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Bicalutamid Mylan 50 Mg Filmtabletten

Document: 12.06.2014   Fachinformation (deutsch) change

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bicalutamid Mylan 50 mg Filmtabletten Für erwachsene Männer Bicalutamid

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 50 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 50 mg Tablette enthält 69,26 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Markierung ‘BIC 50’ auf der einen und ‘G’ auf der anderen Seite.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Kombination mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon oder chirurgischer Kastration.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Patienten 1 Tablette (50 mg) einmal täglich.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Die Behandlung mit Bicalutamid sollte gleichzeitig mit Beginn einer LHRH-Analogon-Therapie oder Orchiektomie begonnen werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche dürfen Bicalutamid nicht einnehmen. Frauen

Frauen dürfen Bicalutamid nicht einnehmen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30ml/min) vorliegen, sollte Bicalutamid bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tablette ist unzerkaut mit Wasser einzunehmen.

Das Arzneimittel kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Compliance wird verbessert, wenn das Arzneimittel immer zur gleichen Tageszeit eingenommen wird.

4.3


Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bicalutamid ist kontraindiziert bei Frauen (siehe Abschnitt 4.6) und Kindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4


Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Initiierung der Behandlung hat unter der direkten Aufsicht eines Spezialisten zu erfolgen.

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass die Elimination von Bicalutamid bei Personen mit stark eingeschränkter Leberfunktion langsamer sein dürfte, was zu einer erhöhten Kumulation von Bicalutamid führen könnte. Bicalutamid ist daher bei Patienten mit mäßigen bis starken Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht einzusetzen.

Da die Möglichkeit von Leberveränderungen besteht, sollten periodische Leberfunktionstests (z. B. Bilirubin, Transaminase und alkalische Phosphatase) durchgeführt werden. Der Großteil dieser Veränderungen ist innerhalb der ersten 6 Monate einer Bicalutamid-Therapie zu erwarten. Schwere Leberveränderungen und Leberinsuffizienz wurden mit Bicalutamid selten beobachtet. Es wurde über tödliche Fälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In schweren Fällen von Leberveränderungen ist die Therapie abzubrechen.

Bei männlichen Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Verminderung der Glukosetoleranz beobachtet. Dies kann sich als Diabetes oder Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes manifestieren. Daher ist bei Patienten, die Bicalutamid in Kombination mit

4.5


4.6


4.7


LHRH-Agonisten erhalten, eine Überwachung des Blutzuckerspiegels in Betracht zu ziehen.

Es wurde gezeigt, dass Bicalutamid Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt, daher muss bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geübt werden, siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keinen Nachweis von pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Bicalutamid zusammen mit Arzneimitteln, die die Oxidationsprozesse in der Leber hemmen, z. B. Cimetidin und Ketoconazol angewendet wird. Diese Arzneimittel können die Plasmakonzentration von Bicalutamid erhöhen und theoretisch zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen. Erfahrungen mit höheren Dosierungen in der Monotherapie zeigten jedoch keine Veränderungen in der Verträglichkeit.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass R-Bicalutamid die CYP3A4-Aktivität hemmt und in einem geringeren Ausmaß auch die Aktivität von CYP2C9, 2C19 und 2D6. In klinischen Studien in Kombination mit Antipyrin als Marker für die Cytochrom P450 (CYP) - Aktivität konnte ein Arzneimittelwechselwirkungspotential mit Bicalutamid jedoch nicht nachgewiesen werden. Die mittlere Midazolam -Exposition (AUC) war jedoch nach einer 28-tägigen gleichzeitigen Verabreichung mit Bicalutamid um bis zu 80 % erhöht. Für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite könnte eine solche Erhöhung relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Verwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), und bei der gemeinsamen Gabe von Bicalutamid mit Verbindungen wie Ciclosporin und Kalziumkanal-Blockern muss Vorsicht geübt werden. Eine Dosisreduktion kann für diese Arzneimittel vor allem dann erforderlich sein, wenn Beweise für eine Wirkungssteigerung oder eine unerwünschte Arzneimittelwirkung vorliegen. Für Cyclosporin wird empfohlen, dass zu Beginn oder nach Absetzen der Bicalutamid-Therapie Plasmakonzentrationen und klinischer Zustand genau überwacht werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid Warfarin, ein blutgerinnungshemmendes Arzneimittel vom Cumarintyp, aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann. Die Prothrombinzeit kann sich dadurch verändern. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit genau zu überwachen, wenn Bicalutamid bei Patienten eingesetzt wird, die bereits Cumarin-Antikoagulantien erhalten.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist kontraindiziert bei Frauen und darf nicht an Schwangere oder stillende Mütter verabreicht werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicalutamid die Verkehrstüchtigkeit von Patienten und ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Bicalutamid kann jedoch Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Patienten, die davon betroffen sind, sollten vorsichtig sein.

Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt sind die Nebenwirkungen wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100), Selten (> 1/10.000 bis < 1/1000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Häufigkeit von Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Anämie

Sehr selten

Thrombocytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichkeit, Angioödem und Urtikaria

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Verminderter Appetit Diabetes mellitus

Gelegentlich

Erhöhung des Blutzuckers Gewichtsverlust

Psychiatrische Störungen

Häufig

Abnahme der Libido, Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Schwindel

Häufig

Somnolenz

Gelegentlich

Schlaflosigkeit

Herzerkrankungen

Häufig

Myokardinfarkt (Es wurde über tödliche/lebensbedrohliche

Fälle berichtet)d, Herzinsuffizienzd

Sehr selten

Angina pectoris Arrhythmien

PR- und QT-Verlängerungen Unspezifische EKG-Veränderungen

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Hitzewallungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Interstitielle Lungenkrankheite (Es wurde über tödliche/lebensbedrohliche

Fälle berichtet) Atemnot

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Abdominale Schmerzen, Obstipation, Übelkeit

Häufig

Dyspepsie, Blähungen

Gelegentlich

Mundtrockenheit Magen-Darm Beschwerden

Selten

Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Hepatotoxizität

Gelbsucht

Hypertransaminasämie3

Cholestase

Selten

Leberversagenb (Es wurde über tödliche/ lebensbedrohliche

Fälle berichtet)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Alopezie,

Hirsutismus/Haarnachwuchs, trockene Haut, Pruritus, Ausschlag, makulopapulöser

Ausschlag, Schwitzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig

Hämaturie

Gelegentlich

Nächtliches Wasserlassen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig

Gynäkomastie und Spannungsgefühl in der Brust

Häufig

Erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Asthenie, Ödeme

Häufig

Brustschmerzen, Beckenschmerzen, Schmerzen allgemein, Schüttelfrost

Gelegentlich

Kopfschmerzen,

Nackenschmerzen,

Rückenschmerzen

Untersuchungen

Häufig

Gewichtszunahme

a Leberveränderungen sind selten schwerwiegend und waren häufig vorübergehend, verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Therapie bzw. nach Therapieende (siehe Abschnitt 4.4).

b Nach Überprüfung der Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung gelistet. Die Häufigkeit wurde aus der Inzidenz des, als Nebenwirkung berichteten, Leberversagens ermittelt, bei Patienten, die eine Behandlung im open-label Bicalutamid-Arm der 150 mg-EPC-Studien erhielten. Eine periodische Überwachung der Leberfunktion ist in Betracht zu ziehen (siehe auch Abschnitt 4.4).

c Kann durch gleichzeitige Kastration vermindert werden.

d Wurde in einer pharmako-epidemiologischen Studie mit LHRH-Agonisten und

Antiandrogenen zur Behandlung von Prostatakrebs beobachtet. Das Risiko erschien erhöht bei der Verwendung von Bicalutamid 50 mg in Kombination mit LHRH-Agonisten, es gab allerdings kein erhöhtes Risiko bei einer Monotherapie von Prostatskrebs mit Bicalutamid 150 mg.

e Nach Überprüfung der Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung gelistet. Die Häufigkeit wurde aus der Inzidenz der, in der randomisierten Behandlungsperiode der 150 mg-EPC-Studien, als Nebenwirkung berichteten, interstitiellen Pneumonie ermittelt.

Darüber hinaus wurde Herzinsuffizienz in klinischen Studien während der Behandlung mit Bicalutamid in Kombination mit einem LHRH-Analogon berichtet (nach Meinung der untersuchenden Ärzte als mögliche Nebenwirkung, mit einer Häufigkeit von > 1 %). Ein Kausalzusammenhang mit der medikamentösen Behandlung ist nicht erwiesen.

Meldung von Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt- Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Es sind keine Fälle bekannt, bei denen Bicalutamid-Überdosierung zu klinischen Symptomen führte, die auf eine Überdosierung hinweisen oder die als lebensbedrohlich zu betrachten waren.

Es gibt kein spezifisches Antidot. In Fällen einer Intoxikation sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen. Darüber hinaus empfehlen sich allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer engmaschigen Überwachung des Patienten und seiner Vitalfunktionen.

Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte Erbrechen ausgelöst werden, falls dies nicht spontan auftritt.

Da Bicalutamid in hohem Maße proteingebunden und nicht unverändert im Urin nachweisbar ist, erscheint eine Dialyse nicht als wirksame Gegenmaßnahme.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidales Antiandrogen ATC-Code: L02 B B03

Wirkmechanismus

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen. Ohne eine andere endokrine Aktivität bindet es an Androgenrezeptoren ohne Aktivierung der Genexpression, und hemmt dadurch den Androgenstimulus. Die Regression von Prostatatumoren basiert auf dieser Hemmung. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid-Tabletten bei einigen Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen. Bicalutamid liegt als Racemat vor und das R-Enantiomer ist hauptsächlich verantwortlich für die antiandrogene Aktivität von Bicalutamid.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid liegt als Racemat, d. h. als Gemisch aus (R)-/(S)-Enantiomer vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die gleichzeitige Aufnahme von Mahlzeiten nicht beeinflusst. Diese beiden Enantiomere unterscheiden sich deutlich in ihrer Pharmakokinetik:

Resorption

Einmalgabe: (S) -Bicalutamid wird schnell resorbiert und eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg Bicalutamid bei gesunden Freiwilligen wurde innerhalb von 2,5 Stunden eine Plasmaspitzenkonzentration von durchschnittlich 66,1 ng/ml von S-Bicalutamid erreicht. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit betrug

1,3 Tage.

Im Gegensatz dazu stieg der Plasmaspiegel des R-Enantiomers, das hauptsächlich für die antiandrogene Wirkung verantwortlich ist, langsamer an. Er erreichte nach 29 ± 3 Stunden eine durchschnittliche Spitzenkonzentration von 741 ± 27 (SE; n=27) ng/ml. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 5,75 ± 0,46 Tage.

Verteilung

Tägliche Gabe: Bei einmal täglicher Gabe von 50 mg Bicalutamid akkumuliert das R-Bicalutamid im Plasma um etwa das Zehnfache. Der Steady-state-Plasmaspiegel wird nach etwa einem Monat erreicht. Die durchschnittliche Steady-state-Konzentration des R-Enantiomers liegt bei 8,9 Mikrogramm/ml (Bereich: 1,5-17,5 Mikrogramm/ml). Bei Erreichen des Steady state liegen ca. 99 % der Substanz im Plasma als R-Bicalutamid vor. Die durchschnittliche

Eliminationshalbwertszeit nach täglicher Gabe des Arzneimittels betrug 7,4 Tage (Bereich: 2,3-22,2 Tage).

Die Proteinbindung von Bicalutamid beträgt 96 % für das Racemat und 99 % für das R-Enantiomer. Die Bindung erfolgt hauptsächlich an Albumin.

Biotransformation

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert (Oxidation und Glukuronidierung). Die Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über die Nieren und die Galle ausgeschieden.

Elimination

Die Hauptmetabolite im Urin sind Glukuronidkonjugate von Bicalutamid und von Hydroxybicalutamid. In den Faeces werden Bicalutamid und Hydroxybicalutamid gefunden.

In einer klinischen Studie betrug bei einer Tagesdosis von 150mg Bicalutamid die durchschnittliche Konzentration von R-Bicalutamid im Sperma des Mannes 4,9 Mikrogramm/ ml. Die Menge an Bicalutamid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr potentiell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefähr 0,3 Mikrogramm/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei Labortieren Effekte bei der Nachkommenschaft auszulösen.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Die Pharmakokinetik von R-Bicalutamid wird durch das Alter der Patienten oder die Nierenfunktion nicht beeinflusst. Untersuchungen an Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung zeigten keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird der Wirkstoff langsamer eliminiert.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien und beim Menschen ist Bicalutamid ein reiner und potenter Androgenrezeptor-Antagonist. Biculatutamid ist ein wirksames Antiandrogen und im Tierversuch ein Induktor mischfunktioneller Oxidasen. Veränderungen am Zielorgan, einschließlich einer Tumorinduktion bei Tieren, werden auf diese Wirkung zurückgeführt. Keiner dieser Befunde der präklinischen Prüfungen wird für die Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet.

Das Fortschreiten von nicht-neoplastischen Veränderungen, die mit der hepatischen Enzyminduktion zusammenhängen, war verbunden mit der Entwicklung von Neoplasien. Beim Menschen wurde nach Gabe von Bicalutamid keine Enzyminduktion beobachtet. Studien zur Genotoxizität ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Bicalutamid. Alle Nebenwirkungen, die in tierexperimentellen Studien beobachtet wurden, wurden als speziespezifisch beurteilt und haben beim Menschen in der klinischen Einstellung keine Relevanz.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat Povidon K-29/32

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug

Lactose-Monohydrat Hypromellose (E464)

Titandioxid (E 171)

Triacetin

6.2

6.3

6.4

6.5

6.6

7.

8.

9.

10.


Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungsgrößen mit 30, 90 und 100 Filmtabletten.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

ZULASSUNGSNUMMER

65712.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

05. Juni 2008

STAND DER INFORMATION Februar 2014

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

11.