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Bisoprolol-Actavis Comp 5 Mg/12,5 Mg Filmtabletten

Document: 16.03.2006   Fachinformation (deutsch) change

FI-707/708-03/06

Fachinformation


BISO-PUREN®comp 5 mg/12,5 mg Filmtabletten

BISO-PUREN®comp 10 mg/25 mg Filmtabletten


Bezeichnung der Arzneimittel


BISO-PUREN®comp 5 mg/12,5 mg Filmtabletten

BISO-PUREN®comp 10 mg/25 mg Filmtabletten


Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Eine Filmtablette enthält:


BISO-PUREN®comp 5 mg/12,5 mg:

5 mg Bisoprololhemifumarat (entsprechend 4,24 mg Bisoprolol)

12,5 mg Hydrochlorothiazid


BISO-PUREN®comp 10 mg/25 mg:

10 mg Bisoprololhemifumarat (entsprechend 8,49 mg Bisoprolol)

25 mg Hydrochlorothiazid


Hilfsstoffe siehe unter 6.1


Darreichungsform


Filmtablette


BISO-PUREN®comp 5 mg/12,5 mg:

Rosa bis rote, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Prägung "B-H" und "5-12" und beidseitiger Bruchrille.


BISO-PUREN®comp 10 mg/25 mg:

Rote, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Prägung "B-H" und "10-25" und beidseitiger Bruchrille.


Klinische Angaben


Anwendungsgebiete


Behandlung der essentiellen Hypertonie


Die fixe Dosiskombination ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit Bisoprololhemifumarat oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.


Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die fixe Dosiskombination (5 mg Bisoprololhemifumarat/12,5 mg Hydrochlorothiazid bzw. 10 mg Bisoprololhemifumarat/25 mg Hydrochlorothiazid) kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 5 mg Bisoprololhemifumarat oder 12,5 mg Hydrochlorothiazid bzw. 10 mg Bisoprololhemifumarat oder 25 mg Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend kontrolliert ist.


Es wird eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen empfohlen.

Wenn es klinisch angebracht ist, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.



Ältere Patienten

Normalerweise ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird empfohlen mit der geringstmöglichen Dosis zu beginnen.


Nieren- oder Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) und leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion eine Überwachung empfohlen (siehe 4.4).

Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion wird die Ausscheidung des Hydrochlorothiazid-Anteils von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid verringert, so dass die niedriger dosierte Stärke zu bevorzugen ist (siehe 4.4).


Kinder unter 12 Jahren und Jugendliche

Es liegen keine Erfahrungswerte mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid in der Pädiatrie vor. Daher kann die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden.


Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zum Frühstück einzunehmen.

Nach einer Langzeittherapie – insbesondere bei Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit – sollte Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid ausschleichend abgesetzt werden (Halbierung der Dosis über einen Zeitraum von 7 – 10 Tagen), da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustands des Patienten führen kann.


Gegenanzeigen


Hyperkalzämie,


Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Eine besonders sorgfältige Überwachung der Patienten ist erforderlich bei:

gleichzeitiger Behandlung mit Inhalationsanaesthetika,

Prinzmetal-Angina,


Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch-obstruktiven Lungenfunktionsstörungen, die Symptome hervorrufen können, sollte gleichzeitig eine bronchodilatatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann bei Patienten mit Asthma eine Zunahme des Atemwegswiderstands auftreten. Daher muss eventuell die Dosis der β2-Stimulantien erhöht werden.


Auf Grund der Hydrochlorothiazid-Komponente kann die Langzeitanwendung von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid zu Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolyt-Haushalts führen, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem zu Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie Hyperkalzämie.


Hypokaliämie begünstigt die Entwicklung von schweren Arrhythmien, besonders Torsade de pointes, die letal verlaufen können.


Metabolische Alkalose kann sich aufgrund der Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolyt-Haushalts verschlimmern.


Wie auch andere Betarezeptorenblocker, kann Bisoprolol sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch den Schweregrad von anaphylaktischen Reaktionen verstärken. Eine Adrenalin-Behandlung erzielt möglicherweise nicht immer den erwarteten therapeutischen Effekt.


Bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Vorgeschichte sollte die Anwendung von Betablockern (z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.


Bei Patienten mit Phäochromozytom dürfen Betablocker (z. B. Bisoprolol) erst nach einer Alpha-Rezeptor-Blockade gegeben werden.


Unter der Behandlung mit Betablockern (z. B. Bisoprolol) können die Symptome einer Hyperthyreose verschleiert sein.


Eine Therapie mit Betablockern (z. B. Bisoprolol) sollte ohne zwingende Indikation nicht abrupt beendet werden. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.2.


Bei Patienten mit Gallensteinleiden wurde über akute Gallenblasenentzündung berichtet.


Hinweise:

Während einer Langzeittherapie mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid, sollten die Serumelektrolyte (besonders Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride), Harnsäure, sowie der Blutzucker regelmäßig überwacht werden.


Während der Behandlung mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid sollte eine ausreichende Versorgung des Patienten mit Flüssigkeit und kaliumreichen Nahrungsmitteln (z. B. Bananen, Gemüse, Nüsse) sichergestellt werden, um einen erhöhten Verlust an Kalium auszugleichen. Die Kaliumverluste können reduziert oder vermieden werden, wenn man eine Begleit-Therapie mit kaliumsparenden Diuretika durchführt.


Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Allgemeine Information


Es ist zu beachten, dass bestimmte Arzneimittel durch Störungen des Kaliumgehalts im Serum beeinflusst werden können.


Kontraindizierte Kombinationen


Floctafenin: Bisoprolol kann kompensatorische kardiovaskuläre Reaktionen auf Floctafenin-induzierte Hypotonie oder Schock hemmen.

Sultoprid: Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Bisoprolol kann das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie erhöhen.


Nicht empfohlene Kombinationen


Calciumantagonisten, wie Verapamil und in geringerem Maße Diltiazem: Negativer Einfluss auf die Kontraktilität und die atrioventrikuläre Erregungsleitung. Intravenöse Anwendung von Verapamil bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden kann zu ausgeprägter Hypotonie und AV-Block führen.


Clonidin: Erhöhtes Risiko einer "Rebound-Hypertonie", sowie eine übermäßige Verringerung der Herzfrequenz und der kardialen Erregungsleitung. Clonidin darf erst abgesetzt werden, wenn die Anwendung von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid einige Tage zuvor beendet wurde. Anschließend kann Clonidin ausschleichend abgesetzt werden.


Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkter blutdrucksenkender Effekt der Betablocker, aber auch Risiko einer hypertensiven Krise.


Lithium: Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid kann die kardiotoxische und neurotoxische Wirkung von Lithium durch eine Reduktion der Lithiumausscheidung verstärken.


Nicht antiarrhythmisch wirksame Arzneimittel, die einen Torsade de pointes hervorrufen können: Astemizol, Erythromycin i.v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin.

Beim Auftreten einer Hypokaliämie sind Arzneimittel anzuwenden, die keinen Torsade de pointes hervorrufen.


Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen


Calciumantagonisten, wie Dihydropyridinderivate (z. B. Nifedipin): Erhöhtes Risiko einer Hypotonie, besonders am Anfang. Bei Patienten mit latenter Herzinsuffizienz, kann eine gleichzeitige Therapie mit Betablockern zum Herzversagen führen.


ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Enalapril): Risiko einer übermäßigen Senkung des Blutdrucks zu Beginn der Therapie.


Klasse-I-Antiarrhythmika (z. B. Disopyramid, Chinidin): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atriale Überleitungszeit und der negativ inotropen Wirkung.


Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atriale Überleitungszeit.


Bestimmte Antiarrhythmika können Torsade de pointes hervorrufen: Klasse IA Arzneimittel (Chinidin, Disopyramid), Amiodaron, Sotalol. Eine Hypokaliämie ist zu vermeiden und wenn notwendig zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu überwachen. Beim Auftreten von Torsade de pointes dürfen keine Antiarrhythmika verwendet werden (elektrischer Schrittmacher).


Parasympathomimetika (einschließlich Tacrin): Die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann erhöht sein.


Reserpin, Alpha-Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin können zu einem übermäßigen Abfall des Blutdrucks, der Herzfrequenz oder zu einer Verzögerung der kardialen Überleitungszeit führen.


Andere Betablocker, einschließlich der in Augentropfen enthaltenen, haben additive Wirkung.


Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Eine Blockade von β-Adrenozeptoren kann Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.


Anästhetika: Abschwächung einer Reflex-Tachykardie und Erhöhung des Risikos einer Hypotonie. Fortführung der β-Blockade verringert das Risiko für Arrhythmien während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Narkosearzt sollte informiert werden, wenn der Patient Betablocker (z. B. Bisoprolol) erhält.


Digitalisglykoside: Verlängerung der atrioventrikulären Überleitungszeit. Bei Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, die sich während der Behandlung mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid entwickeln, kann der Herzmuskel erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosiden zeigen, was zu einer Verstärkung ihrer Wirkungen und Nebenwirkungen führt.


Prostaglandin-Synthetase-Hemmer: Verringerte blutdrucksenkende Wirkung. Bei hochdosierter Salizylat-Anwendung kann die toxische Wirkung der Salizylate auf das Zentralnervensystem verstärkt werden.


Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen, antiinflammatorisch wirkenden Arzneimitteln (NSAIDS) ein akutes Nierenversagen auslösen.


Ergotaminderivate: Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen.


Sympathomimetika: Die Kombination mit Bisoprolol kann die Wirkung beider Arzneimittel verringern. Zur Behandlung von allergischen Reaktionen können höhere Dosen von Adrenalin notwendig sein.


Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine sowie andere Antihypertensiva: verstärkter blutdrucksenkender Effekt.


Rifampicin: Geringfügige Verkürzung der Halbwertszeit von Bisoprolol aufgrund einer Induktion arzneimittelabbauender Enzyme in der Leber möglich. Normalerweise ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.


Die Wirkung von harnsäuresenkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Anwendung von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid abgeschwächt sein.


Die Kombination von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid und Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien kann zu erhöhten Kaliumverlusten führen.


Die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Curaretyp kann durch Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid verstärkt oder verlängert werden.


Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): Eine erhöhte Knochenmarkstoxizität ist zu erwarten.


Cholestyramin, Colestipol: Die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid wird vermindert.


Methyldopa: In Einzelfällen wurde Hämolyse aufgrund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid beschrieben.


Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit oralen Antikoagulantien (die antithrombotische Wirkung kann durch die Anwendung von Thiaziden vermindert werden) und Probenecid (verminderte diuretische Wirkung).


Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten


Mefloquin: erhöhtes Bradykardie-Risiko.


Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Betablocker können beim Fötus und bei Neugeborenen Bradykardie, Hypoglykämie und Hypotonie hervorrufen. Hydrochlorothiazid steht unter dem Verdacht bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie auszulösen.


Stillzeit

Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, weil Bisoprolol möglicherweise und Hydrochlorothiazid sicher in die Muttermilch ausgeschieden wird. Hydrochlorothiazid kann die Milchbildung hemmen.


Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.


In einer Studie mit Patienten mit koronarer Herzkrankheit schränkte Bisoprolol die Fahrtüchtigkeit nicht ein. Durch individuelle Reaktionen auf das Arzneimittelkann jedoch die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinträchtigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung, bei Änderung der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.


Nebenwirkungen


Die beschriebenen Nebenwirkungen dieses Arzneimittels sind im Allgemeinen auf seine pharmakologischen Wirkungen zurückzuführen.

Häufig

(> 1% und < 10%)

Gelegentlich

(> 0,1% und < 1%)

Selten

(> 0,01% und < 0,1%)

Sehr selten

(< 0,01%)

Störungen des Blut- und Lymphsystems



  • Leukopenie

  • Thrombozyto­penie

Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen

  • erhöhte Tri­gly­cerid- und Cholesterinwerte

  • Hyperglykämie und Glukosurie

  • Hyperurikämie

  • Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaus­halts (ins­be­son­de­re Hypo­kaliämie und Hyponatriämie, außerdem Hypomagnesi­ämie und Hypo­chlorämie sowie Hyperkalzämie)

  • metabolische Alkalose




Störungen des Nervensystems

  • Müdigkeit*

  • Erschöpfung*

  • Schwindel*

  • Kopfschmerzen *

Schlafstörungen

Depressionen

Albträume

Halluzinationen


Störungen

der Augen



  • verringerter Tränenfluss (muss bei Trägern von Kontaktlinsen berücksichtigt werden)

  • Sehstörungen

Konjunktivitis

Störungen der Ohren und des Innenohrs



Beeinträchti­gung des Hör­vermögens


Störungen

der Herzfunktion


Bradykardie

  • Störungen der AV-Erregungs-leitung

  • Verschlechte­rung einer Herzinsuffizienz


Brustschmerz

Störungen der Kreislauffunktion

Kälte- oder Taubheitsgefühl in den Extremitäten

orthostatische Hypotonie



Störungen im Bereich der Atemwege, des Thorax und des Mediastinums


Broncho­spas­mus bei Patien­ten mit Asthma bronchiale oder obstruktiven Atemwegser­krankungen in der Vor­ge­schich­te

Allergische Rhinitis


Gastrointestinale Störungen

  • Übelkeit

  • Erbrechen

  • Diarrhoe

Obstipation

  • Appetitverlust

  • Abdominal­beschwerden

  • Anstieg der Amylasen

  • Pankreatitis



Störungen des Leber- und Gallensystems



  • erhöhte Leber­enzymwerte (ALAT, ASAT)

  • Hepatitis

Ikterus


Störungen im Bereich von Haut und Unter­haut­gewebe



Überempfind­lichkeits­reak­tionen (Juckreiz, Flush, Aus­schlag, photo­allergisches Exanthem, Purpura, Urtikaria)

  • Betablocker können Pso­ri­asis oder psoriasiforme Ausschläge hervorrufen oder verschlimmern

  • Alopezie

kutaner Lupus ery­the­ma­todes

Störungen des Muskel- und Skelettsystems, des Bindegewebes und der Knochen


Muskel-schwäche und Krämpfe



Störungen der Nieren und Harnwege


reversible Zunahme von Serumkreatinin und Harnstoff



Störungen des reproduktiven Systems und Brusterkrankungen



Potenz­stö­run­gen


* Diese Symptome treten hauptsächlich zu Beginn der Therapie auf. Sie sind im Allgemeinen geringfügig und verschwinden oft innerhalb von 1 – 2 Wochen.


Besondere Hinweise

Klinische Anzeichen einer Hypokaliämie: Müdigkeit, Erschöpfung, Muskelschwäche, Parästehsie, Parese, Apathie, Schwäche der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus oder Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus, Bewusstseinsstörungen, Koma und EKG-Veränderungen


In folgenden Fällen muss die Therapie abgebrochen werden:


Überdosierung


Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Erregungsleitungsstörungen im EKG.

Bradykardie infolge einer Überdosierung wird mit Atropin (1 mg bis 2 mg intravenös), Isoprenalin oder vorübergehend mit einem Herzschrittmacher behandelt. Blutdruckabfall wird mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr und, falls notwendig, mit Vasopressoren wie Katecholaminen behandelt.

Bronchospasmen können mit Theophyllin, Theophyllinderivaten oder Betamimetika behandelt werden.


Wenn seit der Überdosierung erst kurze Zeit (0 – 2 Stunden) verstrichen ist, wird dem Patienten Aktivkohle gegeben und eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden. Herzfrequenz, Blutdruck, Elektrolyt- und Glukose-Haushalt müssen überwacht werden. Eine Hämodialyse steigert die Elimination von Bisoprolol nicht wesentlich.


Pharmakologische Eigenschaften


Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: selektive Betablocker und Thiazide

ATC-Code: C07BB07


Bisoprolol


Bisoprolol ist ein Betablocker, der in Bezug auf Lipophilie/Hydrophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol ist stark β1-selektiv (“kardioselektiv”) ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und ohne irgendeine klinisch relevante membranstabilisierende Wirkung. Bisoprolol senkt durch Blockade der kardialen β-Rezeptoren die Reaktion auf die sympatho-adrenerge Aktivität. Dies führt zu einer Abnahme der Herzfrequenz und Kontraktilität und damit zu einer Reduzierung des Sauerstoffverbrauchs des Herzmuskels.


Hydrochlorothiazid


Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazinderivat, das in erster Linie die Elektrolytausscheidung erhöht und in zweiter Linie den Harnfluss durch osmotisch gebundenes Wasser steigert.


Der Natriumtransport von den Nierentubuli zum Blut wird gehemmt. Dies hemmt die Reabsorption von Natrium. Der natriuretische Effekt wird von einer erhöhten Kalium- und Magnesiumausscheidung begleitet.


Hydrochlorothiazid hemmt hauptsächlich die Natriumresorption im distalen Tubulus, so dass maximal ungefähr 15% des Natriums, das der glomerulären Filtration unterliegt, ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht annähernd dem der Natriumausscheidung.


Hydrochlorothiazid verursacht auch eine Erhöhung der Kaliumausscheidung, die im Wesentlichen durch die Kaliumausscheidung im distalen Tubulus und im Sammelrohr (erhöhter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen) bestimmt wird. Der saluretische oder diuretische Effekt von Hydrochlorothiazid wird nicht in nennenswertem Maße durch Azidose oder Alkalose beeinflusst.


Die glomeruläre Filtrationsrate wird anfänglich geringfügig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Kalziumausscheidung über die Nieren reduziert, so dass eine Hyperkalzämie entstehen kann.


Hydrochlorothiazid reduziert den peripheren Widerstand, indem es die glatten Muskeln der Blutgefäße entspannt.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensitivem Diabetes insipidus, hat Hydrochlorothiazid einen antidiuretischen Effekt.


Pharmakokinetische Eigenschaften


Bisoprolol


Die Bioverfügbarkeit von Bisoprolol aus den Filmtabletten beträgt ungefähr 90%. Bisoprolol wird nahezu vollständig (> 90%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Zusammen mit dem sehr geringen First-Pass-Effekt in der Leber (< 10%) ergibt dies eine absolute Bioverfügbarkeit von 88%. Bisoprolol kann auf nüchternen Magen oder mit dem Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich Resorption oder Bioverfügbarkeit ändern. Die Plasma-Proteinbindung von Bisoprolol beträgt ungefähr 30%. Pathophysiologische Änderungen der Plasmaproteine, wie α1-Glycoproteine, haben keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bisoprolol. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel 1 – 3 Stunden nach der Anwendung gemessen. Bisoprolol ist nur mäßig lipophil und deshalb bindet es nur schwach an Plasmaproteine. Sein Verteilungsvolumen beträgt 226 ± 11 l (x ± Standard­abweichung vom Mittelwert).


Bisoprolol wird aus dem Organismus über zwei gleich wirksame Clearance-Wege ausgeschieden. Die eine Hälfte wird in der Leber in unwirksame Metaboliten umgewandelt, wobei die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren erfolgt. Die andere Hälfte wird als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt 10 – 12 Stunden. Die Cmax- und AUC-Werte von Bisoprolol im Steady-state sind in der fixen Kombination mit Hydrochlorothiazid und im Monopräparat bioäquivalent.


Hydrochlorothiazid


Nach oraler Anwendung werden ungefähr 80% des Hydrochlorothiazids aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15%.


Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64%. Das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 – 1,1 l/kg.


Beim gesunden Menschen werden mehr als 95% des Hydrochlorothiazids als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden.


Bei normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit 9 – 13 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 – 5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und beträgt bei Patienten im Endstadium einer Niereninsuffizienz ungefähr 20 Stunden.


Der diuretische Effekt setzt innerhalb von 1 – 2 Stunden ein und hält, in Abhängigkeit von der Dosis, 10 – 12 Stunden an. Der blutdrucksenkende Effekt hält bis zu 24 Stunden an.


Präklinische Daten zur Sicherheit


Die üblichen präklinischen Tests zur Langzeittoxizität, Mutagenität, Genotoxizität und Kanzerogenität haben keine besondere Gefährdung für den Menschen durch eine Therapie mit Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid ergeben. In Tierstudien zeigte Bisoprolol, ebenso wie andere Betablocker, in hohen Dosen toxische Effekte auf die Muttertiere (verringerte Nahrungsaufnahme, verringerte Zunahme des Körpergewichts) und den Embryo/Fetus (gesteigerte Spätresorption, geringeres Geburtsgewicht der Nachkommen, Wachstumsverzögerungen bis zum Ende der Stillzeit). Jedoch waren sowohl Bisoprolol als auch Hydrochlorothiazid nicht teratogen. Bei Gabe beider Komponenten in Kombination wurde keine Erhöhung der Toxizität festgestellt.


Pharmazeutische Angaben

Hilfsstoffe


Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

Vorverkleisterte Stärke (aus Mais)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat


Tablettenüberzug

Hypromellose

Dimeticon 350

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)


Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre.


Besondere Lagerungshinweise


In der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.


Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/PE/PVDC/Al-Blisterpackungen in Faltschachteln mit

30 Filmtabletten (N1)

50 Filmtabletten (N2)

100 Filmtabletten (N3)


Hinweise für die Handhabung und Entsorgung


Keine speziellen Hinweise.


Pharmazeutischer Unternehmer


Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld

Telefon: 02173/1674 – 0

Telefax: 02173/1674 – 240


Zulassungsnummern


55055.00.00

55055.01.00


Datum der Zulassung


10. Dezember 2002


Stand der Information


März 2006


Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht


Verschreibungspflichtig


BISO-PUREN® comp, Filmtbl. KSt 06.03.06 Seite 21 von 21