Document: 28.02.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 28.02.2012   Fachinformation (deutsch)
• 10.07.2015   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformationvorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Bisoprolol 5 - 1 A Pharma®

Bisoprolol 10 - 1 A Pharma®

Wirkstoff: Bisoprololhemifumarat

Bisoprolol 5 - 1 A Pharma

1 Filmtablette enthält 5 mg Bisoprololhemifumarat

Eine Filmtablette enthält 1,24 mg Lactose-Monohydrat.

Bisoprolol 10 - 1 A Pharma

1 Filmtablette enthält 10 mg Bisoprololhemifumarat

Eine Filmtablette enthält 2,48 mgLactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Bisoprolol 5 - 1 A Pharma

gelbliche, runde Filmtablettemit kreuzförmiger Bruchkerbeund einseitiger Prägung „BIS 5“

Die Filmtablette kann in gleiche Viertel geteilt werden.

Bisoprolol 10 - 1 A Pharma

blassaprikot, runde Filmtablettemit kreuzförmiger Bruchkerbeund einseitiger Prägung „BIS 10“

Die Filmtablette kannin gleiche Viertelgeteilt werden.

4.1 Anwendungsgebiete

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten morgens eingenommenwerdenund können zur Mahlzeit eingenommenwerden.Sie sollten mit etwas Flüssigkeit geschluckt und nicht zerkautwerden.

Bluthochdruck/Angina pectoris

Erwachsene

Die Dosiseinstellung muss individuell erfolgen. Es wird empfohlen, mit einer Dosis von 5 mg täglich zu beginnen.

Die übliche Dosierung beträgt einmal täglich 10 mg, die maximale empfohlene Dosis 20 mgpro Tag.

Ältere Patienten

Es wird empfohlen die Therapie mit der niedrigst möglichen Dosis zu beginnen.

Patienten mitLeber- oder Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen leichterer oder mittlerer Ausprägung ist eine Dosisanpassung im Allgemeinen nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte eine Tagesdosis von 10 mg Bisoprololhemifumeratnicht überschritten werden.

Die Erfahrungmit der Einnahme von Bisoprolol bei Dialysepatienten ist begrenzt und es gibt keine Hinweise aufeine notwendige Änderungdes Dosierungsschemas.

Abbrechen der Behandlung:

Die Behandlung sollte nicht abrupt abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosierung sollte langsam, durch wöchentliche Halbierung der Dosis, reduziert werden.

Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz (CHF)

Die Standardtherapieder chronischen Herzinsuffizienz besteht auseinem ACE-Hemmer (oder einem Angiotensin-Rezeptor-Blockerbei Unverträglichkeitgegenüber ACE-Hemmern), einem Betablocker, Diuretika und falls geeignetHerzglykosiden. Das Krankheitsbild desPatienten sollte stabil sein (ohne akute Dekompensation) wenn die Behandlung mit Bisoprolol begonnen wird.

Der behandelnde Arzt sollte über Erfahrungen in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz verfügen.

Einevorübergehende Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Hypotonie oder Bradykardie können während und nach der Titrationsphase auftreten.

Titrationsphase

Bei der Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol isteine Titrationsphase erforderlich.

Die Behandlung mit Bisoprolol muss mit einer schrittweisen Aufdosierung nach folgendem Schema begonnen werden:

1,25 mg einmal täglich für 1 Woche - wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

3,75 mg einmal täglich für 1 weitere Woche - wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

• 5 mg einmal täglich für die 4 folgenden Wochen - wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

• 7,5 mg einmal täglich für die 4 folgenden Wochen- wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

• 10 mg einmal täglich als Erhaltungsdosis.

Die maximaleempfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg.

Während der Titrationsphase wird eine engmaschige Kontrolleder Vitalzeichen(Herzfrequenz, Blutdruck) und derAnzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz empfohlen. Derartige Symptome können schon innerhalb des ersten Tages nach Therapiebeginnauftreten.

Therapieänderungen

Wenn die maximaleempfohlene Dosis nicht vertragen wird, ist eine schrittweise Dosisreduktion zu erwägen.

Falls eine vorübergehende Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Hypotonie oder Bradykardie auftreten, empfiehlt es sich, die Dosierung der Begleitmedikation neu festzulegen. Es kann aber auch erforderlichsein, vorübergehend die Dosis von Bisoprolol zu reduzieren oder die Therapie mit Bisoprolol zu beenden.

Eine Wiederaufnahme bzw. Wiederaufdosierung von Bisoprolol sollte prinzipiell erwogen werden, wennsich der Zustand des Patienten wieder stabilisiert hat.

Dauer der Behandlung

Die Therapie derstabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol ist generelleine Langzeitbehandlung.

Wenn die Therapie beendet werden soll, empfiehlt sich eine schrittweise Verringerung der Dosis, da sich bei abruptem Absetzen der Zustand des Patienten akut verschlechtern kann. Insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung, darf die Therapie nicht abrupt abgesetzt werden. Eine schrittweise Dosisreduktion wird empfohlen.

Nieren- oder Leberinsuffizienz

Zur Pharmakokinetik von Bisoprololbei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Die Aufdosierungsollte daher bei dieser Patientengruppe mit erhöhterVorsicht erfolgen.

Alle Anwendungsgebiete

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinderund Jugendliche

Es gibt keine Erfahrungenmit Bisoprolol bei Kindernund Jugendlichen, daherkann dieAnwendung bei Kindern nicht empfohlen werden.

Bisoprolol ist kontraindiziertbei:

Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol muss mit einer speziellen Titrationsphase eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit darf die Behandlung mit Bisoprolol nicht abrupt beendet werden – es sei denn, dies ist eindeutig angezeigt -, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzerkrankung führen kann (siehe Abschnitt 4.2)

Die Einleitung der Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol bedarf der regelmäßigen Überwachung. Zur Dosierung und Art der Anwendung siehe Abschnitt 4.2.

Es besteht bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit das Risiko eines Myokardinfarkts und plötzlichen Todes, wenn die Behandlung abrupt beendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Bisoprolol mussbei Patienten mit Hypertonieoder Angina pectoris und begleitender Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.

Bisoprolol darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

Bei Patienten, die eine Vollnarkose erhalten, reduzieren Betablocker das Auftreten von Arrhythmien und myokardialen Ischämien während der Narkoseeinleitung und Intubation sowie in der postoperativen Phase. Es wird gegenwärtig empfohlen, eine bestehende Therapie mit Betablockern perioperativ nicht zu unterbrechen. Der Anästhesist muss von der Therapie mit Betablockern unterrichtet sein, da potenzielle Interaktionen mit anderen Pharmaka, resultierende Bradykarrhythmien, Dämpfung von Reflextachykardien und die Kompensation von Blutverlusten durch verringerte Reflexreaktionen die Folge sein können. Falls das Absetzen der Betablockertherapie vor der Operation erforderlich ist, sollte dies ausschleichend erfolgen und bis ca. 48 Stunden vor der Narkose abgeschlossen sein.

Es existieren keine therapeutischen Erfahrungen mit Bisoprolol zur Herzinsuffizienzbehandlung bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen oder Funktionsstörungen:

Bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Eigenanamnesesollte die Verordnung von Betablockern(z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Patienten mit Phäochromozytom darf Bisoprolol erst nach Blockade der Alpha-Rezeptoren angewendet werden.

Unter Behandlung mit Bisoprolol können die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiert werden.

Die Kombination von Bisoprolol mit Calciumantagonistendes Verapamil-und Diltiazem-Typs, mit Klasse-I-Antiarrhythmika und mit zentral wirksamen Antihypertensiva wird generell nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Bisoprolol - 1 A Pharma kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Eine missbräuchlicheAnwendung des ArzneimittelsBisoprolol - 1 A Pharma zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Lactose

Diese Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Bisoprolol - 1 A Pharma nicht einnehmen.

Kontraindizierte Kombinationen:

• Floctafenin: Bei Hypotonie oder Schockreaktionen, wie sie durch Floctafenin hervorgerufen werden können, behindern Betablocker unter Umständen die kardiovaskulären Kompensationsmechanismen.

• Sultoprid: Bisoprolol sollte nicht zusammen mit Sultoprid gegeben werden, da bei dieser Kombination ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien besteht.
  
  

Nicht empfohlene Kombinationen

• Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und in geringerem Ausmaß vom Diltiazem-Typ: Kontraktilität und atrio-ventrikuläre Erregungsüberleitung können negativ beeinflusst werden. Die intravenöse Gabe von Verapamil kann bei Patienten unter Betablocker-Therapie zu ausgeprägter Hypotonie und AV-Blockierung führen.

• Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramid, Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz: Der Effekt auf die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit kann potenziert und die negativ inotrope Wirkung kann verstärkt werden.

• Zentral wirksame Antihypertensiva wie Clonidin und andere (z.B. Methyldopa, Moxonidin, Rilmenidin): Die Kombinationstherapie mit zentral wirksamen Antihypertensiva kann über eine Verringerung des zentralen Sympathikotonus (Reduktion von Herzfrequenz und Auswurfvolumen, Vasodilatation) zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen. Bei abruptem Absetzen der genannten Arzneimittel kann, insbesondere vor Beendigung der Betablockertherapie, das Risiko einer „Rebound-Hypertonie“ erhöht werden.

Mit besondererVorsicht anzuwendende Kombinationen

• Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Felodipin und Amlodipin: Bei gleichzeitiger Anwendung nimmt das Hypotonierisiko zu und eine weitere Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten kann nicht ausgeschlossen werden.

• Hypertonie, Angina pectoris: Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramid, Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon): Der Effekt auf die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit kann potenziert und die negativ inotrope Wirkung kann verstärkt werden.

• Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Der Effekt auf die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit kann verstärkt werden.

• Topisch anzuwendende Betablocker (z.B. Augentropfen zur Glaukom-Behandlung) können die systemische Wirkung von Bisoprolol verstärken.

• Parasympathomimetika: Bei kombinierter Anwendung kann die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit verlängert und das Risiko für Bradykardien erhöht sein.

• Insulin und orale Antidiabetika: Der blutzuckersenkende Effekt wird verstärkt. Durch Blockade der Beta-Adrenorezeptoren können die Zeichen einer Hypoglykämie verschleiert werden.

• Narkosemittel: Abschwächung der Reflextachykardie und erhöhtes Hypotonierisiko (weitere Informationen zur Allgemeinanästhesie s.a. Abschnitt 4.4)

• Digitalisglykoside: Abnahme der Herzfrequenz und Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungszeit.

• Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR): NSARs können die blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol verringern.

• Beta-Sympathomimetika (z.B. Isoprenalin, Dobutamin): Die Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen führen.

• Sympathomimetika die sowohl Beta- als auch Alpharezeptoren stimulieren (z. B. Noradrenalin, Adrenalin): Kombinationstherapie mit Bisoprolol kann die Alpha-Adrenorezeptor-vermittelten vasokonstriktorischen Effekte dieser Stoffe demaskieren und somit zu einer Erhöhung des Blutdrucks und Verstärkung einer vorbestehenden Claudicatio intermittens führen. Solche Wechselwirkungen sind bei nicht-selektiven Betablockern wahrscheinlicher.

• Die gleichzeitiger Anwendung mit Antihypertensiva oder mit anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine), kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Bei Kombinationzu berücksichtigen:

• Mefloquin: erhöhtes Risiko für Bradykardien.

• Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung des Betablockers, aber auch erhöhtes Risiko für eine hypertensive Krise.

• Rifampicin: Leichte Verringerung der Halbwertszeit von Bisoprolol möglich aufgrund der Induktion von Arzneimittel metabolisierenden Leberenzymen. Normalerweise ist keine Dosisanpassung erforderlich.

• Ergotaminderivate: Exazerbation peripherer Kreislaufstörungen.

Schwangerschaft

Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich negativ auf Schwangerschaft und/oder den Fetus/das Neugeborene auswirken.

Generell vermindern Betablocker die Plazentaperfusion. Hierdurch kann es zu intrauteriner Wachstumsverzögerung, Tod des Feten, Fehlgeburt oder vorzeitiger Wehentätigkeit kommen. Unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämie oder Bradykardie) können sowohl beim Fetus als auch beim Neugeborenen auftreten. Sofern die Behandlung mit einem Betablocker in der Schwangerschaft erforderlich ist, sind β₁-selektive Adrenorezeptorenblocker zu bevorzugen.

Bisoprolol wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, eine Anwendung ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Therapie mit Bisoprolol als erforderlich angesehen wird, wird eine Überwachung der uteroplazentaren Durchblutung und des fetalen Wachstums empfohlen. Bei negativen Auswirkungen auf Schwangerschaft oder Fetus wird die Erwägung von Therapiealternativen empfohlen. Das Neugeborene muss sorgfältig überwacht werden. Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie treten in der Regel innerhalb der ersten 3 Lebenstage auf.

Stillzeit:

Es liegen keine Daten zum Übertreten vonBisoprolol in die menschliche Muttermilch oder zur Unbedenklichlichkeit einer Exposition des Neugeborenen gegenüber Bisoprolol vor. Daher wird das Stillen während der Behandlung mitBisoprolol nicht empfohlen.

Es wurden keine gezielten Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In einer Studie mit Patienten mit koronarer Herzkrankheit wurde die Fahrtüchtigkeit durch Bisoprolol nicht herabgesetzt.Trotzdem kann aufgrund individuell unterschiedlicher Reaktionen auf das Arzneimittel die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung oder bei Änderungen der Medikation sowie im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrundegelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.00 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depressionen, Schlafstörungen

Selten: Albträume, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl*, Kopfschmerz*

Selten: Synkope

Augenerkrankungen

Selten: verminderter Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten)

Sehr selten: Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Hörstörungen

Herz- und Kreislauferkrankungen

Sehr häufig: Bradykardie (bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz)

Häufig: Verschlechterung einer bereits bestehenden Herzinsuffizienz (bei Patienten mitchronischerHerzinsuffizienz)

Gelegentlich: AV-Überleitungsstörungen, Verstärkung einer bereits bestehenden Herzinsuffizienz (bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris), Bradykardie (bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris)

Sehr selten: thorakale Schmerzen

Gefäßerkrankungen

Häufig: Kälte- oder Taubheitsgefühl in den Extremitäten, Hypotonie vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Gelegentlich: Bronchospasmus bei Patienten mit Asthma bronchialeoder obstruktivenAtemwegserkrankungen in der Anamnese

Selten: allergische Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: gastrointestinale-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Juckreiz, Flush, Exanthem)

Sehr selten: Betablocker können eine Psoriasis auslösen, verschlechtern oder zu psoriasiformen Exanthemen führen, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelschwäche, Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Geschlechtorganeund der Brustdrüse

Selten: Potenzstörungen

Allgemeine Erkrankungenund Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie (bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz), Müdigkeit*

Gelegentlich: Asthenie (bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris)

Untersuchungen

Selten: erhöhteTriglycerid-Werte, erhöhte Leberenzymwerte (ALAT, ASAT)

*Diese Symptome treten insbesondere zu Beginn der Therapie bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris auf. Sie sind in der Regel mildund verschwinden in der Regel innerhalbvon 1 bis 2 Wochen.

Bei Überdosierung (z.B. einer Tagesdosis von 15 mg statt 7,5 mg) wurde überAV-Blockierungen 3.Grades, Bradykardie und Schwindelgefühle berichtet.Im Allgemeinen sind die häufigsten zu erwartenden Anzeichen einer Betablocker-Überdosierung Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Hypoglykämie. Bisher wurdeneinige wenige Fälle einer Überdosierung (maximal: 2000 mg) mit Bisoprolol bei Patienten mit Bluthochdruck und/oder koronarer Herzkrankheit berichtet. Die betroffenenPatienten litten unter Bradykardie und/oder Hypotonie; alle Patienten erholtensich jedoch. Bezüglich der Empfindlichkeit gegenüber einer hohen Bisoprolol-Einzeldosis bestehen große interindividuelle Schwankungen, wobei Patienten mit Herzinsuffizienzwahrscheinlich besonders empfindlichreagieren. Daher ist es notwendig, die Behandlung dieser Patienten mit einer allmählichen Aufdosierungentsprechend dem inAbschnitt 4.2angegebenen Schema zu beginnen.

Bei einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Bisoprolol beendet und eine supportive und symptomatische Therapie eingeleitet werden. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schließen. Entsprechend den zu erwartenden pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol und den Empfehlungen für andere Betablocker sollten die folgenden allgemeinen Maßnahmen ergriffen werden, soweit klinisch erforderlich.

• Bradykardie: intravenöse Gabe von Atropin. Bei unzureichender Wirkung kann vorsichtig Isoprenalin oder eine andere positiv chronotrop wirkende Substanz eingesetzt werden. In bestimmten Fällen kann ein passagerer Herzschrittmacher notwendig sein.

• Hypotonie: intravenöse Gabe von Flüssigkeit und Vasokonstriktoren. Auch die Gabe von Glucagon i.v. kann sinnvoll sein.

• AV-Block (II. oder III. Grades): Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und sollten mit Isoprenalin-Infusionen oder durch legen eines passageren Herzschrittmachers behandelt werden.

• Akute Verschlechterung der Herzinsuffizienz: intravenöse Gabe von Diuretika, positiv inotrop wirkenden Substanzen und Vasodilatatoren.

• Bronchospasmus: Gabe von Bronchodilatatoren wie z.B. Isoprenalin, β₂-Sympathomimetika und/oder Aminophyllin.

• Hypoglykämie: intravenöse Gabe von Glucose.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Betarezeptoren-Blocker, selektiv

ATC-Code: C07 AB07

Bisoprolol ist ein hochselektiver β₁-Adrenorezeptorenblockerund besitzt weder intrinsische sympathomimetischenoch relevante membranstabilisierende Eigenschaften.

Bisoprolol weist nur eine geringe Affinität zu den ß₂-Rezeptoren in der glatten Bronchial- und Gefäßmuskulatur sowie den an der Stoffwechselregulation beteiligten β₂-Rezeptoren auf.. Daher ist im Allgemeinen nicht mit einer Beeinflussung des Atemwegswiderstandes oder der ß₂-rezeptorvermittelten Stoffwechselvorgänge durch Bisoprolol zu rechnen. Die ß₁-Selektivität von Bisoprolol geht über den therapeutischen Dosisbereich hinaus.

Bisoprolol wird angewendet zur Behandlung der Hypertonie, Angina pectoris und Herzinsuffizienz. Wie auch bei den anderen ß₁-Rezeptorblockern ist der antihypertensive Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass Bisoprolol die Plasmareninaktivität merklich herabsetzt.

Antianginöser Wirkmechanismus: Bisoprolol unterdrückt durch Blockade der kardialen Betarezeptoren die Reaktionen auf eine sympathische Stimulation. Dies bewirkt eine Abnahme der Herzfrequenz und der Kontraktilität und vermindert somit den myokardialen Sauerstoffverbrauch.

Die IndikationHerzinsuffizienz wurde in der CIBIS-II-Studie untersucht. In diese Studie wurdeninsgesamt2647 Patienten eingeschlossen,83% (n=2202) wurden der NYHA-Klasse III und 17% (n=445) in der NYHA-Klasse IV zugeordnet. Alle Patienten hatten eine stabile,symptomatische Herzinsuffizienz (EF ≤35% bei der echokardiographischen Messung). Die Gesamtsterblichkeit wurde von 17,3% auf 11,8% gesenkt(relative Reduktion um 34%). Zudem wurde eine Abnahme der Häufigkeit von plötzlichen Todesfällen(3,6% vs. 6,3%;relative Abnahme44%) und von Klinikeinweisungenaufgrund Herzinsuffizienz (12% vs. 17,6%;relative Abnahme36%) beobachtet. Schließlich ergab sich eine signifikante Verbesserung des klinischen Status der Patienten gemäß der NYHA-Klassifizierung. Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase der Bisoprolol-Therapie wurden Klinikeinweisungen aufgrund vonBradykardie (0,53%), Hypotonie (0,23%) oder akuter Dekompensation (4,97%) erforderlich; dies war jedoch nicht häufiger der Fall als in der Placebo-Gruppe mit 0%, 0,3% bzw. 6,74%. Die Anzahl der tödlichen oder zu bleibender Behinderung führenden Schlaganfälle betrug währendder gesamten Studiendauer 20 in der Bisoprolol-Gruppe und 15 in der Placebo-Gruppe.

In der CIBIS-III-Studie wurden 1010 Patienten im Alter von ≥65 Jahren mit leichter bis mittelgradiger chronischer Herzinsuffizienz. (NYHA-Klasse IIoder III) und linksventrikulärer Auswurffraktion≤35% untersucht, die zuvor nicht mit ACE-Hemmern, Betablockern oder Angiotensinrezeptor-Blockern behandelt worden waren. Die Patienten wurden 6–24Monate lang mit einer Kombination vonBisoprolol und Enalapril behandelt, nachdem sie anfangs eine 6-monatige Therapie mit entweder Bisoprolol oder Enalapril erhalten hatten.

Es ergab sich eine tendenziell häufigere Verschlechterung der chronischen Herzinsuffizienz, wenn Bisoprolol während der6-monatigen Initialtherapie eingesetzt worden war. Die Nichtunterlegenheit der Erstbehandlung mit Bisoprolol gegenüber der Erstbehandlung mit Enalaprilkonntein der Auswertung gemäß Protokollnicht gezeigt werden; aber die beidenStrategien zur Initialbehandlung der chronischen Herzinsuffizienz führten zu einer vergleichbaren Häufigkeit des kombinierten primären EndpunktsTod oderKrankenhauseinweisung bis zum Ende der Studie (32,4% nach Initialbehandlung mitBisoprolol vs. 33.1% nach nach Initialbehandlung mitEnalaprilim Per-Protokoll-Kollektiv). DieseStudie zeigte, dass Bisoprolol alternativ bei älteren Patienten mit leichterbis mittelgradigerchronischer Herzinsuffizienz eingesetzt werden kann.

Bei akuter Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne chronische Herzinsuffizienz setztBisoprolol Herzfrequenzund Schlagvolumenherab und vermindert so das Herzzeitvolumenund denSauerstoffverbrauch.Bei längerfristiger Anwendung nimmt der anfänglich erhöhte periphere Gefäßwiderstandab.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Einnahme wird Bisoprolol resorbiertund hat eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 90%.

Die Plasmaeiweißbindung von Bisoprolol beträgt rund 30%, das Verteilungsvolumen 3,5 l/kg und die Gesamt-Clearance ca. 15 l/h. Entsprechend der Plasma-Halbwertszeit von 10-12 Stunden wird eine Wirkungsdauer von 24 Stunden bei einmal täglicher Gabe erzielt.

Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Wege aus dem Körper eliminiert.

Die Substanz wird zu 50% in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die anschließend renal ausgeschieden werden. Die verbleibenden 50% werden in unveränderter Form über die Nieren eliminiert.

Da die Elimination zu gleichen Teilenüber die Leber und die Niere erfolgt, ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen erforderlich. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz und mitLeber- oder Nierenfunktionsstörungen wurdenicht in Studien untersucht.

Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist linear und altersunabhängig.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) ist der Plasmaspiegel von Bisoprolol höher und dieHalbwertszeit länger als bei gesunden Probanden. Bei einer täglicher Dosis von 10 mg beträgtdie maximale Plasmakonzentration im Gleichgewichtszustand64±21 ng/ml und die Halbwertszeit 17±5 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

PräklinischenDaten,basierend auf konventionellen Studienzur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Gentoxizität oder Kanzerogenität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Wie andere Betablocker auchzeigte Bisoprolol in hoher Dosierung maternale (verminderte Nahrungsaufnahme,Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Wirkungen(erhöhte Anzahlvon Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung), aber keine Teratogenität.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei

mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

vorverkleisterte Maisstärke

hochdisperses Siliciumdioxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

ZusätzlichfürBisoprolol 10 - 1 A Pharma

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Bisoprolol 5 - 1 A Pharma

Originalpackungen mit 30, 50, 60 und 100 Filmtabletten

Bisoprolol 10 - 1 A Pharma

Originalpackungen mit 30, 50, 60, 90 und 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetesArzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: (089) 6138825 - 0

Telefax: (089) 6138825 - 65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

Bisoprolol 5 -1 A Pharma

38603.00.00

Bisoprolol 10 – 1 A Pharma

38603.01.00

Bisoprolol 5 -1 A Pharma

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.02.2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16.09.2008

Bisoprolol 10 -1 A Pharma

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.02.2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16.09.2008

Februar 2012

Verschreibungspflichtig

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 24 männlichen Probanden ergab für Bisoprolol 10 - 1 A Pharma im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 38,23 ± 4,93 37,65 ± 5,17

maximale Plasma-

konzentration

t_max[h] 2,74 ± 0,58 2,81 ± 0,82

Zeitpunkt der maximalen

Plasmakonzentration

AUC_0-t[ng*h/ml] 558,48 ± 100,50 537,59 ± 100,31

Fläche unter der Konzen-

trations-Zeit-Kurve

AUC_0-[ng*h/ml] 580,07 ± 101,50 563,71 ± 99,75

Fläche unter der Konzen-

trations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

M ittlere Plasmaspiegelverläufe von Bisoprolol im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: