Bleomedac
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bleomedac®
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Bleomycinsulfat
Eine Durchstechflasche enthält 7,0 bis 10,0 (14,0 bis 20,0) mg lyophilisiertes Bleomycinsulfat, entsprechend einer standardisierten biologischen Aktivität von 15 (30) mg Bleomycin (entspr. 15.000 (30.000) I.E.).
Bleomedac® ist ein Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung; die Aktivität ist standardisiert, wobei das Absolutgewicht des Inhalts chargenabhängig Schwankungen aufweisen kann.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
- Hodentumoren (Nicht-Seminom und Seminom)
-
Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter
Prognose,
fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III-IV)
- Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem oder hohen Malignitätsgrad
im Erwachsenenalter
- Palliative intrapleurale Therapie maligner Pleuraergüsse
Bleomycinsulfat wird bei diesen Erkrankungen üblicherweise in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Anwendung darf nur bei strenger Indikationsstellung und laufender Kontrolle der Lungen- und Nierenfunktion und nur von Ärzten erfolgen, die mit dieser Therapie nachweislich Erfahrung haben.
Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Besonderer Hinweis:
Eine intravenöse oder intramuskuläre Testdosis von 1 mg Bleomycin, gefolgt von einer vierstündigen Beobachtungszeit, sollte vor jeder Erstapplikation erfolgen.
Die Dosierung sollte stets individuell erfolgen. Es gelten folgende Dosierungs-empfehlungen:
Hodentumoren
Bei Erwachsenen wird Bleomycin im Rahmen des PEB-Protokolls (PEB: Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) als i.v.-Bolus in einer Dosis von 30 mg an den Tagen 1, 8 und 15 eines Therapiezyklus für insgesamt 3 - 4 Zyklen angewendet.
Bei Kindern (ab einem Lebensalter von 2 Jahren) wird Bleomycin im Rahmen des PEB- oder PVB-Protokolls (PVB: Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin) als intravenöse 24-h-Infusion in einer Dosis von 15 mg/m2Körperoberfläche an den Tagen 1 - 3 eines Therapiezyklus für insgesamt 3 - 4 Zyklen angewendet.
Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter Prognose,
fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III-IV)
Bleomycin wird im Rahmen des ABVD- und MOPP/ABVD-Protokolls (ABVD: Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) in Einzeldosen von 10 mg/m² KOF intravenös angewendet.
Bei Kindern wird Bleomycin im Rahmen des ABVD-Schemas in einer Einzeldosierung von 10 mg/m2intravenös angewendet.
Die Anzahl der Therapiezyklen ist abhängig vom Krankheitsstadium und dem verwendeten Therapieprotokoll (s. Fachliteratur).
Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad
im Erwachsenenalter
Bleomycin wird im Rahmen des ProMACE-CytaBOM-Protokolls (Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Bleomycin, Vincristin, Methotrexat, Calciumfolinat) in Einzeldosen von 5 mg/m2 KOF intravenös angewendet.
Hinweis:
Bei Lymphompatienten ist besondere Vorsicht angezeigt. Es
wurden bei ca. 1 % dieser Patienten schwere idiosynkratische
Reaktionen beobachtet. Diese schweren,
z. T. verzögert auftretenden
Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxien) können mit sehr
heftig verlaufenden Fieberanfällen mit Todesfolge einhergehen. Es
wird daher bei erstmaliger Anwendung von Bleomycinsulfat eine
intravenöse Testdosis von 1 mg Bleomycin, gefolgt von einer
vierstündigen Beobachtungszeit, empfohlen.
Palliative intrapleurale Therapie maligner Pleuraergüsse
Bleomycin-Monotherapie in Einzeldosen bis zu 60 mg intrapleural. Einzelheiten sind der Fachliteratur zu entnehmen.
Dosierung bei älteren Patienten
Empfehlungen zur Dosisanpassung können nicht gegeben werden (zur kumulativen Gesamtdosis siehe Abschnitt „Nebenwirkungen/Nebenwirkungen an den Atmungs-organen“).
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere bei einer Kreatinin-Clearance < 25 - 35 ml/min, ist die Ausscheidung von Bleomycin verzögert. Gegenwärtig können keine gesicherten Empfehlungen zur Dosisreduktion bei dieser Patientengruppe gegeben werden.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Zur Unbedenklichkeit von Bleomycin bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Untersuchungen vor.
Art und Dauer der Anwendung
Bleomycin liegt als Lyophilisat vor. Vor der Anwendung ist Bleomycin aufzulösen. Zum Auflösen der Trockensubstanz ist ausschließlich isotonische Natriumchloridlösung zu verwenden. Bleomycin ist intravenös, intramuskulär und intrapleural anwendbar.
Intravenöse Injektion
Die erforderliche Dosis in 5 bis 200 ml isotonischer Natriumchloridlösung lösen und langsam applizieren oder einer kontinuierlichen Infusion hinzufügen.
Intramuskuläre Injektion
Die erforderliche Dosis in bis zu 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung lösen.
Intrapleurale Injektion
60 mg (entspr. 4 Injektionsflaschen à 15 mg bzw. entsprechend 2 Injektionsflaschen à 30 mg) in 100 ml Natriumchloridlösung auflösen.
Die Art der Anwendung sowie die zwischen den einzelnen Behandlungszyklen einzuhaltenden Intervalle ergeben sich aus den jeweiligen Therapieprotokollen.
Eine kumulative Gesamtdosis von 400 mg sollte jedoch wegen des erhöhten Risikos pulmonaler Toxizität vermieden werden.
Hinweis:
Das Arzneimittel darf nicht in Mischspritzen verwendet werden.
Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt unter Berück-sichtigung der jeweiligen, individuellen Gesamtsituation.
4.3. Gegenanzeigen
Bleomedac® darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegenüber Bleomycin
Durch Bleomycin verursachte Lungenschädigung in der Vorgeschichte
Die Anwendung von Bleomedac®in der Stillzeit ist kontraindiziert.
Relative Kontraindikationen, die eine besonders strenge Nutzen-Risiko-Abwägung erfordern, sind:
- Vorbestrahlung der Lunge oder des Mediastinums:
Bei vorausgegangener Bestrahlung des Mediastinums oder einzelner Lungen-abschnitte ist das Risiko einer pulmonalen Toxizität erhöht.
- Restriktive oder obstruktive Lungenventilationsstörungen
bzw. Lungenerkrankungen
- Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz):
Bei Niereninsuffizienz muss eine Dosisreduktion vorgenommen werden.
- Leberfunktionsstörungen
- Schlechter Allgemeinzustand
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
S. Abschnitt Nebenwirkungen
Empfängnisverhütende Maßnahmen
Empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten. Bleomycinsulfat kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Bleomycin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Bleomycinsulfat über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei vorausgegangener oder simultan durchgeführter Radiotherapie der Lunge, obstruktiven und restriktiven Lungenerkrankungen und bei Kombination mit anderen lungentoxischen Zytostatika (z. B. Mitomycin C) muss mit einer verstärkten pul-monalen Toxizität gerechnet werden.
Durch Komedikation mit nephrotoxischen Substanzen, u. a. auch Zytostatika (z. B. Cisplatin), kann es zu einer Erhöhung der Toxizität des Bleomycins infolge einer Ausscheidungsverzögerung kommen.
Über eine geringere Wirkung von Digoxin wegen verminderter oraler Bioverfügbarkeit und über eine Verringerung der Phenytoin-Blutspiegel bei Kombination mit Bleomycinsulfat wurde berichtet.
Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffen das Risiko einer schweren generalisierten Infektion erhöht. Impfungen mit Lebendvakzinen sollten daher nicht im Zusammenhang mit einer Bleomycin-Behandlung erfolgen. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden. Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung verringern.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Bleomycinsulfat kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Bleomedac®sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung mit Bleomedac®eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Die Anwendung von Bleomedac®in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Gegenanzeigen).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bleomycin kann durch Erzeugung von Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beein-trächtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienbarkeit von Maschinen führen.
4.8. Nebenwirkungen
|
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Bleomycin ist kaum myelotoxisch. Eine bisweilen auftretende, meist geringgradige und nach Therapieende rasch reversible, passagere Thrombopenie ist durch einen erhöhten Thrombozytenverbrauch bedingt und nicht auf eine Einschränkung der Thrombozytenneubildung zurückzuführen. Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
Erkrankungen des Immunsystems:
Häufig
Bei ca. 1 % der Patienten, wobei es sich vor allem um Lymphompatienten handelte, wurden schwere idiosynkratische Reaktionen beobachtet. Diese schweren, z. T. verzögert auftretenden Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxien) können mit sehr heftig verlaufenden Fieberanfällen mit Todesfolge einhergehen, weshalb bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt ist. Es wird daher eine intravenöse Testdosis von 1 mg Bleomycin, gefolgt von einer vierstündigen Beobachtungszeit, empfohlen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig
Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust
Gefäßerkrankungen:
Selten
Schäden an den Blutgefäßen (z. B. Herzinfarkt, koronare Herzkrankheit, Durchblutungsstörungen im Gehirn, Entzündung der Gehirnarterien, so genanntes hämolytisch urämisches Syndrom sowie Raynaud-Phänomen)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr häufig
Die bedeutendste Nebenwirkung von Bleomycinsulfat ist eine gelegentlich auftretende, subakut oder chronisch verlaufende Lungenentzündung (interstitielle plasmazelluläre Pneumonie) mit möglichem bindegewebigem Umbau, zum Teil mit Todesfolge.
Ein erhöhtes Risiko besteht insbesondere für ältere (über 70-jährige) Patienten bei vorbestehender Lungenschädigung, nach Applikation von kumulativen Dosen über 300 bis 360 mg und bei vorausgegangener Strahlenbelastung der Lunge.
Bei Gesamtdosen über 400 mg ist mit einem häufigen Auftreten von Lungenschäden (bei über 10 % der Patienten) zu rechnen. Schwere Nebenwirkungen an der Lunge wurden jedoch auch bei jüngeren Patienten und bei Gesamtdosen unter 100 mg beobachtet. Die ersten klinischen Anzeichen sind Husten, Dyspnoe und/oder Fieber. Lungenfunktionsuntersuchungen, insbesondere die Messung der Kohlenmonoxid-diffusion und der Vitalkapazität, erlauben häufig die Frühdiagnose einer pulmonalen Toxizität. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten zur Erfassung frühzeitiger pathologischer, pulmonaler Symptome einschließlich physikalischer Untersuchungen und Röntgenaufnahmen der Lunge, ggf. ergänzt durch eine Computertomographie, sollte während der gesamten Behandlungsdauer und bis etwa 6 Wochen nach Therapieende erfolgen.
Röntgenologisch findet sich eine interstitielle Strukturverdichtung vorwiegend in den basalen Lungenabschnitten. Die Bleomycin-bedingte, überwiegend reversible Pneumonitis kann im weiteren Verlauf in eine Lungenfibrose übergehen und endet bei etwa 1 % der behandelten Patienten letal.
Weitere Risikofaktoren sind eine Vorbestrahlung des Mediastinums oder des Thorax sowie möglicherweise auch eine Sauerstoffapplikation im Rahmen einer Anästhesie oder die Kombination mit anderen Zytostatika.
Die Anwendung von Bleomycinsulfat als Kurzinfusion scheint das Risiko von Nebenwirkungen an den Atmungsorganen zu verringern.
Im Falle einer durch Bleomycinsulfat hervorgerufenen Lungenschädigung ist von einer weiteren Bleomycin-Gabe strikt abzusehen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig
Stomatitis
Häufig
Übelkeit, Erbrechen und Schleimhautentzündung
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig
Die häufigsten Nebenwirkungen von Bleomycinsulfat betreffen Haut und Schleimhäute und werden bei etwa der Hälfte aller Patienten beobachtet, gelegentlich sind sie dosisbegrenzend. Es handelt sich um Erytheme und Exantheme vorwiegend im Bereich der Hände und Füße, Blasenbildungen, Hyperpigmentierung (besonders in vorher bestrahlten Regionen), Ödeme, Nagelveränderungen, Hyperkeratosen, Striae, Alopezie, Pruritus, Empfindlichkeit der Haut sowie seltener Sklerodermie und Nekrosen.
Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen korreliert in der Regel mit der kumulativen Dosis. Diese Nebenwirkungen treten meist in der zweiten bis dritten Behandlungswoche auf und sind meist, aber nicht immer rückbildungsfähig. Bei einzelnen Patienten muss die Therapie aufgrund dieser Nebenwirkungen abgesetzt werden.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig
Gelenk- und Muskelschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig
Schüttelfrost und hohes Fieber (bis 41° C) treten häufig auf und werden meist 2 bis 6 Stunden nach der Anwendung beobachtet. (s. a. Erkrankungen des Immunsystems)
Sehr selten
In Einzelfällen wurde bei Lymphompatienten über verzögert auftretende, akute und fulminant verlaufende Hyperpyrexien mit Todesfolge berichtet.
Nicht bekannt
Schmerzen an der Einstichstelle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
4.9. Überdosierung
Bei Überdosierung muss mit verstärkten kutanen und pulmonalen Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Therapie ist sofort abzubrechen.
Spezifische Maßnahmen zur Behandlung einer Überdosierung sind nicht gesichert. Eine sorgfältige Überwachung der Lungenfunktion sowie der hämatologischen Parameter ist erforderlich.
Die Behandlung der Überdosierung schließt allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Vermeidung bzw. Überbrückung einer möglicherweise toxischen Phase ein. Ein Antidot ist nicht bekannt. Bleomycin ist nicht dialysierbar.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Antibiotika
ATC-Code: L01D C01
Bleomycin ist ein gelblich-weißes Pulver, das in Wasser gut löslich ist. Es handelt sich um ein Gemisch aus Glykopeptiden, das aus dem Aktinomyceten Streptomyces verticillus gewonnen wird. Hierbei machen die Derivate Bleomycin A2und Bleomycin B2mit 55 bis 70 % bzw. 25 bis 32 % den Hauptanteil des Bleomycin-Gesamtgehaltes aus.
Bleomycin vermag die Replikation von Säugerzellen, aber auch von Viren und Bakterien zu hemmen. Es entfaltet seine zytotoxische Wirkung durch eine spezifische Bindung an DNA, wobei es zu Einzelstrangbrüchen, in höheren Konzentrationen auch zu Doppelstrangbrüchen führt. Hierbei wirkt Bleomycin als Endonuklease. Die Hemmung der DNA-Synthese ist deutlich stärker als die der RNA-Synthese. Die höchste Empfindlichkeit haben Zellen in der G2- und M-Phase des Zellzyklus.
Eine Inaktivierung von Bleomycin kann durch Hydrolasen, aber auch verschiedene niedrigmolekulare Eiweißfraktionen erfolgen. Eine selektive Organtoxizität von Bleomycin korreliert möglicherweise mit dem betreffenden Gehalt an Bleomycin-Hydrolase in entsprechenden Geweben.
5.2Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach einer i.v.-Bolusinjektion ist eine rasche Plasmaelimination zu beobachten, wobei der renalen Elimination besondere Bedeutung zukommt. Beim Menschen werden 60 bis 70 % des verabreichten Bleomycins im Urin als aktive Substanz wiedergefunden. Die Plasmaelimination verläuft biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit (t½) von 24 Minuten und einer 2. Halbwertszeit (t½β) von 2 bis 4 Stunden. Die Plasmaspitzenkonzentration erreicht 1 bis 10 µg/ml nach i.v.-Bolusinjektion von 15 mg/m2. Bei Patienten mit Einschränkung der renalen Funktion ist die Halbwertszeit erheblich verlängert, sodass Dosisreduktionen erforderlich sind. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass Bleomycin in der Haut, der Lunge, dem Peritoneum und dem lymphatischen Gewebe angereichert wird, im Knochenmark jedoch nur geringe Konzentrationen zu finden sind. Bei intrapleuraler Applikation werden ca. 45 % der Dosis in den Kreislauf resorbiert.
5.3Präklinische Daten zur Sicherheit
Bleomycin besitzt aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind. In der während der Behandlung erzielten Konzentration sind beim Menschen mutagene Wirkungen zu erwarten.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Stickstoff (als Schutzgas)
6.2. Inkompatibilitäten
Da Bleomycin mit zwei- und dreiwertigen Kationen Chelat-Komplexe bildet, darf es nicht mit entsprechenden Lösungen (insbesondere Kupfer) gemischt werden. Substanzen mit einer Sulfhydryl-Gruppe (z. B. Glutathion) inaktivieren Bleomycin.
Bleomycin ist ferner mit essenziellen Aminosäuren, Furosemid, Riboflavin, Ascorbinsäure, Theophyllin (Aminophyllin), Terbutalin, Hydrocortison, Mitomycin, Methotrexat, Carbenicillin, Nafcillin, Benzylpenicillin und Cefazolin inkompatibel und somit getrennt zu applizieren.
Bleomycin ist, sofern nicht die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen und/oder Medikamenten erwiesen ist, grundsätzlich getrennt zu applizieren.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 42 Monate.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packung mit 1 Durchstechflasche à 15 mg
Packung mit 1 Durchstechflasche à 30 mg
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Bleomycin auszuschließen!
Bleomycin ist eine mutagene, potenziell karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Tel: (04103) 80 06-0
Fax: (04103) 80 06-100
8. ZULASSUNGSNUMMER
6010808.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
28.10.2003
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2007
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Bleomedac_FI_ Latest revisionOktober 2007 /Umformatierung acc. 14. AMG-Novelle