesondere bei Anzeichen für verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Bei der Gabe von Ciclosporin wird eine sorgfältige Überwachung der Plasmakonzentrationen und des Krankheitsbildes nach Beginn und Beendigung der Behandlung mit Bicalutamid empfohlen.
Bicalutamid sollte bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Oxidationsprozesse in der Leber hemmen, z. B. Cimetidin und Ketoconazol, mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Theoretisch könnte dies die Plasmakonzentration von Bicalutamid erhöhen und zu vermehrten Nebenwirkungen führen.
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Bicalutamid Warfarin, ein blutgerinnungshemmendes Arzneimittel vom Cumarintyp, aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit bei Patienten, die gleichzeitig blutgerinnungshemmende Arzneimittel vom Cumarintyp erhalten, engmaschig zu überwachen, wenn die Behandlung mit Bicalutamid medac 150 mg begonnen wird.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf nicht an Schwangere oder stillende Mütter verabreicht werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Während der Behandlung mit Bicalutamid medac 150 mg sind Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich. Gelegentlich kann Somnolenz (Schläfrigkeit) auftreten. Betroffene Patienten sollten vorsichtig sein.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Die pharmakologische Wirkung von Bicalutamid kann verschiedene unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Dies beinhaltet die folgenden:
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: |
Anämie |
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Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: |
Überempfindlichkeit, Angioödem und Urtikaria |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: |
verminderter Appetit |
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Psychiatrische Erkrankungen Häufig: |
verminderte Libido, Depression |
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Erkrankungen des Nervensystems Häufig: |
Schwindel, Schläfrigkeit |
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Gefäßerkrankungen Häufig: |
Hitzewallungen |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung3 (über Todesfälle wurde berichtet) | |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: |
Bauchschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, Übelkeit |
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Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Selten: |
Hepatotoxizität, Gelbsucht, Hypertransaminasämie, Cholestaseb Leberversagenc (über Todesfälle wurde berichtet). Eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte sollte daher in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
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Sehr häufig: |
Ausschlag (Rash) |
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Häufig: |
Alopezie, Nachwachsen von Haaren/Hirsutismus, trockene Hautd, Pruritus |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
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Häufig: |
Hämaturie |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
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Sehr häufig: |
Spannungsgefühl der Brust, Gynäkomastiee |
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Häufig: |
Erektile Dysfunktion |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden |
am Verabreichungsort |
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Sehr häufig: |
Asthenie |
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Häufig: |
Brustkorbschmerzen, Ödeme |
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Untersuchungen | |
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Häufig: |
Gewichtszunahme |
a Wurde nach einer Auswertung von Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung aufgenommen. Die Häufigkeit wurde bestimmt anhand des Auftretens von interstitieller Pneumonie als unerwünschtes Ereignis bei Patienten, die während der randomisierten Behandlungsphase im Bicalutamid-Arm der EPC-Studien mit 150 mg behandelt wurden.
b Leberfunktionsstörungen sind selten schwerwiegend. Diese Änderungen sind häufig vorübergehend und verschwinden oder bessern sich bei fortgesetzter Behandlung bzw. nach Absetzen der Therapie.
c Wurde nach einer Auswertung von Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung aufgenommen. Die Häufigkeit wurde bestimmt anhand des Auftretens von Leberversagen als unerwünschtes Ereignis bei Patienten, die während der offenen Behandlungsphase im Bicalutamid-Arm der EPC-Studien mit 150 mg behandelt wurden.
d Gemäß den Kodierungs-Konventionen, die in den EPC-Studien angewendet wurden, wurden unerwünschte Ereignisse von „trockener Haut“ unter dem COSTART-Begriff „Rash“ kodiert. Daher kann für die Monotherapie mit Bicalutamid 150 mg keine separate Häufigkeit bestimmt werden. Es wird jedoch die gleiche Häufigkeit wie für die Kombinationstherapie von Bicalutamid 50 mg mit einem LHRH-Analogon angenommen.
e Der Großteil der Patienten, die Bicalutamid 150 mg als Monotherapie erhalten, entwickelt eine Gynäkomastie und/oder bekommt Brustschmerzen. In Studien wurden diese Symptome bei bis zu 5 % der Patienten als schwerwiegend erachtet. Die Gynäkomastie wird sich unter Umständen nach Abbruch der Therapie spontan nicht zurückbilden, insbesondere nach längerer Behandlung.
Hinweis: Die Kombinationstherapie von Bicalutamid 50 mg und einem LHRH-Analogon wurde mit dem Auftreten von Herzinsuffizienz und Herzinfarkten in Zusammenhang gebracht.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen (s. unten).
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
4.9 Überdosierung
Es gibt keine Erfahrungen mit Überdosierung beim Menschen. Es existiert kein spezifisches Antidot. Eine Überdosierung sollte daher symptomatisch behandelt werden. Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist und nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, ist eine Dialyse nicht zweckmäßig. Es empfehlen sich allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer engmaschigen Überwachung der Vitalfunktionen des Patienten.
Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte man Erbrechen auslösen, falls es nicht spontan auftritt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidales Antiandrogen ATC Code L02 B B03
Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne andere endokrine Aktivität und liegt als Racemat vor. Die antiandrogene Aktivität geht nahezu ausschließlich vom R-Enantiomer aus. Bicalutamid bindet kompetitiv an den normalen („wild type“) zellulären Androgenrezeptor, ohne die Genexpression zu aktivieren und unterbindet den Androgen-Stimulus auf die Prostata- bzw. Prostatakarzinomzelle. Die Rückbildung von Prostatatumoren ist eine Folge dieser Hemmung.
Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem AntiandrogenEntzugssyndrom führen.
Bicalutamid 150 mg wurde untersucht bei Patienten mit lokal begrenztem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0) nicht metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten, in denen Bicalutamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren trat bei 27,4 % und 30,7 % aller mit Bicalutamid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.
Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten. Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.
Bei einer Mortalität von 22,9 % (HR=0,99; 95 % CI 0,91 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren kein Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben beobachtet. Dennoch waren in exploratorischen Subgruppen-Analysen einige Tendenzen ersichtlich.
Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:
Tabelle 1 Progressionsfreies Überleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach TherapieSubgruppen
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Analyse-Population |
Ereignisse (%) bei Bicalutamid -Patienten |
Ereignisse (%) bei Placebo-Patienten |
Hazard ratio (95 % CI) |
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Watchful Waiting (Beobachtendes Abwarten) |
193/335 (57,6) |
222/322 (68,9) |
0,60 (0,49 bis 0,73) |
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Strahlentherapie |
66/161 (41,0) |
86/144 (59,7) |
0,56 (0,40 bis 0,78) |
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Radikale Prostatektomie |
179/870 (20,6) |
213/849 (25,1) |
0,75 (0,61 bis 0,91) |
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Tabelle 2 Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen | |||
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Analyse-Population |
Todesfälle (%) bei Bicalutamid- Patienten |
Todesfälle (%) bei Placebo-Patienten |
Hazard ratio (95 % CI) |
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Watchful Waiting (Beobachtendes Abwarten) |
164/335 (49,0) |
183/322 (56,8) |
0,81 (0,66 bis 1,01) |
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Strahlentherapie |
49/161 (30,4) |
61/144 (42,4) |
0,65 (0,44 bis 0,95) |
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Radikale Prostatektomie |
137/870 (15,7) |
122/849 (14,4) |
1,09 (0,85 bis 1,39) |
Bei Patienten mit lokal begrenzter Erkrankung, die Bicalutamid alleine erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten gab es einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR=1,16; 95 % CI 0,99 bis 1,37). Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei dieser Patientengruppe als unvorteilhaft erachtet.
Bicalutamid liegt als Racemat vor. Die antiandrogene Aktivität geht nahezu ausschließlich vom (R)-Enantiomer aus.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Effekt der Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.
Bicalutamid liegt als Racemat, d. h. als Gemisch aus (R)- bzw. (S)-Enantiomer vor. Beide Enantiomere unterscheiden sich deutlich in ihrer Pharmakokinetik:
Das (S)-Enantiomer wird in Relation zum (R)-Enantiomer schnell eliminiert. Letzteres hat eine Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr einer Woche.
Bei täglicher Verabreichung von Bicalutamid 150 mg akkumuliert das (R)-Enantiomer wegen seiner langen Halbwertszeit im Plasma um etwa das Zehnfache.
Bei täglicher Verabreichung von Bicalutamid 150 mg wurden Steady-state-Plasmaspiegel des (R)-Enantiomers von etwa 22 pg/ml beobachtet. Im Steady state liegen ca. 99 % der Substanz in Form des hauptsächlich wirksamen (R)-Enantiomers im Plasma vor.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften des (R)-Enantiomers werden weder durch das Alter der Patienten noch durch Nierenfunktionsstörungen oder leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen beeinflusst. Es gibt Hinweise, dass bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung das (R)-Enantiomer langsamer eliminiert wird.
Bicalutamid wird stark an Proteine gebunden (Racemat 96 %, (R)-Enantiomer > 99 %) und extensiv verstoffwechselt (Oxidation und Glukuronidierung). Die Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über Niere und Galle ausgeschieden.
In einer klinischen Studie betrug bei einer Tagesdosis von 150 mg Bicalutamid die durchschnittliche Konzentration von R-Bicalutamid im Sperma des Mannes 4,9 pg/ml. Die Menge an Bicalutamid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr potentiell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefähr 0,3 pg/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei Labortieren Effekte bei der Nachkommenschaft auszulösen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bicalutamid ist ein wirksames Antiandrogen und im Tierversuch ein Induktor mischfunktioneller Oxidasen. Veränderungen am Zielorgan, einschließlich einer Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) bei Tieren, werden auf diese Wirkung zurückgeführt. Eine Enzyminduktion wurde beim Menschen nicht beobachtet, und keiner dieser Befunde wird für die Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Eine Atrophie der Hodenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt der Antiandrogene und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Hodenatrophien waren 24 Wochen nach einer 12-monatigen Toxizitätsuntersuchung bei wiederholter Verabreichung an Ratten vollständig reversibel, wobei die Wiederherstellung der Funktion in Reproduktionsstudien 7 Wochen nach 11-wöchiger Behandlungsdauer offensichtlich war. Ein Zeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann ist anzunehmen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Povidon K 29-32
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Überzug:
Hypromellose Macrogol 300 Titandioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC / Aluminium-Blisterpackungen Packungsgrößen:
30 Filmtabletten 90 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Arzneimittel dürfen nicht mit dem Abwasser entsorgt werden. Geben Sie nicht mehr benötigte Arzneimittel in der Apotheke ab. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.
7. INHABER DER ZULASSUNG
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Deutschland
Tel.: +49 (0)4103 8006-0 Fax: +49 (0)4103 8006-100
8. ZULASSUNGSNUMMER
70946.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
21.09.2007
10. STAND DER INFORMATION
April 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung bei der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in der Monotherapie in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.