Bleomycin Hexal
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bleomycin HEXAL®
15.000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Durchstechflasche mit 7,5-10,0 mg Pulver enthält: Bleomycinsulfat (lyophilisiert) 15.000 I.E., entsprechend einer standardisierten biologischen Aktivität von 15 mg Bleomycin.
Bleomycin HEXAL ist ein lyophilisiertes Pulver zur Injektion nach Auflösen. Die Aktivität ist standardisiert, wobei das Absolutgewicht des Inhalts chargenabhängig Schwankungen aufweisen kann.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung Weißes bis gelblich-weißes Lyophilisat, geruchlos
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
• Hodentumore (Seminom und Nicht-Seminom)
• Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter Prognose, fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III-IV)
• Non-Hodgkin-Lymphomen (von intermediärem oder hohen Malignitätsgrad im Erwachsenenalter)
• Palliative intrapleurale Therapie maligner Pleuraergüsse
Bleomycinsulfat wird bei diesen Erkrankungen üblicherweise in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Eine intravenöse Testdosis von 1 mg Bleomycin, gefolgt von einer 4-stündigen Beobachtungszeit, sollte vor jeder Erstapplikation erfolgen.
Die Dosis ist dem Anwendungsgebiet, dem verwendeten Polychemotherapieplan und dem Zustand des Patienten individuell anzupassen.
Es gelten folgende Dosierungsanleitungen:
Hodentumore
Bei Erwachsenen wird Bleomycin im Rahmen des PEB-Protokolls (PEB: Cisplatin,
Etoposid, Bleomycin) als i.v.-Bolus in einer Dosis von 30 mg an den Tagen 1, 8 und 15 eines Therapiezyklus für insgesamt 3-4 Zyklen angewendet.
Bei Kindern (ab einem Alter von 2 Jahren) wird Bleomycin im Rahmen des PEB- oder PVB-Protokolls (PVB: Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin) als intravenöse 24-h-Infusion in einer Dosis von 15 mg/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1-3 eines Therapiezyklus für insgesamt 3-4 Zyklen angewendet.
Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I - II) bei schlechter Prognose, fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III - IV)
Bei Erwachsenen wird Bleomycin im Rahmen des ABVD- oder MOPP/ ABVD-Protokolls (ABVD: Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) in Einzeldosen von 10 mg/m2 Körperoberfläche intravenös angewendet.
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Bei Kindern wird Bleomycin im Rahmen des ABVD-Protokolls in Einzeldosen von 10 mg/m Körperoberfläche intravenös angewendet.
Die Anzahl der Therapiezyklen ist abhängig vom Krankheitsstadium und dem verwendeten Therapieprotokoll (siehe Fachliteratur).
Non-Hodgkin-Lymphome (von intermediärem und hohem Malignitätsgrad im Erwachsenenalter)
Bleomycin wird im Rahmen des ProMACE-CytaBOM-Protokolls (Kombinationstherapie mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Vincristin, Methotrexat, Calciumfolinat) in Einzeldosen von 5 mg/m2 KOF angewendet.
Hinweis
Bei Lymphompatienten ist besondere Vorsicht angezeigt. Es wurden bei ca. 1 % dieser Patienten schwere idiosynkratische Reaktionen beobachtet. Diese schweren, zum Teil verzögert auftretenden Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxien) können mit sehr heftig verlaufenden Fieberanfällen mit Todesfolge einhergehen.
Palliative intrapleurale Therapie maligner Pleuraergüsse Bleomycin-Monotherapie in Einzeldosen bis zu 60 mg intrapleural.
Weitere Einzelheiten sind der Fachliteratur bzw. den entsprechenden Therapieprotokollen zu entnehmen.
Die Dosierungsangaben erfolgen in Internationalen Einheiten (I.E.) oder Milligramm aktivem Bleomycin. 1.000 I.E. entsprechen 1 mg Bleomycin.
Dosierung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten kann keine Empfehlung zur Dosisanpassung gegeben werden (zur kumulativen Gesamtdosis von Bleomycin siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere bei einer Kreatinin-Clearance < 35 ml/min, ist die Ausscheidung von Bleomycin verzögert. Gegenwärtig können keine gesicherten Empfehlungen zur Dosisreduktion bei dieser Patientengruppe gegeben werden.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
Art der Anwendung
Vor der Anwendung wird das Pulver in 5 ml isotonischer Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Zur weiteren Verdünnung ist isotonische Natriumchlorid-Lösung zu verwenden.
Zur Rekonstitution und Entnahme sollten Kanülen mit einem Durchmesser von max. 0,8 mm verwendet werden.
Bleomycin kann als intravenöse, intramuskuläre und intrapleurale Injektion nach Auflösen, sowie als intravenöse Infusion nach Auflösen und Verdünnen angewendet werden. Die Art der Anwendung, sowie die zwischen den einzelnen Behandlungszyklen einzuhaltenden Intervalle ergeben sich aus den jeweiligen Therapieprotokollen.
Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Therapieprotokolls und der individuellen Therapiesituation.
Eine kumulative Gesamtdosis von 450 mg sollte jedoch vermieden werden.
Intravenöse Injektion
Die erforderliche Dosis in 5-200 ml isotonischer Natriumchloridlösung lösen und langsam applizieren oder einer kontinuierlichen Infusion zufügen.
Intramuskuläre Injektion
Die erforderliche Dosis in bis zu 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung lösen.
Intrapleurale Injektion
60 mg Bleomycin in 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung auflösen.
Besonderer Hinweis
Bleomycin ist eine mutagene, potenziell karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.
4.3 Gegenanzeigen
Bleomycin darf nicht angewendet werden bei:
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Patienten mit akuter Lungenentzündung oder stark eingeschränkter Lungenfunktion
• Patienten mit Bleomycin-induzierter Lungentoxizität oder eingeschränkter Lungenfunktion, die auf eine Bleomycin-induzierte Lungentoxizität hinweist
• Patienten mit einem Teleangiektasie-Ataxie-Syndrom
• Gleichzeitiger Impfung mit Lebendimpfstoffen (z. B. Gelbfieberimpfstoff)
• Patientinnen, die stillen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung darf nur bei strenger Indikationsstellung und laufender Kontrolle der Lungen- und Nierenfunktion und nur von Ärzten erfolgen, die mit dieser Therapie nachweislich Erfahrung haben.
Relative Kontraindikationen, die eine besonders strenge Nutzen-Risiko-Abwägung erfordern, sind:
• Vorbestrahlung der Lunge oder des Mediastinums:
Bei vorausgegangener Bestrahlung des Mediastinums oder einzelner Lungenabschnitte ist das Risiko einer pulmonalen Toxizität erhöht.
• restriktive oder obstruktive Lungenventilationsstörungen bzw. Lungenerkrankungen
• Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz):
Bei Niereninsuffizienz muss eine Dosisreduktion vorgenommen werden.
• Leberfunktionsstörungen
• schlechter Allgemeinzustand
Pulmonale Toxizität
Bei mit Bleomycin behandelten Patienten sollten während der Behandlung und über bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende regelmäßige Lungenfunktionsprüfungen erfolgen und Röntgenaufnahmen des Thorax angefertigt werden. Bei gleichzeitiger ThoraxBestrahlung sollten gegebenenfalls häufigere Lungenfunktionsprüfungen und Röntgenaufnahmen des Thorax erfolgen. Die Lungenfunktionsprüfung, insbesondere die Bestimmung der Kohlendioxiddiffusion und Vitalkapazität, ermöglicht häufig eine frühe Diagnose einer Lungentoxizität.
Bei nicht erklärbarem Husten, Atemnot, Krepitationen in den unteren Lungenanteilen oder diffuser retikulärer Verschattung auf dem Röntgenthorax muss Bleomycin unverzüglich abgesetzt werden, bis eine Bleomycin-Toxizität als mögliche Ursache ausgeschlossen wurde. Es wird empfohlen, Antibiotika und, falls erforderlich, Kortikosteroide zu verabreichen (zum Beispiel über 5 Tage täglich 100 mg Hydrocortison intramuskulär in Form von Natriumsuccinat, gefolgt von 10 mg Prednisolon 2-mal täglich).
Im Fall einer Lungenschädigung durch Bleomycin darf Bleomycin nicht mehr verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die Lungentoxizität von Bleomycin steigt nach einer kumulativen Dosis von 400 E deutlich an, allerdings kann dies auch unter deutlich niedrigeren Dosen der Fall sein. Besonders betroffen sind dabei ältere Patienten, Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, vorbestehender Lungenerkrankung oder früherer Bestrahlung der Lunge und Patienten, die Sauerstoff erhalten. Diese Patienten haben Risikofaktoren für eine Lungentoxizität. Bei Patienten, die mit Bleomycin behandelt wurden, sollten keine Lungenfunktionsprüfungen mit 100 % Sauerstoff erfolgen. Stattdessen werden Lungenfunktionsprüfungen mit 21 % Sauerstoff empfohlen.
Wegen der Wirkung von Bleomycin auf das Lungengewebe haben Patienten, die das Arzneimittel erhalten haben, ein erhöhtes Risiko für eine Lungentoxizität, wenn während eines operativen Eingriffs Sauerstoff verabreicht wird. Eine Langzeitexposition mit sehr hohen Sauerstoffkonzentrationen ist eine bekannte Ursache für eine Lungenschädigung, allerdings kann es nach Verabreichung von Bleomycin bereits unter Konzentrationen unterhalb derer, die üblicherweise als sicher gelten, zu einer Lungenschädigung kommen. Daher erfordert eine optimale intraoperative Betreuung die Verabreichung der niedrigsten inspiratorischen Sauerstoff-Fraktion (FiO2), die eine ausreichende Sauerstoffversorgung bietet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bleomycin sollte bei Patienten mit Lungenkrebs mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten häufiger Lungentoxizität entwickeln.
Die Lungentoxizität von Bleomycin scheint dosisabhängig zu sein und steigt ab einer Gesamtdosis von mehr als 400*103 IE stark an.Gesamtdosen von mehr als 400*103 IE sollten mit großer Vorsicht verabreicht werden.
Die Verabreichung von Bleomycinsulfat als Kurzinfusion scheint das Risiko von Nebenwirkungen an den Atmungsorganen zu verringern.
Ältere Patienten sind gegenüber Bleomycin empfindlicher.
Da % der verabreichten Bleomycin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden, wird die Exkretionsrate in hohem Maße durch die Nierenfunktion beeinflusst.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung weisen nach Verabreichung üblicher Dosen stark erhöhte Plasmakonzentrationen auf.
Das Präparat darf schwangeren oder stillenden Frauen nicht verabreicht werden. tierexperimentelle Studien zeigen, dass Bleomycin wie die meisten Zytostatika teratotgene und mutagene Eigenschaften haben kann. Daher müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten eine adäquate Kontrazeption bis 3 Monate nach Beendigung der Behandlung durchführen (siehe Abschnitt 4.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Digoxin
Es liegen Fallberichte von verminderter Wirksamkeit von Digoxin auf Grund einer verminderten oralen Bioverfügbarkeit bei Kombination mit Bleomycin vor.
Phenytoin und Phosphophenytoin
Es liegen Fallberichte über erniedrigte Phenytoin-Spiegel bei Kombination mit Bleomycin vor, in deren Folge sich das Risiko für eine Exazerbation von Krampfanfällen erhöhen kann. Andererseits kann die Gabe von Phenytoin/Phosphophenytoin den hepatischen Metabolismus von Bleomycin verstärken und damit zu einer verminderten antineoplastischen Wikrung führen.
Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.
Vincaalkaloide
Bei Patienten mit Hodenkarzinom, die mit einer Kombination aus Bleomycin und Vincaalkaloiden behandelt werden, wurde ein dem Raynaud-Phänomen ähnelndes Syndrom beschrieben: Ischämie von peripheren Körperabschnitten, die zu einer Nekrose führen kann (Finger, Zehen, Nase).
Lebendimpfstoffe
Impfungen mit Lebendimpfstoffen wie dem Gelbfieberimpfstoff führten bei Anwendung in Kombination mit immunsupprimierenden Chemotherapeutika zu schweren und tödlich verlaufenden Infektionen. Dieses Risiko ist bei Personen erhöht, die bereits durch die Grunderkrankung immunsupprimiert sind. Wenn erhältlich, einen inaktivierten Impfstoff verwenden (Poliomyelitis).
Die Kombination darf nicht verabreicht werden.
Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden. Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung verringern.
Nephrotoxische Substanzen wie z. B. Cisplatin
Eine durch Cisplatin induzierte Nierenschädigung kann eine Reduktion der Bleomycin-Clearance zur Folge haben. Bei Patienten, die Bleomycin und Cisplatin erhielten, wurde eine erhöhte Lungentoxizität beschrieben, die in einigen Fällen zum Tode führte.
Sauerstoff
Die Verabreichung von Sauerstoff im Rahmen einer Anästhesie kann zu einer Lungenfibrose führen.
Patienten, die mit Bleomycin behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für eine Lungentoxizität, wenn im Rahmen einer Operation reiner Sauerstoff verabreicht wird. Es wird empfohlen, die Sauerstoffkonzentration während und nach der Operation zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Strahlentherapie
Eine gleichzeitige Bestrahlung kann das Risiko für toxische Wirkungen im Bereich der Lunge und der Haut erhöhen.
Eine vorherige oder begleitende Thoraxbestrahlung ist ein bedeutender Risikofaktor für eine höhere Inzidenz und schwerere Ausprägung einer Lungentoxizität.
Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Substanzen mit toxischen Wirkungen auf die Lunge wie z. B. Carmustin, Mitomycin-C, Cyclophosphamid und Methotrexat wurde ein erhöhtes Risiko für eine Lungentoxizität beschrieben.
Ciclosporin, Tacrolimus
Die Kombination mit Bleomycin kann zu einer ausgeprägten Immunsuppression führen und das Risiko für lymphoproliferative Erkrankungen erhöhen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichend dokumentierten Daten über die Anwendung von Bleomycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Auf der Grundlage der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien und der pharmakologischen Wirkung des Präparats besteht ein potentielles Risiko für embryonale und fetale Anomalien. Daher darf Bleomycin nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist absolut erforderlich. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, muss die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden. Eine genetische Beratung ist in Betracht zu ziehen. Bei Patienten mit Kinderwunsch nach der Behandlung wird ebenfalls eine genetische Beratung empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bleomycin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglicherweise sehr schädlichen Wirkungen auf den Säugling, ist das Stillen während einer Behandlung mit Bleomycin kontraindiziert.
Fertilität
Männliche wie weibliche Patienten müssen eine adäquate Kontrazeption bis 3 Monate nach Beendigung der Behandlung durchführen. Da es durch die Behandlung mit Bleomycin zu bleibender Unfruchtbarkeit kommen kann, ist vor der Behandlung eine Beratung über eine Spermakonservierung angeraten. Frauen sollten während der Therapie nicht schwanger werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bleomycin kann durch Erzeugung von Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit indirekt Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ausüben.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Bleomycin betreffen Haut und Schleimhäute und werden bei etwa der Hälfte aller Patienten beobachtet, gelegentlich sind sie dosisbegrenzend.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Wie die meisten Zytostatika kann Bleomycin sowohl akute als auch verzögerte toxische Wirkungen haben. Akute Symptome: Anorexie, Müdigkeit, Übelkeit und Fieber.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Bleomycin ist kaum myelotoxisch. Eine bisweilen auftretende, meist geringgradige und nach Therapieende rasch reversible, passagere Thrombopenie ist durch einen erhöhten Thrombozytenverbrauch bedingt und nicht auf eine Einschränkung der Thrombozytenneubildung zurückzuführen.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Bei etwa 1 % der Patienten wurden schwere Überempfindlichkeit/ idiosynkratische Reaktionen beobachtet, die klinisch einer Anaphylaxie ähnelten und vorwiegend Lymphom Patienten betrafen. Anaphylaktische Reaktionen können sofort oder um mehrere Stunden verzögert auftreten. Sie sind in der Regel nach der 1. oder 2. Dosis zu beobachten, bestehen in Hypotonie, geistiger Verwirrtheit, Fieber, Schüttelfrost und pfeifendem Atem und können tödlich verlaufen. Die Behandlung ist symptomatisch und umfasst Volumenexpansion, Pressor-Substanzen, Antihistaminika und Kortikosteroide.
Es wird daher eine intravenöse Testdosis von 1 mg Bleomycin, gefolgt von einer 4stündigen Beobachtungszeit, empfohlen.
Erkrankungen des Nervensystems
Nicht bekannt: Es wurden Parästhesien und Hyperästhesien beschrieben. Herzerkrankungen
Selten: Herzinfarkt, koronare Herzkrankheit Gefäßerkrankungen
Bei Patienten mit Morbus Hodgkin, die hohe Anfangsdosen erhielten, wurden hypotensive Episoden beschrieben. Nach intravenöser Verabreichung kann es zu arterieller Hypotonie, lokaler Thrombophlebitis und zu einem Venenverschluss kommen. Es wurde ein dem Raynaud-Phänomen ähnelndes Syndrom beschrieben: Ischämie, die zu einerNekrose peripherer Körperabschnitte führen kann.
Selten: Schädigung der Blutgefäße (z. B. Herzinfarkt, koronare Herzkrankheit, Durchblutungsstörungen des Gehirns, Entzündung der Blutgefäße des Gehirns, sogenanntes hämolytisch-urämisches Syndrom)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Die häufigste Nebenwirkung ist eine interstitielle Pneumonie, die während oder gelegentlich nach Beendigung der Bleomycin-Therapie auftreten kann. Eine interstitielle Pneumonie ist bei etwa 10 % der mit Bleomycin behandelten Patienten zu beobachten.
Durch Bleomycin verursachte Pneumonien können gelegentlich eine Lungenfibrose zur Folge haben und führten bei etwa 1 % der mit Bleomycin behandelten Patienten zum Tod. Das Risiko für eine Lungentoxizität nimmt mit steigender kumulativer Dosis zu. Eine Lungentoxizität kann bei älteren Patienten, Patienten, die eine Bestrahlung des Thorax erhalten haben und solchen, die mit Sauerstoff behandelt werden, bereits nach sehr niedrigen kumulativen Dosen auftreten. Patienten, die präoperativ Bleomycin erhielten, haben ein erhöhtes Risiko für eine Lungentoxizität. Bei Verwendung einer prozentualen Sauerstoffzufuhr von mehr als 21 % wird empfohlen, die verabreichte Sauerstoff-
Konzentration während und nach der Operation zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Es kommt zu Veränderungen an den Lungengefäßen, die teilweise die Elastizität der Gefäßwand betreffen. Bei nicht erklärbarem Husten, Atemnot, Krepitationen oder diffuser retikulärer Verschattung auf dem Röntgenthorax muss Bleomycin jeweils unverzüglich abgesetzt werden, bis eine Bleomycin-Toxizität als mögliche Ursache ausgeschlossen wurde. Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Bleomycin-induzierte Lungentoxizität. In einigen Fällen wurden nach einer Behandlung mit Kortikosteroiden günstige Wirkungen beschrieben.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Schleimhautentzündung
Bei der Mehrzahl der Patienten (bis zu 50 % der Patienten), die eine komplette Bleomycin-Therapie erhielten, kam es zu einer Schädigung der Schleimhäute oder der Haut (siehe Absatz Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes von Abschnitt 4.8). Ulzerationen im Bereich der Schleimhäute können durch Kombination von Bleomycin mit einer Strahlentherapie oder anderen Arzneimitteln mit toxischer Wirkung auf die Schleimhäute verstärkt werden. Es können gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme und Schleimhautentzündungen (Mukositis, Stomatitis)
auftreten, insbesondere unter hohen Dosen. Antiemetika können hilfreich sein. Eine Stomatitis ist in seltenen Fällen schwer ausgeprägt und klingt normalerweise nach Beendigung der Behandlung ab.
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Bei der Mehrzahl der Patienten (bis zu 50 % der Patienten), die eine komplette Bleomycin-Therapie erhielten, kam es zu einer Schädigung der Haut- oder Schleimhäute (siehe Absatz Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts von Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen treten in der Regel in der 2. oder 3. Behandlungswoche auf und sind normalerweise, allerdings nicht immer, reversibel. Bei der flagellatartigen Pigmentierung handelt es sich um eine Form von lokalisierter Hyperpigmentierung der Haut, die bei 8 - 38 % der mit Bleomycin behandelten Patienten auftritt. Die Veränderungen sind dosisabhängig und äußern sich als lineare Hyperpigmentierung mit Juckreiz. Verdickungen, Hyperkeratosen, Rötung, Empfindlichkeit und Schwellungen im Bereich der Fingerspitzen, Erytheme und Exantheme vorwiegend der Hände und Füße, Dehnungsstreifen, Blasen, Nagelveränderungen, Anschwellen von druckempfindlichen Stellen wie Ellbogen und Haarausfall sind selten schwer ausgeprägt und bilden sich in der Regel nach Beendigung der Behandlung zurück. Bei mit Bleomycin behandelten Patienten wurde auch über eine Sklerodermie berichtet.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Gelenk- und Muskelschmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Nicht bekannt: Während und direkt nach einer Chemotherapie mit Bleomycin können aneuploide Spermatozoen auftreten.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schüttelfrost und hohes Fieber (bis 41 °C) treten häufig auf und werden meist 2 bis 6 Stunden nach der Anwendung beobachtet (s. a. Erkrankungen des Immunsystems).
Selten: Hypotonie, Hyperpyrexie (bei intrakavitärer Verabreichung)
Sehr selten: In Einzelfällen wurde bei Lymphompatienten über verzögert auftretende, akute und fulminant verlaufende Hyperpyrexien mit Todesfolge berichtet.
Nicht bekannt: Schmerzen an der Einstichstelle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
2 bis 6 Stunden nach der ersten Injektion kann es zu Fieber kommen (siehe Absatz Erkrankungen des Immunsystems, Abschnitt 4.8). Bei kontinuierlichem Fieber kann die Verabreichung fiebersenkender Präparate notwendig werden. Die Fieber-Inzidenz nimmt nach darauffolgenden Injektionen ab.
Nach intravenöser oder intrakavitärer Verabreichung kann es zu Schmerzen an der Injektionsstelle und im Bereich des Tumors kommen. Wenn Bleomycin als Teil eines Polychemotherapie-Protokolls verwendet wird, muss die Toxizität von Bleomycin bei der Auswahl und Dosierung von Präparaten mit vergleichbarer Toxizität berücksichtigt werden. Bei Verabreichung weiterer Zytostatika können Modifikationen und Dosisänderungen erforderlich werden. Nach intravenöser Injektion von Dosen oberhalb des empfohlenen Dosisbereichs wurden akute Reaktionen wie Hyperpyrexie und Herz-Kreislauf Zusammenbruch beschrieben. Nach intrakavitärer Verabreichung von Bleomycin wurden in seltenen Fällen Hypotonie, Hyperpyrexie und arzneimittelabhängige Todesfälle beschrieben.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Die akuten Reaktionen nach einer Überdosierung bestehen in Hypotonie, Fieber, beschleunigtem Herzschlag und einer allgemeinen Schocksymptomatik.
Die Behandlung ist symptomatisch mit präziser Überwachung der Lungenfunktion
und hämatologischen Parameter. Bei respiratorischen Komplikationen sollte der Patient mit
Kortikosteroiden und Breitspektrum-Antibiotika behandelt werden.
Die Lungenreaktionen auf eine Überdosierung (Fibrose) sind in der Regel nicht reversibel, es sei denn, sie werden in einem frühen Stadium erkannt.
Bleomycin ist nicht dialysierbar.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytotoxische Antibiotika ATC Code: L01DC01
Bleomycin ist ein gelblich-weißes, in Wasser gut lösliches Pulver. Es handelt sich um ein Gemisch aus Glykopeptiden, das aus dem Aktinomyceten Streptomyces verticillus gewonnen wird. Die Derivate Bleomycin A2 und Bleomycin B2 sind mit 55-70 % bzw. 2532 % am Gesamtgehalt beteiligt.
Bleomycin vermag die Replikation von Säugerzellen, aber auch von Viren und Bakterien zu hemmen. Es entfaltet seine zytotoxische Wirkung durch eine spezifische Bindung an DNA, wobei es zu Einzelstrangbrüchen, in höheren Konzentrationen auch zu Doppelstrangbrüchen führt. Hierbei wirkt Bleomycin als Endonuklease. Die Hemmung der DNA-Synthese ist deutlich stärker als die der RNA-Synthese. Die höchste Empfindlichkeit haben Zellen in der G2- und M-Phase des Zellzyklus.
Eine Inaktivierung von Bleomycin kann durch Hydrolasen, aber auch verschiedene niedrigmolekulare Eiweißfraktionen erfolgen. Eine selektive Organtoxizität von Bleomycin korreliert möglicherweise mit dem betreffenden Gehalt an Bleomycin-Hydrolase in entsprechenden Geweben.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bei intrapleuraler Applikation werden ca. 45 % der Dosis in den Kreislauf resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration nach intramuskulärer Applikation beträgt etwa ein Zehntel derjenigen nach intravenöser Anwendung.
Verteilung
Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass unverändertes Bleomycin vermehrt in der Haut, Lunge, Niere, Peritoneum und dem lymphatischen Gewebe angereichert wird. Im Knochenmark finden sich hingegen nur geringe Konzentrationen.
Elimination
Die Plasmaelimination verläuft biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit (t1/2a) von 24 Minuten und einer 2. Halbwertszeit (t1/2ß) von 2-4 Stunden. Die Plasmaspitzenkonzentration erreicht 1-10 pg/ml nach i.v.-Bolusinjektion von 15 mg/m (KOF). Nach einer i.v.-Bolusinjektion ist eine rasche Plasmaelimination zu beobachten, wobei der renalen Elimination besondere Bedeutung zukommt. Beim Menschen werden 60-70 % des verabreichten Bleomycins unverändert im Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit Einschränkung der renalen Funktion ist die Halbwertszeit erheblich verlängert, insbesondere wenn die Kreatinin-Clearance auf weniger als 35 ml/min verringert ist. Die mittlere Halbwertszeit nach intramuskulärer Anwendung beträgt ca. 2,5 Stunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Bleomycin besitzt aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften mutagene und karzinogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind.
Reproduktionstoxikologie
Bleomycin besitzt aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
(Schutzgas: Stickstoff)
1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel zum Auflösen enthält 45 mg Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Bleomycinsulfatlösung ist grundsätzlich getrennt von anderen Infusionen zu applizieren.
Bleomycin ist inkompatibel mit Ascorbinsäure, essenziellen Aminosäuren, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Cefazolin, Furosemid, Hydrocortison, Methotrexat, Mitomycin, Nafcillin, Riboflavin, Terbutalin, Theophyllin (Aminophyllin) und muss deshalb getrennt von diesen infundiert werden.
Da Bleomycin mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelat-Komplexe bildet, darf es nicht mit entsprechenden Lösungen (insbesondere Kupferionen) gemischt werden.
Substanzen mit einer Sulfhydryl-Gruppe (z. B. Glutathion) inaktivieren Bleomycin.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2-8 °C)
Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Originalpackungen mit je 1 bzw. 10 Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Rekonstitution des Lyophilisats sollte immer erst unmittelbar vor der Anwendung erfolgen.
Das rekonstituierte Lyophilisat ist zum sofortigen Gebrauch bestimmt. Nur zur einmaligen Anwendung! Restmengen verwerfen!
Vor der Anwendung sollte die Lösung daraufhin überprüft werden, dass sie frei von Partikeln ist und keine Verfärbung aufweist.
Das Merkblatt "Sichere Handhabung von Zytostatika" der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten.
Beim Umgang mit Bleomycin HEXAL sollten - wie bei allen zytotoxisch wirksamen Substanzen - entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.
Beim Umgang mit Bleomycin HEXAL sollten die Inhalation sowie Haut- und Schleimhautkontakte vermieden werden (Handschuhe tragen!).
Kontaminierte Körperstellen sollen umgehend gründlich mit Wasser gereinigt werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden.
Die Zubereitung sollte durch geschultes Personal in Sicherheitswerkbänken mit Laminar flow erfolgen.
Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.
Wenn Teile des Arzneimittels verschüttet werden, ist der Zutritt zu diesem Gebiet zu verwehren. Es sind 2Paar Latex-Handschuhe, eine Atemmaske, ein Schutzmantel und eine Sicherheitsbrille anzulegen. Die verschmutzte Stelle ist mit adsorbierendem Material (z. B. saugendem Papier oder Ähnlichem) abzudecken. Verschüttetes kann mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung behandelt werden. Alle beteiligten Abfälle sind in einen dichten Plastikbehälter zu geben, als zytotoxisch zu kennzeichnen und wie oben beschrieben zu vernichten. Die betroffene Stelle anschließend mit viel Wasser reinigen.
Das Arzneimittel ist zytotoxisch, Reste sind in den Sondermüll zu geben und bei 1.100 °C zu verbrennen! (siehe Merkblatt der Länderarbeitsgemeinschaft Abfall)
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
35913.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 14. April 1999
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Juni 2004
10. STAND DER INFORMATION
April 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig