Bosentan Mylan 125 Mg Filmtabletten

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bosentan Mylan 125 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Orange-weiße, ovale (ungefähr 5,0 * 11,0 mm), bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „M" auf der einen Seite der Tablette und „BN2" auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und der Symptome bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III. Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei:

• Primärer (idiopathischer und erblicher) PAH

• PAH aufgrund von Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung

• PAH assoziiert mit kongenitalen Shunts zwischen Körper- und Lungenkreislauf und Eisenmenger-Physiologie

Einige Verbesserungen des Krankheitsbildes wurden auch bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Pulmonal arterielle Hypertonie

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie hat.

Erwachsene

Bei erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mit Bosentan Mylan mit einer Dosis von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen eingeleitet werden und anschließend auf die Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Für eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan Mylan nach einer Behandlungsunterbrechung gelten die gleichen Empfehlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die optimale Erhaltungsdosis für pädiatrische Patienten im Alter von 2 Jahren und älter wurde nicht im Rahmen von gut kontrollierten klinischen Studien bestimmt. Pädiatrische pharmakokinetische Daten zeigten jedoch, dass die Bosentan-Plasmakonzentrationen bei Kindern im Durchschnitt niedriger waren als bei erwachsenen Patienten und auch durch Erhöhung der Dosis von Bosentan auf zweimal täglich über 2 mg/kg Körpergewicht nicht erhöht wurden (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass mit einer höheren Dosierung eine größere Wirksamkeit erreicht wird. Ein Anstieg der Raten unerwünschter Ereignisse kann bei Kleinkindern nach einer Dosiserhöhung nicht ausgeschlossen werden. Die empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt demnach morgens und abends 2 mg/kg. Es wurde keine klinische Studie zum Vergleich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von zweimal täglich 2 mg/kg und zweimal täglich 4 mg/kg Körpergewicht bei Kindern durchgeführt.

Es liegt nur begrenzte klinische Erfahrung für pädiatrische Patienten unter 2 Jahren vor.

Handhabung einer klinischen Verschlechterung der PAH

Kommt es trotz der Behandlung mit Bosentan Mylan über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen (Zieldosis für mindestens 4 Wochen) dennoch zu einer klinischen Verschlechterung (z. B. Abnahme der im 6-Minuten-Gehtest zurückgelegten Strecke um mindestens 10 % im Vergleich zum Ausgangswert), sollten alternative Therapien in Erwägung gezogen werden. Einige Patienten, die nach 8 Wochen Behandlung mit Bosentan Mylan kein Ansprechen zeigen, sprechen jedoch möglicherweise nach weiteren 4 bis 8 Wochen auf die Behandlung positiv an.

Im Falle einer späten klinischen Verschlechterung trotz Behandlung mit Bosentan Mylan (d. h. nach mehreren Behandlungsmonaten) sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Bei einigen Patienten, die auf zweimal täglich 125 mg Bosentan nicht gut ansprechen, kann Bosentan Mylan die Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal täglich 250 mg erhöht wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung sollte erfolgen, die berücksichtigt, dass die Lebertoxizität dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Absetzen der Behandlung

Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit dem plötzlichen Absetzen von Bosentan Mylan bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie. Es wurden keine Anzeichen für einen akuten Rebound-Effekt beobachtet. Dennoch sollte zur Vermeidung eines möglichen gesundheitsschädlichen Auftretens einer klinischen Verschlechterung aufgrund eines potenziellen Rebound-Effektes eine stufenweise Dosisreduktion (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Erwägung gezogen werden. Während des Absetzzeitraums wird eine intensivere Überwachung empfohlen.

Falls Bosentan Mylan abgesetzt wird, sollte dies stufenweise erfolgen, während mit einer Alternativtherapie begonnen wird.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d. h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bosentan Mylan ist bei Patienten mit

mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Personen

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Die Filmtabletten sind mit Wasser zu schlucken.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile

• Mäßige bis schwere Leberfunktionsstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C (siehe Abschnitt 5.2)

• Erhöhung der Leberaminotransferasen, d. h. Aspartat-Aminotransferasen (AST) und/oder Alanin-Aminotransferasen (ALT) vor der Behandlung auf mehr als das 3 fache des oberen Grenzwertes des Normalbereichs (siehe Abschnitt 4.4)

• Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5)

• Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Wirksamkeit von Bosentan Mylan bei Patienten mit schwerer pulmonal arterieller Hypertonie ist nicht belegt. Bei Verschlechterung des klinischen Zustands sollte die Umstellung auf eine für das schwere Stadium der Erkrankung empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bosentan bei Patienten, deren funktioneller Status dem Status bei pulmonal arterieller Hypertonie der WHO Klasse I entspricht, wurde nicht untersucht.

Eine Therapie mit Bosentan sollte nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.

Leberfunktion

Die mit Bosentan assoziierte Erhöhung der Leberaminotransferasen, d. h. Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen (AST und/oder ALT) ist dosisabhängig. Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Behandlungswochen auf, können jedoch auch später während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Erhöhungen können zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Ausscheidung von Gallensalzen aus Hepatozyten zurückgeführt werden, wahrscheinlich sind jedoch auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen wurden, am Auftreten einer Leberfunktionsstörung beteiligt. Eine Zytolyse aufgrund der Anreicherung von Bosentan in

Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann sich auch erhöhen, wenn Arzneimittel, die Inhibitoren der Gallensalz-Exportpumpe sind, z. B. Rifampicin, Glibenclamid und Ciclosporin (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5), gleichzeitig mit Bosentan verabreicht werden. Hierzu liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.

Die Leberaminotransferase-Werte müssen vor Beginn einer Behandlung mit Bosentan Mylan und anschließend während der gesamten Behandlungsdauer in monatlichen Abständen gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leberaminotransferase-Werte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.
Empfehlungen im Fall von ALT/AST-Erhöhungen
AST/ALT-Spiegel	Behandlung und Kontrollempfehlungen
> 3 und < 5 x ULN	Zur Bestätigung ist ein weiterer Lebertest heranzuziehen. Bei Bestätigung sollte im Einzelfall entschieden werden, ob die Verabreichung von Bosentan Mylan möglicherweise mit verringerter Dosis weitergeführt wird oder ob die Verabreichung von Bosentan Mylan beendet wird (siehe Abschnitt 4.2). Die Aminotransferase-Werte sind weiterhin mindestens alle 2 Wochen zu kontrollieren. Wenn die Aminotransferase-Werte wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, ist eine Weiterführung oder eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan Mylan entsprechend der unten aufgeführten Bedingungen in Betracht zu ziehen.
> 5 und < 8 x ULN	Bestätigung durch einen weiteren Lebertest; bei Bestätigung Absetzen der Behandlung und mindestens alle 2 Wochen Kontrolle der Aminotransferase-Werte. Wenn die Aminotransferase-Werte wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, ist eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan Mylan entsprechend der unten aufgeführten Bedingungen in Betracht zu ziehen.
> 8 x ULN	Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung mit Bosentan Mylan darf nicht wiederaufgenommen werden.
Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberverletzung, d. h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber), muss die Behandlung abgesetzt werden. Die Wiederaufnahme einer Behandlung mit Bosentan Mylan darf nicht in Betracht gezogen werden.
Wiederaufnahme der Behandlung Die Wiederaufnahme einer Behandlung mit Bosentan Mylan sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung mit Bosentan Mylan die potenziellen Risiken überwiegt und wenn die Leberaminotransferasewerte im Wertebereich vor der Behandlung liegen. Es wird empfohlen, den Rat einen Hepatologen einzuholen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sind die in Abschnitt 4.2 angeführten Anleitungen zu befolgen. Die Aminotransferase-Werte sind nach Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 3 Tagen, dann erneut nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen zu kontrollieren.

ULN = Upper Limit of Normal (oberer Grenzwert des Normalbereichs)

Hämoglobinkonzentration

Die Behandlung mit Bosentan war mit dosisabhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). In placebokontrollierten Studien waren die Bosentan-abhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration nicht progredient und stabilisierten sich nach den ersten 4 12 Behandlungswochen. Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentrationen vor Behandlungsbeginn, während der ersten 4 Monate monatlich und anschließend vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Abnahme der Hämoglobinkonzentration sollte eine weitere Evaluierung und Untersuchung erfolgen, um den Grund und die Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung zu klären. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Anämie berichtet, die eine Erythrozytentransfusion erforderten (siehe Abschnitt 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf eine Behandlung mit Bosentan Mylan nur begonnen werden, wenn diese eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.5) und wenn ein Schwangerschaftstest vor der Behandlung negativ war (siehe Abschnitt 4.6).

Patientinnen und verschreibende Ärzte müssen sich bewusst sein, dass Bosentan Mylan die Wirkung potenziell hormonaler Kontrazeptiva aufgrund potenzieller pharmakokinetischer Wechselwirkungen aufheben kann (siehe Abschnitt 4.5). Daher dürfen Frauen im gebärfähigen Alter hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode anwenden, sondern sollten eine zusätzliche oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Zweifeln, welche Verhütungsmethoden einer individuellen Patientin zu empfehlen sind, wird das Hinzuziehen eines Gynäkologen empfohlen.

Da während einer Behandlung mit Bosentan Mylan hormonale Kontrazeptiva möglicherweise versagen und man auch das Risiko bedenken muss, dass sich eine pulmonale Hypertonie durch eine Schwangerschaft stark verschlechtert, werden während der Behandlung mit Bosentan Mylan monatliche Schwangerschaftstests empfohlen, um eine Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.

Pulmonale venookklusive Erkrankung

Nach Anwendung von Vasodilatatoren (vor allem Prostazyklinen) bei Patienten mit pulmonaler venookklusiver Erkrankung wurde über Fälle von Lungenödemen berichtet. Folglich sollte, falls Bosentan Mylan bei Patienten mit PAH angewendet wird und Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten venookklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Nach der Markteinführung wurde in seltenen Fällen über Lungenödeme bei mit Bosentan Mylan behandelten Patienten berichtet, bei denen die Verdachtsdiagnose einer pulmonalen venookklusiven Krankheit bestand.

Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz durchgeführt. In einer placebokontrollierten Studie wurden jedoch 1.611 Patienten (804 mit Bosentan und 807 mit Placebo behandelte Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über durchschnittlich 1,5 Jahre behandelt (Studie AC 052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). In dieser Studie war die Hospitalisierungsrate aufgrund von CHF während der ersten 4 8 Behandlungswochen mit Bosentan erhöht, was möglicherweise auf Flüssigkeitsretention zurückzuführen ist. In dieser Studie äußerte sich die Flüssigkeitsretention durch frühe Gewichtszunahme, Abnahme der Hämoglobinkonzentration und eine erhöhte Inzidenz von Beinödemen. Am

Studienende bestand weder hinsichtlich der Gesamtzahl der Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz noch der Mortalität ein Unterschied zwischen mit Bosentan und Placebo behandelten Patienten. Daher wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen von Flüssigkeitsretention (z. B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere wenn sie gleichzeitig an starker systolischer Dysfunktion leiden. In diesem Fall wird die Einleitung einer Behandlung mit Diuretika oder eine Dosiserhöhung aktuell verabreichter Diuretika empfohlen. Bei Patienten mit Anzeichen einer Flüssigkeitsretention sollte vor Beginn einer Behandlung mit Bosentan Mylan die Verabreichung von Diuretika erwogen werden.

Mit HIV Infektion assoziierte pulmonal arterielle Hypertonie

Zur Anwendung von Bosentan Mylan bei Patienten, die an mit HIV Infektion assoziierter PAH leiden und eine Therapie mit antiretroviralen Arzneimitteln erhalten, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1). Eine Studie der Wechselwirkungen zwischen Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Bosentan, wobei der höchste Spiegel während der ersten 4 Behandlungstage auftrat (siehe Abschnitt 4.5). Wird eine Behandlung mit Bosentan Mylan bei Patienten eingeleitet, die mit Ritonavir verstärkte Protease-Inhibitoren benötigen, sollte die Verträglichkeit von Bosentan Mylan engmaschig überwacht werden. Dabei ist zu Beginn der Behandlung besondere Aufmerksamkeit auf das Risiko einer Hypotonie und auf die Leberfunktionswerte zu richten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan und antiretroviralen Arzneimitteln kann ein erhöhtes Langzeitrisiko für Hepatotoxizität und unerwünschte hämatologische Ereignisse nicht ausgeschlossen werden. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen aufgrund der induzierenden Wirkung von Bosentan auf CYP450 (siehe Abschnitt 4.5) kann die Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie beeinträchtigen. Deshalb sollten diese Patienten auch in Bezug auf ihre HIV Infektion engmaschig überwacht werden.

Pulmonale Hypertonie aufgrund von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)

Im Rahmen einer nicht-kontrollierten, explorativen Studie wurde die Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan über 12 Wochen bei 11 Patienten mit pulmonaler Hypertonie aufgrund von schwerer COPD (Stadium III der GOLD Klassifikation) untersucht. Es wurde eine Zunahme des Atemminutenvolumens und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung beobachtet. Das häufigste unerwünschte Ereignis war Dyspnoe, die sich nach Absetzen von Bosentan wieder zurückbildete.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan Mylan und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Glibenclamid: Bosentan Mylan sollte aufgrund des erhöhten Risikos für Leberaminotransferase-Erhöhungen nicht gleichzeitig mit Glibenclamid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, für die ein Antidiabetikum angezeigt ist, sollten ein alternatives Antidiabetikum erhalten.

Fluconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan Mylan und Fluconazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Obwohl dies nicht untersucht wurde, kann diese Kombination zu einer starken Zunahme der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen.

Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan Mylan und Rifampicin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines CYP3A4 Inhibitors als auch eines CYP2C9 Inhibitors mit Bosentan Mylan ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4.

In vitro-Daten weisen auch auf eine Induktion von CYP2C19 hin. Daher nehmen die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan ab. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte berücksichtigt werden. Nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Bosentan kann eine Dosisanpassung dieser Produkte erforderlich sein.

Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol).

Der Einfluss von CYP2C9 Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Bei Anwendung einer solchen Kombination ist Vorsicht geboten.

Fluconazol und andere Inhibitoren von sowohl CYP2C9 als auch CYP3A4: Die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Aus dem gleichen Grund wird auch die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4 Inhibitors (wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) als auch eines CYP2C9 Inhibitors (wie Voriconazol) mit Bosentan Mylan nicht empfohlen.

Ciclosporin: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan Mylan und Ciclosporin (einem Kalzineurin-Inhibitor) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Verabreichung waren die initialen Tal-Konzentrationen von Bosentan ungefähr 30 fach höher als die Plasmakonzentrationen nach Verabreichung von Bosentan allein. Im Steady-state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4 fach höher als nach Bosentan allein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung beruht höchstwahrscheinlich auf einer Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Ciclosporin. Die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin (ein CYP3A4 Substrat) nahm um ungefähr 50 % ab. Dies ist höchstwahrscheinlich auf die Induktion von CYP3A4 durch Bosentan zurückzuführen.

Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan wurde beim Menschen nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan könnte analog zur gleichzeitigen Verabreichung mit Ciclosporin zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Eine gleichzeitige Verabreichung von Bosentan kann die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus verringern. Daher wird von der gleichzeitigen Anwendung von Bosentan und Tacrolimus oder Sirolimus abgeraten. Patienten, die diese Kombination benötigen, sollten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit Bosentan überwacht werden und die Tacrolimus- und Sirolimus-Plasmakonzentrationen sollten kontrolliert werden.

Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage verringerte die Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4 Substrat) um 40 %, mit einer potenziell signifikanten Abnahme der hypoglykämischen Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan nahmen ebenfalls um 29 % ab. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, häufiger ein Anstieg der Aminotransferasen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalz-Exportpumpe, was die Erhöhung der Aminotransferasen erklären könnte. Eine solche Kombination sollte in diesem Rahmen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittelwechselwirkungen mit den anderen Sulfonylharnstoffen sind nicht bekannt.

Hormonale Verhütungsmittel: Die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 7 Tage mit einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums, das Norethisteron 1 mg + Ethinylestradiol 35 mcg enthielt, verringerte die AUC von Norethisteron und Ethinylestradiol um 14 % bzw. 31 %. Die Erniedrigung betrug bei einzelnen Patienten allerdings bis zu 56 % bzw. 66 %. Daher gilt die alleinige Anwendung von Kontrazeptiva auf Hormonbasis unabhängig von der Darreichungsform (d. h. orale, injizierbare, transdermale oder implantierbare Formulierungen) nicht als verlässliche Verhütungsmethode (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Warfahn: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage verringerte die Plasmakonzentrationen von sowohl S Warfarin (einem CYP2C9 Substrat) als auch R Warfarin (einem CYP3A4 Substrat) um 29 % bzw. 38 %. Klinische Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder der Warfarin-Dosis (Vergleich zu Studienbeginn und am Ende der klinischen Studien). Außerdem wurde während der Studien die Warfarin-Dosis bei den mit Bosentan behandelten Patienten aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von unerwünschten Ereignissen ebenso häufig verändert wie unter Placebo. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulanzien ist zu Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, es wird jedoch insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Bosentan und während der Auftitrierung eine engmaschige Überwachung der INR empfohlen.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage verringerte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4 Substrat) und dessen aktivem ß Hydroxysäure-Metaboliten um 34 % bzw. 46 %. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin nicht beeinflusst. Eine Überwachung der Cholesterinspiegel und nachfolgende Dosisanpassung sollten in Erwägung gezogen werden.

Ketoconazol: Bei gleichzeitiger Verabreichung von zweimal täglich 62,5 mg Bosentan und Ketoconazol, einem potenten CYP3A4 Inhibitor, über 6 Tage waren die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das 2 fache erhöht. Eine Dosisanpassung von Bosentan wird nicht als erforderlich angesehen. Mit anderen potenten CYP3A4 Inhibitoren (wie Itraconazol oder Ritonavir) sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan-Plasmakonzentrationen zu erwarten, obwohl dies nicht durch in vivo-Studien belegt wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4 Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die CYP2C9 schlecht metabolisieren, ein Risiko für erhöhte Bosentan-Plasmakonzentrationen. Diese können stärker ausgeprägt sein, was zu potenziell schädlichen unerwünschten Ereignissen führen kann.

Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan und Rifampicin, einem starken Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, über 7 Tage verringerte bei 9 gesunden Probanden die Plasmakonzentrationen von Bosentan um 58 %. In einem Einzelfall betrug diese Erniedrigung fast 90 %. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin eine signifikant reduzierte Wirkung von Bosentan zu erwarten. Die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin und Bosentan wird nicht empfohlen. Es liegen keine Daten zu anderen CYP3A4 Induktoren, wie z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen zu einer reduzierten systemischen Exposition gegenüber Bosentan führt. Eine klinisch signifikante Reduktion der Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden.

Epoprostenol: Begrenzte Daten aus einer Studie (AC 052-356 [BREATHE 3]), in der 10 pädiatrische Patienten eine Kombination von Bosentan und Epoprostenol erhielten, weisen darauf hin, dass die Cmax- und AUC Werte von Bosentan nach Verabreichung von Einzel- wie auch von Mehrfachdosen bei Patienten mit oder ohne kontinuierliche Infusion von Epoprostenol ähnlich waren (siehe Abschnitt 5.1).

Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan (Steady-state) und dreimal täglich 80 mg Sildenafil (im Steady-state) über 6 Tage führte bei gesunden Freiwilligen zu einer Erniedrigung der Sildenafil-AUC um 63 % und zu einem Anstieg der Bosentan AUC um 50 %. Bei gleichzeitiger Verabreichung ist daher Vorsicht geboten.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan und Digoxin über 7 Tage verringerte die AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um jeweils 12 %, 9 % bzw. 23 %. Dem Mechanismus für diese Wechselwirkung liegt möglicherweise die Induktion von P Glykoprotein zugrunde. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

Lopinavir/Ritonavir (und andere Ritonavir-verstärkte Protease-Inhibitoren): Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan und zweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir über 9,5 Tage führte bei gesunden Freiwilligen zu 48 fach höheren initialen Tal-Plasmakonzentrationen von Bosentan als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. An Tag 9 waren die Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr um das 5 fache höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Diese Wechselwirkung ist höchstwahrscheinlich auf die durch Ritonavir verursachte Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme in die Hepatozyten sowie die Hemmung von CYP3A4 und die daraus resultierende Verringerung der Clearance von Bosentan zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lopinavir/Ritonavir oder anderen mit Ritonavir verstärkten Protease-Inhibitoren ist die Verträglichkeit bei Patienten, die Bosentan erhalten, zu überwachen.

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan über 9,5 Tage waren die Plasmaexpositionen von Lopinavir und Ritonavir in einem klinisch nicht signifikanten Ausmaß erniedrigt (um ungefähr 14 % bzw. 17 %). Es ist jedoch möglich, dass noch keine vollständige Induktion durch Bosentan erreicht war. Daher ist eine weitere Abnahme der Protease-Inhibitoren nicht auszuschließen. Eine angemessene Überwachung der HIV Therapie wird daher empfohlen. Ähnliche Effekte sind für andere mit Ritonavir verstärkte Protease-Inhibitoren zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere antiretrovirale Wirkstoffe: Aufgrund fehlender Daten können keine spezifischen Empfehlungen in Bezug auf andere verfügbare antiretrovirale Wirkstoffe gemacht werden. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass diese Kombination aufgrund der möglichen Akkumulation der Hepatotoxizität sowohl von Nevirapin als auch von Bosentan nicht empfohlen wird.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Bosentan bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für Menschen ist weiterhin nicht bekannt. Bosentan Mylan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Vor Beginn einer Behandlung mit Bosentan bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, die Patientin über zuverlässige

Verhütungsmethoden aufgeklärt und eine zuverlässige Empfängnisverhütung begonnen werden. Patientinnen und verschreibende Ärzte müssen sich bewusst sein, dass Bosentan die Wirkung hormonaler Kontrazeptiva aufgrund potenzieller pharmakokinetischer Wechselwirkungen aufheben kann (siehe Abschnitt 4.5). Daher dürfen Frauen im gebärfähigen Alter hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler oder implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode anwenden, sondern sollten eine zusätzliche oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Zweifeln, welche Verhütungsmethoden einer individuellen Patientin zu empfehlen sind, wird das Hinzuziehen eines Gynäkologen empfohlen. Da während einer Behandlung mit Bosentan hormonale Kontrazeptiva möglicherweise versagen und auch das Risiko bedacht werden muss, dass sich eine pulmonale Hypertonie durch eine Schwangerschaft stark verschlechtert, werden während der Behandlung mit Bosentan Mylan monatliche Schwangerschaftstests empfohlen, um eine Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillen wird während einer Behandlung mit Bosentan Mylan nicht empfohlen.

Fertilität

Studien zur Fertilität bei Ratten zeigten keine Auswirkungen auf Spermienparameter oder Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Bosentan auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bosentan Mylan kann Hypotonie mit den Symptomen Schwindel oder Ohmacht verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kann.

4.8 Nebenwirkungen

In 20 placebokontrollierten Studien mit einer Reihe unterschiedlicher Indikationen erhielten insgesamt 2.486 Patienten Bosentan in täglichen Dosierungen von 100 mg bis

2.000 mg und 1.838 Patienten erhielten Placebo. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen. Die am häufigsten angegebenen Arzneimittelnebenwirkungen (die bei mindestens 1 % der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0,5 % größeren Häufigkeit als unter Placebo-Behandlung auftraten) waren Kopfschmerzen (11,5 % vs. 9,8 %), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13,2 % vs. 10,9 %), anormale Leberfunktionswerte (10,9 % vs. 4,6 %) und Anämie/verringerte Hämoglobinkonzentration (9,9 % vs. 4,9 %).

Die Behandlung mit Bosentan wurde mit dosisabhängigen Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen und verringerten Hämoglobinkonzentrationen assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen in den 20 placebokontrollierten Studien mit Bosentan und der Erfahrungen nach Markteinführung werden die Häufigkeiten gemäß folgender Konvention zugrunde gelegt:

sehr häufig (> 1/10);

häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000);

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Andere Faktoren wie z. B. unterschiedliche Studiendauer, bestehende Vorerkrankungen und Ausgangsmerkmale der Patienten fließen nicht in die Häufigkeitsklasse ein. Für jede Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In Bezug auf die Nebenwirkungen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen dem Gesamtdatensatz und den zugelassenen Indikationen beobachtet.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Anämie, verringerte Hämoglobinkonzentration (siehe Abschnitt 4.4)
	Gelegentlich	Thrombozytopenie¹Neutropenie, Leukopenie¹
	Nicht bekannt¹	Anämie oder Abnahme der Hämoglobinkonzentration, die eine Erythrozytentransfusion erforderten¹
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Dermatitis, Pruritus und Ausschlag)²
	Selten	Anaphylaxie und/oder Angioödem¹
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Kopfschmerzen³
	Häufig	Synkope¹⁴
Herzerkrankungen	Häufig	Palpitationen¹⁴
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Häufig	verstopfte Nase
Gefäßerkrankungen	Häufig	Flush (Hitzegefühl), Hypotonie¹⁴
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Gastroösophageale Refluxerkrankung, Diarrhoe
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig	Anormale Leberfunktionswerte (siehe Abschnitt 4.4)
	Gelegentlich	Aminotransferase-Erhöhungen in Verbindung mit Hepatitis (einschließlich einer möglichen Exazerbation einer bestehenden Hepatitis) und/oder Gelbsucht¹ (siehe Abschnitt 4.4)
	Selten	Leberzirrhose, Leberversagen¹
Erkrankungen der Haut und des	Häufig	Erythem

statistischen Modellen von placebokontrollierten klinischen Studiendaten.

Unterhautzellgewebes
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Ödeme, Flüssigkeitsretention⁵
¹ Daten stammen aus Erfa	hrungen nach Mar	kteinführung; Häufigkeiten basieren auf

² Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9 % der Patienten unter Bosentan und 9,1 % der Patienten unter Placebo gemeldet.

³ Kopfschmerzen wurden bei 11,5 % der Patienten unter Bosentan und 9,8 % der Patienten unter Placebo gemeldet.

⁴ Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch auf die zugrundeliegende Erkrankung zurückzuführen sein.

⁵ Ödeme oder Flüssigkeitsretention wurden bei 13,2 % der Patienten unter Bosentan und 10,9 % der Patienten unter Placebo berichtet.

Nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit multiplen Begleiterkrankungen und Arzneimitteltherapien seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose nach länger andauernder Behandlung mit Bosentan gemeldet. Es liegen auch seltene Berichte über Leberversagen vor. Diese Fälle bekräftigen die Bedeutung der strikten Einhaltung einer monatlichen Kontrolle der Leberfunktion während der Behandlung mit Bosentan Mylan (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Population

Nicht-kontrollierte Studien bei pädiatrischen Patienten mit PAH (AC-052-356 [BREATHE-31; AC-052-365 [FUTURE 11)

Das Sicherheitsprofil in dieser Bevölkerungsgruppe (BREATHE-3: n = 19, zweimal täglich Bosentan 2 mg/kg; Behandlungsdauer 12 Wochen; FUTURE 1: n = 36, zweimal täglich Bosentan 2 mg/kg über 4 Wochen, anschließend zweimal täglich 4 mg/kg; Behandlungsdauer 12 Wochen) war mit dem in den Zulassungsstudien mit PAH beobachteten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten vergleichbar. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in BREATHE-3 waren Flush (21 %), Kopfschmerzen und anomale Leberfunktionswerte (je 16 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in FUTURE 1 waren Infektionen (33 %) und Bauchschmerzen/abdominelle Beschwerden (19 %). In der FUTURE 1-Studie wurden keine Erhöhungen der Leberenzymwerte berichtet.

Untersuchungen

Veränderte Leberfunktionswerte

Während des klinischen Entwicklungsprogramms traten dosisabhängige Erhöhungen der Leberaminotransferasen im Allgemeinen innerhalb der ersten 26 Behandlungswochen auf, entwickelten sich in der Regel sukzessive und waren meist asymptomatisch. Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen berichtet.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Erhöhungen der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan Mylan oder nach einer Dosissenkung spontan zurückgehen, es kann jedoch auch eine Unterbrechung oder ein Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

In den eingeschlossenen 20 placebokontrollierten Studien wurden bei 11,2 % der mit Bosentan behandelten Patienten Erhöhungen der Leberaminotransferasen auf das > 3-fache des ULN (oberer Grenzwert des Normalbereichs) beobachtet, im Vergleich zu 2,4 % der mit Placebo behandelten Patienten. Erhöhungen auf > 8 * ULN wurden bei

3,6 % der mit Bosentan behandelten Patienten und 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen waren mit erhöhtem Bilirubin (> 2 * ULN) assoziiert, ohne Anzeichen einer Gallenobstruktion bei 0,2 %

(5 Patienten) unter Bosentan und 0,3 % (6 Patienten) unter Placebo.

Hämoglobin

Bei 8,0 % der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration seit Behandlungsbeginn auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Gesunde Probanden erhielten über einen Zeitraum von 2 Monaten Bosentan als Einzeldosis von bis zu 2.400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2.000 mg/Tag. Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.

Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, die eine aktive Herz-Kreislauf-Unterstützung erforderlich macht. Nach der Markteinführung wurde eine Überdosierung mit 10.000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten berichtet. Er litt unter den Symptomen Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schweißausbrüchen und verschwommenem Sehen. Er erhielt blutdruckunterstützende Maßnahmen und erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig. Hinweis: Bosentan wird während der Dialyse nicht entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertonika, andere Antihypertonika, ATC Code: C02KX01.

Wirkmechanismus

Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit Affinität für sowohl Endothelin A als auch B (ETA und ETB)-Rezeptoren. Bosentan senkt sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, was zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz führt.

Das Neurohormon Endothelin 1 (ET 1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren. Es kann zudem Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodelling fördern und ist pro-inflammatorisch. Diese Wirkungen werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB Rezeptoren vermittelt, die sich im Endothel und in glatten Gefäßmuskelzellen befinden. Die ET 1-Konzentrationen im Gewebe und

Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Erkrankungen und Bindegewebserkrankungen, einschließlich pulmonal arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose erhöht, was auf eine pathogene Rolle von ET 1 bei diesen Erkrankungen deutet. Bei pulmonal arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET 1-Konzentrationen in Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten stark mit dem Schweregrad und der Prognose dieser Erkrankungen korreliert.

Bosentan konkurriert mit ET 1 und anderen ET Peptiden um die Bindung an ETA- und ETB Rezeptoren. Die Affinität zu ETA Rezeptoren (Ki = 4,1 43 nanomolar) ist etwas höher als zu ETB Rezeptoren (Ki = 38 730 nanomolar). Bosentan antagonisiert spezifisch ET Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Tiermodelle

In Tiermodellen für pulmonale Hypertonie verringerte eine chronische orale Verabreichung von Bosentan den pulmonal vaskulären Widerstand und führte zur Rückbildung der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell zur Lungenfibrose reduzierte Bosentan die Kollagenablagerungen in der Lunge.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC 052-351) und 213 (Studie AC 052-352 [BREATHE 1]) erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der WHO Funktionsklassen III IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder pulmonale Hypertonie, die überwiegend mit Sklerodermie assoziiert ist). Nach 4 wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan wurden in diesen Studien untersuchte Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC 052-351 und zweimal täglich 125 mg sowie zweimal täglich 250 mg in AC 052352 verabreicht.

Bosentan wurde zur laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt. Diese konnte aus einer Kombination von Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z. B. Calziumkanal-Blocker), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin bestehen, jedoch kein Epoprostenol enthalten. Die Kontrollgruppe erhielt zusätzlich zur laufenden Therapie Placebo.

Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6 Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen in der ersten Studie und nach 16 Wochen in der zweiten Studie. In beiden Gruppen führte die Behandlung mit Bosentan zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die placebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke betrugen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie im Vergleich zum Ausgangswert 76 Meter (p = 0,02; t Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test). Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant. Die Gruppe, die mit zweimal täglich 250 mg behandelt wurde, zeigte jedoch einen Trend zu verbesserter körperlicher Belastbarkeit.

Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4 wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8 wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und wurde während der bis zu 28 wöchigen doppelblinden Behandlung einer Subgruppe der Patientenpopulation aufrechterhalten.

Bei 95 Patienten, die in den placebokontrollierten Studien randomisiert der Behandlung mit zweimal täglich 125 mg Bosentan zugeordnet waren, wurde eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der WHO Funktionsklasse und der Dyspnoe durchgeführt. Die Analyse ergab, dass in Woche 8 bei 66 Patienten eine Verbesserung auftrat, 22 Patienten stabil waren und bei 7 Patienten eine Verschlechterung auftrat. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten, bei denen in Woche 8 eine Verschlechterung eintrat, zeigte sich bei 3 Patienten eine Verbesserung in Woche 12/16 und bei 4 Patienten eine Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert.

Invasive hämodynamische Parameter wurden nur in der ersten Studie bewertet. Die Behandlung mit Bosentan führte zu einem signifikanten Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten Reduktion des pulmonal arteriellen Drucks, des pulmonal vaskulären Widerstandes und des mittleren rechtsatrialen Drucks.

Unter Bosentan-Behandlung wurde eine Verringerung der Symptome der pulmonal arteriellen Hypertonie beobachtet. Bei den mit Bosentan behandelten Patienten verbesserte sich die während des Gehtests gemessene Dyspnoe. Zu Beginn der Studie AC 052-352 wurden 92 % der 213 Patienten in WHO Funktionsklasse III und 8 % in Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Bosentan führte bei 42,4 % der Patienten zu einer Verbesserung der WHO Funktionsklasse (Placebo 30,4 %). In beiden Studien war die Gesamtveränderung der WHO Funktionsklasse bei den mit Bosentan behandelten Patienten signifikant besser als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Behandlung mit Bosentan war im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen mit einer signifikanten Reduktion der klinischen Verschlechterungsrate assoziiert (10,7 % vs. 37,1 %; p = 0,0015).

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie (AC 052-364 [EARLY]) erhielten 185 Patienten mit WHO-Funktionsklasse II (mittlerer Ausgangswert der 6 Minuten-Gehstrecke 435 Meter) 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg Bosentan und anschließend 6 Monate lang zweimal täglich 125 mg (n = 93) oder Placebo (n = 92). Die eingeschlossenen Patienten hatten noch keine PAH Therapie erhalten (n = 156) oder erhielten eine stabile Sildenafil-Dosis (n = 29). Die gemeinsamen primären Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des pulmonal vaskulären Widerstandes (PVR) und die Veränderung der 6 Minuten-Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert nach 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. In der untenstehenden Tabelle sind die im Prüfplan vorgegebenen Analysen aufgeführt.

	PVR (dyn.sec/cm⁵)		6-Minuten-Gehstrecke (m)
	Placebo (n = 88)	Bosentan (n = 80)	Placebo (n = 91)	Bosentan (n = 86)
Ausgangswert (Baseline, BL); Mittelwert (SA)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Veränderung gegenüber BL; Mittelwert (SA)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Behandlungseffekt	-22,6 %		19
95 % KI	o l CO 1		-4, 42
p-Wert	< 0,0001		0,0758

PVR = pulmonal vaskulärer Widerstand (pulmonary vascular resistance)

Die Behandlung mit Bosentan war mit einer Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert, definiert als Kombination aus symptomatischer Progression,

Hospitalisierung aufgrund von PAH und Tod, im Vergleich zu Placebo (proportionale Risikoreduktion von 77 %; 95 % KI 20 % 94 %, p = 0,0114). Der Behandlungseffekt wurde besonders durch eine Verbesserung der Komponente „symptomatische Krankheitsprogression“ bewertet. Aufgrund einer Verschlechterung der PAH erfolgte in der Bosentan-Gruppe eine Hospitalisierung im Vergleich zu drei Hospitalisierungen in der Placebogruppe. In jeder Behandlungsgruppe trat während des 6 monatigen doppelblinden Studienzeitraums nur ein Todesfall auf. Daher können keine Rückschlüsse in Bezug auf das Überleben gezogen werden.

Es wurden Langzeitdaten von allen 173 Patienten erhoben, die in der kontrollierten Phase der EARLY Studie mit Bosentan behandelt wurden und/oder in der offenen Verlängerungsstudie von Placebo auf Bosentan umgestellt wurden. Die mittlere Dauer der Bosentan-Exposition betrug 3,6 ± 1,8 Jahre (bis zu 6,1 Jahre), wobei 73 % der Patienten mindestens 3 Jahre lang und 62 % mindestens 4 Jahre lang behandelt wurden. Die Patienten konnten in der offenen Verlängerungsstudie nach Bedarf eine zusätzliche PAH Behandlung erhalten. Bei der Mehrzahl der Patienten wurde eine idiopathische oder erbliche pulmonal arterielle Hypertonie (61 %) diagnostiziert. Insgesamt 78 % der Patienten verblieben in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben betrugen 3 und 4 Jahre nach Behandlungsbeginn 90 % bzw. 85 %. Zu den gleichen Zeitpunkten war bei 88 % und 79 % der Patienten keine Verschlechterung der PAH eingetreten (definiert als Mortalität jeglicher Ursache, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer intravenösen oder subkutanen Prostanoid-Behandlung). Der relative Beitrag einer früheren Placebobehandlung in der doppelblinden Phase sowie von Begleitmedikationen, mit denen während der offenen Verlängerungsperiode begonnen wurde, ist unbekannt.

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AC 052-405 [BREATHE 5]) erhielten Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklasse III und Eisenmenger-Physiologie in Assoziation mit angeborenen Herzfehlern 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg Bosentan und dann für weitere 12 Wochen zweimal täglich 125 mg Bosentan (n = 37, wobei bei 31 ein überwiegend bidirektionaler Rechts-Links-Shunt vorlag). Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis, dass Bosentan die bestehende Hypoxämie nicht verschlechterte. Nach 16 Wochen verbesserte sich die mittlere Sauerstoffsättigung in der Bosentan-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 17 Patienten) um 1,0 % (95 % KI 0,7 %-2,8 %). Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechterte. In der Bosentan-Gruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme des mittleren pulmonal vaskulären Widerstandes (dieser Effekt war in der Subgruppe der Patienten mit bidirektionalem intrakardialen Shunt am stärksten ausgeprägt). Nach 16 Wochen betrug die mittlere placebokorrigierte Steigerung der 6 Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p =

0,0079), was eine Verbesserung der Belastbarkeit demonstriert. Sechsundzwanzig Patienten erhielten in der 24 wöchigen offenen Verlängerungsphase (AC 052-409) der BREATHE 5 Studie weiterhin Bosentan (mittlere Behandlungsdauer = 24,4 ± 2,0 Wochen). Die Wirksamkeit wurde dabei im Allgemeinen aufrechterhalten.

Bei 16 Patienten mit PAH in Verbindung mit HIV Infektion und WHO Funktionsklasse III wurde eine offene, nicht-vergleichende Studie (AC 052-362 [BREATHE 4]) durchgeführt. Die Patienten wurden 4 Wochen lang mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan und anschließend weitere 12 Wochen lang mit zweimal täglich 125 mg behandelt. Nach 16 wöchiger Behandlung war die körperliche Belastbarkeit im Vergleich zu den Ausgangswerten signifikant verbessert: die mittlere Steigerung der 6 Minuten-Gehstrecke betrug 91,4 Meter bei einem Ausgangswert von durchschnittlich 332,6 Metern (p < 0,001). Daraus können keine formalen Schlussfolgerungen in Bezug auf den Einfluss von Bosentan auf die Wirksamkeit der antiretroviralen Behandlung gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Studien vor, die eine vorteilhafte Wirkung einer Behandlung mit Bosentan auf das Überleben zeigten. Allerdings wurde ein langfristiger Vitalstatus bei allen 235 Patienten, die in den zwei placebokontrollierten Zulassungsstudien (AC 052-351 und AC 052-352) und/oder deren zwei offenen, nicht-kontrollierten Verlängerungsstudien mit Bosentan behandelt wurden, dokumentiert. Die mittlere Dauer der Bosentan-Exposition betrug 1,9 ± 0,7 Jahre (Mindestdauer: 0,1 Jahr; Höchstdauer: 3,3 Jahre). Die Patienten wurden durchschnittlich für 2,0 ± 0,6 Jahre beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine primäre pulmonale Hypertonie (72 %) und fiel in die WHO Funktionsklasse III (84 %). Bei dieser Gesamtpopulation betrugen die Kaplan-Meier-Schätzungen für Überleben 1 und 2 Jahre nach Beginn der Bosentan-Behandlung 93 % bzw. 84 %. In der Subgruppe der Patienten mit PAH aufgrund von systemischer Sklerose waren die geschätzten Werte für Überleben niedriger. Die Werte können durch den Beginn einer Epoprostenol-Behandlung bei 43/235 Patienten beeinflusst worden sein.

Studie bei Kindern mit pulmonal arterieller Hypertonie

Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler Hypertonie durchgeführt. Bosentan wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht (AC 052-356 [BREATHE 3]: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie in Verbindung mit angeborenen Herzfehlern). Die Studie war primär als pharmakokinetische Studie konzipiert (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten wurden nach Körpergewicht in drei Gruppen eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Die Hälfte der Patienten jeder Gruppe erhielt bereits intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3 15 Jahre. Zu Studienbeginn fielen die Patienten in die WHO Funktionsklasse II (n = 15 Patienten, 79 %) oder in Klasse III (n = 4 Patienten, 21 %).

Bei 17 Patienten wurden die hämodynamischen Parameter bestimmt. Die mittlere Zunahme des Herzindex im Vergleich zum Ausgangswert betrug 0,5 l/min/m2, die mittlere Abnahme des pulmonal arteriellen Drucks betrug 8 mmHg zu und die mittlere Abnahme des PVR betrug 389 dyn sec cm-5. Diese Verbesserungen der hämodynamischen Parameter im Vergleich zum Ausgangswert waren mit und ohne gleichzeitige Verabreichung von Epoprostenol ähnlich. Die Veränderungen der BelastungstestParameter in Woche 12 waren im Vergleich zum Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine Signifikanz.

Kombination mit Epoprostenol

Die Kombination von Bosentan und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: AC 052-355 (BREATHE 2) und AC 052-356 (BREATHE 3). AC 052-355 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie von Bosentan vs. Placebo bei 33 Patienten mit schwerer pulmonal arterieller Hypertonie, die eine Begleittherapie mit Epoprostenol erhielten. AC 052-356 war eine offene, nicht kontrollierte Studie; während der 12 wöchigen Studie erhielten 10 der 19 pädiatrischen Patienten gleichzeitig Bosentan und Epoprostenol. Das Sicherheitsprofil der Kombination unterschied sich nicht von dem für die Einzelsubstanzen erwarteten, und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen. Der klinische Nutzen der Kombination ist nicht nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht. Limitierte Daten von Patienten zeigen, dass die Exposition gegenüber Bosentan bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie etwa 2 -fach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.

Bei gesunden Probanden hat Bosentan eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Exposition bis zu 500 mg proportional zur Dosis. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosis an.

Resorption

Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan ungefähr 50 %. Sie wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 3 5 Stunden erreicht.

Verteilung

Bosentan ist stark (> 98 %) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein.

Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 250 mg wurde ein Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern bestimmt.

Biotransformation und Elimination

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg betrug die Clearance 8,2 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 5,4 Stunden.

Bei wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen von Bosentan allmählich auf 50 % bis 65 % der Konzentrationen nach Einzelgabe zurück. Diese Abnahme beruht wahrscheinlich auf einer Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber. Nach 3 5 Tagen werden Steady-state-Bedingungen erreicht.

Bosentan wird nach Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3 % einer oral verabreichten Dosis finden sich im Urin.

Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist. Dieser Metabolit wird größtenteils unverändert über die Galle ausgeschieden. Bei erwachsenen Patienten ist die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten größer als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit Hinweisen auf das Vorliegen einer Cholestase kann die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten erhöht sein.

Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4 und möglicherweise auch von CYP2C19 und P Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalz-Exportpumpe.

In vitro-Daten zeigten, dass Bosentan keine relevante inhibitorische Wirkung auf die untersuchten CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hatte.

Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel erhöht.

Pharmakokinetische Zusammenhänge (besondere Bevölkerungsgruppen)

Basierend auf den untersuchten Bereichen der einzelnen Parameter ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Bosentan in der Erwachsenenpopulation in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Kinder unter 2 Jahren vor.

Pädiatrische Population

Die Pharmakokinetik von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei pädiatrischen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht. Die Dosierung basierte auf dem Körpergewicht (siehe Abschnitt 5.1, AC 052-356 [BREATHE 3]). Die Exposition gegenüber Bosentan nahm mit der Zeit ab, was mit den bekannten autoinduzierenden Eigenschaften von Bosentan im Einklang stand. Die mittleren AUC (CV %)-Werte von Bosentan bei pädiatrischen Patienten, die mit zweimal täglich 31,25; 62,5 oder 125 mg behandelt wurden, betrugen jeweils 3.496 (49), 5.428 (79) bzw. 6.124 (27) ng h/ml und waren niedriger als der Wert von 8.149 (47) ng h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie, die zweimal täglich 125 mg erhielten, beobachtet wurde. Im Steady-state betrug die systemische Exposition bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 20 kg, 20 40 kg, und > 40 kg jeweils 43 %, 67 % bzw. 75 % der systemischen Exposition bei Erwachsenen.

In einer zweiten Pharmakokinetik-Studie (AC 052-365 [FUTURE 1]) erhielten 36 pädiatrische Patienten mit PAH im Alter von 2 11 Jahren zweimal täglich 2 und 4 mg/kg mit einer dispergierbaren Tablette. Es wurde keine Dosisproportionalität beobachtet. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan im Steady-state waren nach oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg ähnlich. Die AUCt betrug bei zweimal täglich 2 mg/kg 3.577 ng h/ml und bei zweimal täglich 4 mg/kg 3.371 ng h/ml. Die durchschnittliche Exposition gegenüber Bosentan bei pädiatrischen Patienten betrug bei einer Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg etwa die Hälfte der Exposition bei erwachsenen Patienten, zeigte jedoch eine breite Überlappung mit den Expositionen bei Erwachsenen. Auf Basis der Ergebnisse der Studien BREATHE 3 und FUTURE 1 erscheint es, dass die Exposition gegenüber Bosentan bei pädiatrischen Patienten bei niedrigeren Dosen ein Plateau erreicht als bei Erwachsenen, und dass höhere Dosierungen als zweimal täglich 2 mg/kg bei pädiatrischen Patienten nicht zu einer höheren Exposition gegenüber Bosentan führen.

Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Hepatotoxizität sind nicht bekannt. Das Geschlecht sowie die gleichzeitige Anwendung von intravenösem Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bosentan.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik beobachtet. Im Vergleich zu gesunden Freiwilligen war bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion die AUC von Bosentan im Steady-state um 9 % und die AUC des aktiven Metaboliten, Ro 48-5033, um 33 % erhöht.

Der Einfluss einer mäßigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) auf die Pharmakokinetik von Bosentan und seinen primären Metaboliten Ro 48-5033 wurde in einer Studie mit 5 Patienten mit pulmonaler Hypertonie assoziiert mit portaler Hypertonie und Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B sowie 3 Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie aufgrund anderer Ursachen und normaler Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse B betrug die mittlere AUC von Bosentan im Steady-state 360 ng.h/ml (95 % KI; 212 613), d. h. eine 4,7 fache Erhöhung; die mittlere AUC des aktiven Metaboliten Ro 48-5033 betrug 106 ng.h/ml (95 % KI; 58,4 192); d. h. eine 12,4 fache Erhöhung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bosentan: mittlere AUC: 76,1 ng.h/mL [95 % KI; 9,07 638]; Ro 48-5033: mittlere AUC 8,57 ng.h/ml [95% KI; 1,28 57,2] ).

Obwohl die Anzahl der eingeschlossenen Patienten begrenzt war und eine hohe Variabilität aufwies, zeigen diese Daten eine deutliche Erhöhung der Exposition gegenüber Bosentan und seinem primären Metaboliten Ro 48-5033 bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) an.

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse C nicht untersucht. Bosentan Mylan ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15 30 ml/min) nahmen die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10 % ab. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan-Metaboliten stiegen bei diesen Patienten im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion auf ungefähr das 2 fache an. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und der hohen Proteinbindung ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan in signifikantem Umfang durch Dialyse aus dem Blutkreislauf entfernt wird (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie bei Mäusen zeigte bei Plasmakonzentrationen, die höher als das 2- bis 4 fache der bei humantherapeutischer Dosis erreichten Plasmakonzentrationen waren, bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Tieren einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Bei Ratten führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2 Jahre bei Plasmakonzentrationen, die höher als das 9- bis 14 fache der bei humantherapeutischer Dosis erreichten Plasmakonzentrationen waren, bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Tieren zu einem geringen, signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ. Bei Ratten gab es Hinweise auf eine leichte Schilddrüsenhormonstörung durch Bosentan. Allerdings gab es keine Hinweise darauf, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfunktion (Thyroxin, TSH) beeinträchtigt.

Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.

Bosentan erwies sich bei Ratten bei Plasmaspiegeln, die über dem 1,5 fachen der bei der humantherapeutischen Dosis erreichten Plasmakonzentrationen lagen, als teratogen. Die teratogenen Wirkungen, einschließlich Missbildungen von Kopf, Gesicht und Hauptgefäßen, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den MissbildungsMustern, die bei anderen ET Rezeptor-Antagonisten und bei ET Knock-out-Mäusen beobachtet wurden, weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.6).

Im Rahmen von Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bei Plasmakonzentrationen, die das 21- bzw. 43 fache des bei Menschen erwarteten humantherapeutischen Spiegels betrugen, keine Auswirkungen auf Spermienzahl, motilität und vitalität oder auf Paarungsverhalten und Fruchtbarkeit beobachtet. Es traten auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos vor der Implantation oder auf die Implantation selbst auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (Mais) Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Povidon (K-90)

Natriumdodecylsulfat Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Eisen(III)-Oxid (E 172)

Ethylcellulose (E462)

Ammoniak-Lösung 28 % (E527)

Mittelkettige Triglyceride Ölsäure

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVdC/PVC/Al Blisterpackungen mit 56 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Wittichstraße 6 D-64295 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

22.10.2014

10. STAND DER INFORMATION

September 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig