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Bisohexal 3,75 Mg Filmtabletten

Zul.-Nr. 71880.00.00

BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels


BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


BisoHEXAL 3,75 mg, Filmtablette


BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Eine Filmtablette enthält 3,75 mg Bisoprololhemifumarat.


Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Eine Filmtablette enthält Lactose (als Lactose-Monohydrat 1,26 mg).


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


BE 3. Darreichungsform


Filmtablette


Gelb-weiße, runde Filmtablette mit Bruchkerbe und einseitiger Prägung „BIS 3.75"

Die Tablette kann in gleiche Drittel geteilt werden.


BG 4. Klinische Angaben


BH 4.1 Anwendungsgebiete


Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit eingeschränkter systolischer linksventrikulärer Funktion, zusätzlich zu ACE-Hemmern und Diuretika sowie optional Herzglykosiden (Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1).


BN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dosierung

Stabile chronische Herzinsuffizienz (CHF)

Die Standardtherapie der chronischen Herzinsuffizienz besteht aus einem ACE-Hemmer (oder einem Angiotensin-Rezeptor-Blocker bei Unverträglichkeit gegenüber ACE-Hemmern), einem Betablocker, Diuretika und falls geeignet Herzglykosiden. Das Krankheitsbild des Patienten sollte stabil sein (ohne akute Dekompensation) wenn die Behandlung mit Bisoprolol begonnen wird.


Der behandelnde Arzt sollte über Erfahrungen in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz verfügen.


Titrationsphase

Bei der Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol ist eine Titrationsphase erforderlich.

Die Behandlung mit Bisoprolol muss mit einer schrittweisen Aufdosierung nach folgendem Schema begonnen werden:

1,25 mg einmal täglich für 1 Woche ‑ wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

2,5 mg einmal täglich für 1 weitere Woche ‑ wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

3,75 mg einmal täglich für 1 weitere Woche ‑ wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

5 mg einmal täglich für die 4 folgenden Wochen ‑ wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

7,5 mg einmal täglich für die 4 folgenden Wochen ‑ wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

10 mg einmal täglich als Erhaltungsdosis.


Die maximale empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg.


Eine vorübergehende Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Hypotonie oder Bradykardie kann während und nach der Titrationsphase auftreten.


Während der Titrationsphase wird eine engmaschige Kontrolle der Vitalzeichen (Herzfrequenz, Blutdruck) und der Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz empfohlen. Derartige Symptome können schon innerhalb des ersten Tages nach Therapiebeginn auftreten.


Therapieänderungen

Wenn die maximale empfohlene Dosis nicht vertragen wird, ist eine schrittweise Dosisreduktion zu erwägen.


Falls eine vorübergehende Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Hypotonie oder Bradykardie auftreten, empfiehlt es sich, die Dosierung der Begleitmedikation neu festzulegen. Es kann aber auch erforderlich sein, vorübergehend die Dosis von Bisoprolol zu reduzieren oder die Therapie mit Bisoprolol zu beenden.


Eine Wiederaufnahme bzw. Wiederaufdosierung von Bisoprolol sollte prinzipiell erwogen werden, wenn sich der Zustand des Patienten wieder stabilisiert hat.


Behandlungsdauer

Die Therapie der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol ist generell eine Langzeitbehandlung.


Die Behandlung mit Bisoprolol darf nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Zustandsverschlechterung führen kann. Insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit darf die Behandlung nicht plötzlich abgesetzt werden. Es wird empfohlen, die Tagesdosis schrittweise zu reduzieren.


Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Zur Pharmakokinetik von Bisoprolol bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Die Aufdosierung sollte daher bei dieser Patientengruppe mit erhöhter Vorsicht erfolgen.


Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.


Kinder

Es gibt keine Erfahrung mit Bisoprolol bei Kindern und Jugendliche, daher kann eine Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden.


Art der Anwendung

Zum Einnehmen


Die Filmtabletten sollten morgens eingenommen werden und können zur Mahlzeit eingenommen werden. Sie sollten mit etwas Flüssigkeit geschluckt und nicht zerkaut werden.


BI 4.3 Gegenanzeigen


Bisoprolol ist kontraindiziert bei:



BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Die Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol muss mit einer speziellen Titrationsphase eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).


Insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit darf die Behandlung mit Bisoprolol nicht abrupt beendet werden – es sei denn, dies ist eindeutig angezeigt -, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzerkrankung kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).


Die Einleitung und Beendigung der Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol bedarf der regelmäßigen Überwachung. Zur Dosierung und Art der Anwendung siehe Abschnitt 4.2.


Bisoprolol darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:



Bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Eigenanamnese sollte die Verordnung von Betablockern (z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.


Bei Patienten mit Phäochromozytom darf Bisoprolol erst nach Blockade der Alpha-Rezeptoren angewendet werden.


Unter Behandlung mit Bisoprolol können die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiert werden.


Es existieren keine therapeutischen Erfahrungen mit Bisoprolol zur Herzinsuffizienzbehandlung bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen oder Funktionsstörungen:



Die Anwendung von BisoHEXAL 3,75 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels BisoHEXAL 3,75 mg zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.


Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Nicht empfohlene Kombinationen

Mit besonderer Vorsicht anzuwendende Kombinationen

Bei Kombination zu berücksichtigen:


BL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft:

Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich negativ auf die Schwangerschaft und/oder den Fetus/das Neugeborene auswirken. Generell vermindern Betablocker die Plazentaperfusion. Hierdurch kann es zu intrauteriner Wachstumsverzögerung, Tod des Feten, Fehlgeburt oder vorzeitiger Wehentätigkeit kommen. Unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämie oder Bradykardie) können sowohl beim Fetus als auch beim Neugeborenen auftreten. Sofern die Behandlung mit einem Betablocker in der Schwangerschaft erforderlich ist, sind β1-selektive Adrenorezeptorenblocker zu bevorzugen.


Bisoprolol wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, eine Anwendung ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Therapie mit Bisoprolol als erforderlich angesehen wird, wird eine Überwachung der uteroplazentaren Durchblutung und des fetalen Wachstums empfohlen. Bei negativen Auswirkungen auf Schwangerschaft oder Fetus wird die Erwägung von Therapiealternativen empfohlen. Das Neugeborene muss sorgfältig überwacht werden. Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie treten in der Regel innerhalb der ersten 3 Lebenstage auf.


Stillzeit:

Es existieren keine Daten zum Übergang von Bisoprolol in die Muttermilch oder über die Anwendungssicherheit von Bisoprolol bei Säuglingen. Deshalb wird das Stillen während der Behandlung mit Bisoprolol nicht empfohlen.


BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine gezielten Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In einer Studie mit Patienten mit koronarer Herzkrankheit wurde die Fahrtüchtigkeit durch Bisoprolol nicht herabgesetzt. Trotzdem kann aufgrund individuell unterschiedlicher Reaktionen auf das Arzneimittel die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung, bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.


BJ 4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:



Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Schlafstörungen, Depressionen

Selten: Albträume, Halluzinationen


Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerz

Selten: Synkope


Augenerkrankungen:

Selten: veminderter Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu berücksichtigen)

Sehr selten: Konjunktivitis


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Selten: Hörstörungen


Herzerkrankungen:

Sehr häufig: Bradykardie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz

Häufig: Verstärkung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz

Gelegentlich: AV-Überleitungsstörungen


Gefäßerkrankungen:

Häufig: Kälte- oder Taubheitsgefühl in den Extremitäten, Hypotonie.

Gelegentlich: orthostatische Hypotension


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Bronchospasmus bei Patienten mit Asthma bronchiale oder obstruktiven Atemwegserkrankungen in der Anamnese.

Selten: allergische Rhinitis.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation.


Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Juckreiz, Flush, Exanthem).

Sehr selten: Beta-Blocker können eine Psoriasis auslösen, verschlechtern oder zu psoriasiformen Exanthemen führen, Alopezie.


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Muskelschwäche, Muskelkrämpfe.


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten: Potenzstörungen.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Asthenie, Müdigkeit.


Untersuchungen:

Selten: erhöhte Triglyzerid-Werte, erhöhte Leberenzymwerte (ALAT, ASAT)



BO 4.9 Überdosierung


Bei Überdosierung (z.B. einer Tagesdosis von 15 mg statt 7,5 mg) wurde über AV-Blockierungen 3. Grades, Bradykardie und Schwindelgefühle berichtet. Im Allgemeinen sind die häufigsten zu erwartenden Anzeichen einer Betablocker-Überdosierung Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Hypoglykämie. Bisher wurden einige wenige Fälle einer Überdosierung (maximal: 2000 mg) mit Bisoprolol bei Patienten mit Bluthochdruck und/oder koronarer Herzkrankheit berichtet. Die betroffenen Patienten litten unter Bradykardie und/oder Hypotonie; alle Patienten erholten sich jedoch. Bezüglich der Empfindlichkeit gegenüber einer hohen Bisoprolol-Einzeldosis bestehen große interindividuelle Schwankungen, wobei Patienten mit Herzinsuffizienz wahrscheinlich besonders empfindlich reagieren. Daher ist es notwendig, die Behandlung dieser Patienten mit einer allmählichen Aufdosierung entsprechend dem in Abschnitt 4.2 angegebenen Schema zu beginnen.


Bei einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Bisoprolol beendet und eine supportive und symptomatische Therapie eingeleitet werden. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schließen. Entsprechend den zu erwartenden pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol und den Empfehlungen für andere Betablocker sollten die folgenden allgemeinen Maßnahmen ergriffen werden, soweit klinisch erforderlich.



BF 5. Pharmakologische Eigenschaften


B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Betarezeptoren-Blocker, selektiv.

ATC-Code: C07AB07


Wirkungsmechanismus

Bisoprolol ist ein hochselektiver β1-Adrenorezeptorenblocker und besitzt weder intrinsische sympathomimetische noch relevante membranstabilisierende Eigenschaften. Bisoprolol weist nur eine geringe Affinität zu den β2-Rezeptoren in der glatten Bronchial- und Gefäßmuskulatur sowie den an der Stoffwechselregulation beteiligten β2-Rezeptoren auf. Daher ist im Allgemeinen nicht mit einer Beeinflussung des Atemwegswiderstandes oder der β2-vermittelten Stoffwechselvorgänge durch Bisoprolol zu rechnen. Die β1-Selektivität von Bisoprolol geht über den therapeutischen Dosisbereich hinaus.


Bisoprolol wird angewendet zur Behandlung der Hypertonie, Angina pectoris und Herzinsuffizienz. Wie auch bei den anderen ß1-Rezeptorblockern ist der antihypertensive Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass Bisoprolol die Plasmareninaktivität merklich herabsetzt.


Antianginöser Wirkmechanismus: Bisoprolol unterdrückt durch Blockade der kardialen Betarezeptoren die Reaktionen auf eine sympathische Stimulation. Dies bewirkt eine Abnahme der Herzfrequenz und der Kontraktilität und vermindert somit den myokardialen Sauerstoffverbrauch.


Die Indikation Herzinsuffizienz wurde in der CIBIS-II-Studie untersucht. In diese Studie wurden insgesamt 2647 Patienten eingeschlossen, 83% (n=2202) wurden der NYHA-Klasse III und 17% (n=445) in der NYHA-Klasse IV zugeordnet. Alle Patienten hatten eine stabile, symptomatische Herzinsuffizienz (EF ≤35% bei der echokardiographischen Messung). Die Gesamtsterblichkeit wurde von 17,3% auf 11,8% gesenkt (relative Reduktion um 34%). Zudem wurde eine Abnahme der Häufigkeit von plötzlichen Todesfällen (3,6% vs. 6,3%; relative Abnahme 44%) und von Klinikeinweisungen aufgrund Herzinsuffizienz (12% vs. 17,6%; relative Abnahme 36%) beobachtet. Schließlich ergab sich eine signifikante Verbesserung des klinischen Status der Patienten gemäß der NYHA-Klassifizierung. Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase der Bisoprolol-Therapie wurden Klinikeinweisungen aufgrund von Bradykardie (0,53%), Hypotonie (0,23%) oder akuter Dekompensation (4,97%) erforderlich; dies war jedoch nicht häufiger der Fall als in der Placebo-Gruppe mit 0%, 0,3% bzw. 6,74%. Die Anzahl der tödlichen oder zu bleibender Behinderung führenden Schlaganfälle betrug während der gesamten Studiendauer 20 in der Bisoprolol-Gruppe und 15 in der Placebo-Gruppe.


In der CIBIS-III-Studie wurden 1010 Patienten im Alter von ≥65 Jahren mit leichter bis mittelgradiger chronischer Herzinsuffizienz. (NYHA-Klasse II oder III) und linksventrikulärer Auswurffraktion ≤35% untersucht, die zuvor nicht mit ACE-Hemmern, Betablockern oder Angiotensinrezeptor-Blockern behandelt worden waren. Die Patienten wurden 6–24 Monate lang mit einer Kombination von Bisoprolol und Enalapril behandelt, nachdem sie anfangs eine 6-monatige Therapie mit entweder Bisoprolol oder Enalapril erhalten hatten.

Es ergab sich eine tendenziell häufigere Verschlechterung der chronischen Herzinsuffizienz, wenn Bisoprolol während der 6-monatigen Initialtherapie eingesetzt worden war. Die Nichtunterlegenheit der Erstbehandlung mit Bisoprolol gegenüber der Erstbehandlung mit Enalapril konnte in der Auswertung gemäß Protokoll nicht gezeigt werden; aber die beiden Strategien zur Initialbehandlung der chronischen Herzinsuffizienz führten zu einer vergleichbaren Häufigkeit des kombinierten primären Endpunkts Tod oder Krankenhauseinweisung bis zum Ende der Studie (32,4% nach Initialbehandlung mit Bisoprolol vs. 33.1% nach nach Initialbehandlung mit Enalapril im Per-Protokoll-Kollektiv). Diese Studie zeigte, dass Bisoprolol alternativ bei älteren Patienten mit leichter bis mittelgradiger chronischer Herzinsuffizienz eingesetzt werden kann.


Bei akuter Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne chronische Herzinsuffizienz setzt Bisoprolol Herzfrequenz und Schlagvolumen herab und vermindert so das Herzzeitvolumen und den Sauerstoffverbrauch. Bei längerfristiger Anwendung nimmt der anfänglich erhöhte periphere Gefäßwiderstand ab.


B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption und Verteilung

Nach oraler Einnahme wird Bisoprolol resorbiert und hat eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 90%. Die Plasmaeiweißbindung von Bisoprolol beträgt rund 30%, das Verteilungsvolumen 3,5 l/kg.


Biotransformation und Elimination

Die Gesamt-Clearance ca. 15 l/h. Entsprechen der Plasmahalbwertszeit von 10–12 Stunden wird eine Wirkungsdauer von 24 Stunden bei einmal täglicher Gabe erzielt.


Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Wege aus dem Körper eliminiert. Die Substanz wird zu 50% in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die anschließend renal ausgeschieden werden. Die verbleibenden 50% werden in unveränderter Form über die Nieren eliminiert. Da die Elimination zu gleichen Teilen über die Leber und die Niere erfolgt, ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen erforderlich. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz und mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen wurde nicht in Studien untersucht.


Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist linear und altersunabhängig.


Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) ist der Plasmaspiegel von Bisoprolol höher und die Halbwertszeit länger als bei gesunden Probanden. Bei einer täglichen Dosis von 10 mg beträgt die maximale Plasmakonzentration im Gleichgewichtszustand 64±21 ng/ml und die Halbwertszeit 17±5 Stunden.


B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Präklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Gentoxizität oder Kanzerogenität lassen die keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Wie andere Betablocker auch zeigte Bisoprolol in hoher Dosierung maternale (verminderte Nahrungsaufnahme, Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Wirkungen (erhöhte Anzahl von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung), aber keine Teratogenität.


BR 6. Pharmazeutische Angaben


B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei

mikrokristalline Cellulose

vorverkleisterte Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)


BS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


5 Jahre


BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Das Behältnis ist eine Blisterpackung, bestehend aus einer Unterseite aus Aluminium und einer Deckfolie (OPA-Al-PVC/Al).

Packungsgrößen: 7, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100 und 10x30 Filmtabletten


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Keine besonderen Anforderungen.


Die Filmtablette kann geteilt werden, indem man sie mit der Bruchrille nach oben auf eine feste Unterlage legt und mit dem Daumen einen leichten Druck auf die Filmtablette ausübt.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


BZ 7. Inhaber der Zulassung


HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen


B5 8. Zulassungsnummer


71880.00.00


B6 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


18.03.2009


B10 10. Stand der Information

August 2012


Spcde Bisoprolol Hexal 3,75 mg Seite 19 von 19 PSUR – Mai 2012;

Korrektur August 2012