Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Brimonidin comp HEXAL 2 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält:

2.0    mg Brimonidin[(R,R)-tartrat], entsprechend 1,3 mg Brimonidin

5.0    mg Timolol als 6,8 mg Timololmaleat

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Enthält Benzalkoniumchlorid 0,05 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Augentropfen, Lösung Klare, grünlich-gelbe Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom oder erhöhtem Augeninnendruck, die auf lokal am Auge angewandte Betablocker unzureichend ansprechen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Um eine Kontamination des Auges oder der Augentropfen zu vermeiden, darf die Tropfspitze nicht mit irgendeiner Oberfläche in Kontakt kommen.

Dosierung

Empfohlene Dosierung für Erwachsene (einschließlich älteren Patienten)

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich, im Abstand von ungefähr 12 Stunden, einen Tropfen Brimonidin comp HEXAL in das/die betroffene(n) Auge(n), ungefähr. Bei Anwendung von mehr als einem topischen Augenarzneimittel sollten die verschiedenen Arzneimittel im Abstand von mindestens 5 Minuten eingeträufelt werden.

Wie auch bei anderen Augentropfen wird empfohlen, entweder für 2 Minuten den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel zu komprimieren (punktuelles Verschließen) oder die

Augenlieder geschlossen zu halten um eine eventuelle systemischen Resorption zu vermeiden.

Dies sollte unmittelbar nach jeder Instillation der Tropfen erfolgen. Dies kann zu einer Reduzierung der systemischen Nebenwirkungen und zu einer höheren lokalen Wirksamkeit führen.

Anwendung bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Brimonidin/Timolol wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht. Daher ist bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Brimonidin/Timolol ist kontraindiziert bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 4.9).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Brimonidin/Timolol wurden bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis 17 Jahren) bisher nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Reaktive Atemwegserkrankungen einschließlich Asthma bronchiale oder anamnestisch bekanntes Bronchialasthma, schwere chronisch-obstruktive Lungenerkrankung.

•    Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block 2. oder 3. Grades, der nicht mit einem Herzschrittmacher kontrolliert wird, manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.

•    Anwendung bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren) (siehe Abschnitt 4.8).

•    Patienten, die eine Therapie mit Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) erhalten

•    Patienten, die Antidepressiva erhalten, die die noradrenerge Übertragung beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche

Kinder im Alter von 2 Jahren und darüber, insbesondere Kinder in der Altersgruppe von 27 Jahren und/oder mit einem Körpergewicht von < 20 kg sollten mit Vorsicht behandelt und aufgrund des häufigen Auftretens und der Schwere von Somnolenz engmaschig überwacht werden. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Brimonidin/Timolol wurden bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis 17 Jahren) bisher nicht nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In klinischen Studien mit Brimonidin/Timolol traten bei einigen Patienten allergische Reaktionen am Auge auf (allergische Konjunktivitis und allergische Blepharitis). Bei 5,2 % der Patienten wurde eine allergische Konjunktivitis beobachtet.

Die Reaktion trat typischerweise zwischen dem 3. und 9. Monat auf und führte bei insgesamt 3,1 % der Patienten zum Studienabbruch. Über allergische Blepharitis wurde gelegentlich berichtet (< 1 %). Bei Auftreten von allergischen Reaktionen sollte die Behandlung mit Brimonidin comp HEXAL beendet werden.

Es wurden verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen am Auge bei Anwendung von 0,2 %igen Brimonidin-Augentropfen berichtet, von denen einige in Zusammenhang mit einem Anstieg des Augeninnendrucks standen.

Wie andere lokal am Auge angewandte Arzneimittel kann Brimonidin comp HEXAL systemisch resorbiert werden.

Eine Verstärkung der systemischen Resorption der einzelnen Wirkstoffe ist nicht beobachtet worden. Aufgrund des beta-adrenergen Wirkstoffs Timolol können die gleichen kardiovaskularen, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen wie bei systemisch eingesetzten Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach lokaler Anwendung am Auge ist geringer als bei systemischer Anwendung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzerkrankung, Prinzmetal-Angina sowie Herzinsuffizienz) und Hypotonie muss die Behandlung mit Betablockern kritisch überwacht und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Erwägung gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen müssen auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen und Nebenwirkungen überwacht werden.

Aufgrund ihrer negativen Wirkung auf die Reizleitungszeit dürfen Betablocker bei Patienten mit AV-Block 1. Grades nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Wenn bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ein Absetzen der Behandlung erforderlich ist, sollte dies zur Verhinderung von Herzrhythmusstörungen, Herzinfarkt und plötzlichem Tod - wie bei systemischen Betablockern - ausschleichend erfolgen.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen/-erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung oder des Raynaud-Syndroms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Atemw egserkrankungen:

Nach der Anwendung einiger ophthalmischer Betablocker wurde bei Patienten mit Asthma über Reaktionen der Atemwege, einschließlich Tod durch Bronchospasmus, berichtet.

Bei Patienten mit leichter/mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist Brimonidin comp HEXAL mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Hypoglykämie/Diabetes

Betablocker dürfen bei Patienten mit Neigung zu spontaner Hypoglykämie oder mit labilem Diabetes nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Hyperthyreose

Betablocker können auch die Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.

Brimonidin comp HEXAL muss bei Patienten mit metabolischer Azidose und unbehandeltem Phäochromozytom mit Vorsicht angewendet werden.

Hornhauterkrankungen

Ophthalmologische Betablocker können zu Augentrockenheit führen. Patienten mit Hornhauterkrankungen müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Andere Betablocker

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können bei Patienten, die bereits einen systemischen Betablocker einnehmen, durch die Gabe von Timolol verstärkt werden. Das Ansprechen dieser Patienten muss engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen

Unter einer Behandlung mit Betablockern reagieren Atopiker und Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte möglicherweise stärker auf wiederholte Exposition mit solchen Allergenen, während sie möglicherweise nicht bzw. nur unzureichend auf die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen üblicherweise eingesetzte Dosierung von Adrenalin ansprechen.

Aderhautabhebung

Bei einer Behandlung mit Substanzen, die die Kammerwassersekretion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach filtrierenden Verfahren über Aderhautabhebung berichtet.

Chirurgische Anästhesie

Ophthalmologische Betablocker können die systemische Wirkung von Beta-Agonisten, z. B. Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Bei Dialyse-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung trat unter der Behandlung mit Timolol ausgeprägte Hypotonie auf.

Das in Brimonidin comp HEXAL enthaltene Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Ben-zalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen. Benzalkoniumchlorid kann zu Verfärbungen weicher Kontaktlinsen führen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden.

Brimonidin/Timolol wurde nicht bei Patienten mit Engwinkelglaukom untersucht.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Brimonidin comp HEXAL kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Brimonidin comp HEXAL zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen für die fixe Kombination von Brimonidin/Timolol durchgeführt. Obwohl mit Brimonidin/Timolol bisher keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt wurden, ist bei gleichzeitiger Anwendung zentral dämpfender Mittel (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) an die theoretische Möglichkeit einer additiven oder potenzierenden Wirkung zu denken.

Wird eine ophthalmologische Betablocker-Lösung gleichzeitig mit oral angewendeten CalciumKanal-Blockern, beta-adrenergen blockierenden Substanzen, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin angewendet, kann es zu additiven Wirkungen mit Blutdruckabfall und/oder ausgeprägter Bradykardie kommen. Darüber hinaus wurde nach Applikation von Brimonidin sehr selten (< 1 von 10.000) über Fälle von Blutdruckabfall berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Brimonidin comp HEXAL mit systemisch angewandten blutdrucksenkenden Arzneimitteln ist daher Vorsicht geboten.

Gelegentlich wurde über Mydriasis, aufgrund gleichzeitiger Anwendung von ophthalmologischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe

Abschnitt 4.4).

Unter Betablockern kann die hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clonidin verstärkt werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. einer verringerter Puls, Depression) wurde während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Betablockern mit Anästhetika kann eine kompensatorische Tachykardie abschwächen und das Risiko einer Hypertonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Daher muss der Anästhesist informiert werden, wenn der Patient Brimonidin comp HEXAL anwendet.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Brimonidin comp HEXAL und jodhaltigen-Kontrastmitteln oder intravenös angewendetem Lidocain ist Vorsicht geboten.

Cimetidin, Hydralazin und Alkohol könnten die Timolol-Plasmakonzentration erhöhen.

Über die Konzentration von im Blut zirkulierenden Katecholaminen nach der Anwendung von Brimonidin/Timolol sind keine Daten verfügbar. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die den Abbau und die Aufnahme zirkulierender Amine beeinflussen können, wie z. B. Chlorpromazin, Methylphenidat und Reserpin, ist jedoch Vorsicht geboten.

Vorsicht ist geboten bei Erstanwendung (oder Dosierungsänderung) eines gleichzeitig systemisch angewendeten Arzneimittels (unabhängig von seiner Darreichungsform), das Wechselwirkungen mit Alpha-adrenergen Agonisten verursachen oder deren Aktivität beeinflussen kann, wie z. B. Adrenorezeptor-Agonisten oder Antagonisten (z. B. Isoprenalin, Prazosin).

Obwohl mit Brimonidin/Timolol keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Prostamiden, Prostaglandinen, Carboanhydrase-Hemmern und Pilocarpin an die theoretische Möglichkeit einer additiven Augeninnendruck-senkenden Wirkung zu denken.

Brimonidin ist kontraindiziert bei Patienten, die eine Monoaminoxidase-(MAO)-Inhibitor-Therapie erhalten, und bei Patienten, die Antidepressiva einnehmen, die die noradrenerge Neurotransmission beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin) (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die bereits eine MAO-Hemmer-Therapie erhalten haben, sollten nach dem Absetzen 14 Tage warten, bevor eine Behandlung mit Brimonidin comp HEXAL begonnen wird.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten über die Anwendung der fixen Kombination von Brimonidin/Timolol bei schwangeren Frauen.

Brimonidin comp HEXAL darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Brimonidin

Es gibt keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Brimonidin bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei hohen maternal-toxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Timolol

Tierexperimentelle Studien haben bei Dosen, die signifikant höher waren als die klinisch angewandten Dosierungen, Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Epidemiologische Studien haben keine Hinweise auf Missbildungen ergeben, haben aber bei oraler Gabe von Betablockern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerungen gezeigt. Darüber hinaus wurden bei Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotension, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden. Neugeborene sind während der ersten Lebenstage sorgfältig zu überwachen, wenn Brimonidin comp HEXAL in der Schwangerschaft bis zum Zeitpunkt der Entbindung angewendet wird.

Stillzeit

Brimonidin

Es ist nicht bekannt, ob Brimonidin beim Menschen in die Muttermilch übergeht, allerdings geht es bei stillenden Ratten in die Milch über.

Timolol

Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in die Muttermilch gelangen, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade hervorrufen zu können. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Brimonidin comp HEXAL sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Brimonidin comp HEXAL hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Brimonidin comp HEXAL kann vorübergehend zu verschwommenem Sehen, Sehstörungen, Müdigkeit und/oder Schläfrigkeit führen und damit die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Bevor der Patient am Verkehr teilnimmt oder eine Maschine bedient, muss er warten, bis diese Symptome abgeklungen sind.

4.8 Nebenwirkungen

Basierend auf den klinischen Daten über 12 Monaten waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Hyperämie der Bindehaut (bei ca. 15 % der Patienten) und Augenbrennen (bei ca. 11 % der Patienten). Die Nebenwirkungen waren in der Mehrzahl dieser Fälle nur geringfügig ausgeprägt und führten nur bei 3,4 % bzw. 0,5 % der Fälle zum Abbruch.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien mit Brimonidin/Timolol berichtet:

Häufigkeiten:

Häufig: >1/100 bis <1/10 Gelegentlich: >1/1.000 bis <1/100 Selten: >1/10.000 bis <1/1.000 Sehr selten: <1/10.000

Häufigkeit nicht bekannt: auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Sehr häufig	Hyperämie der Bindehaut, Augenbrennen
Häufig	Stechen im Auge, allergische Konjunktivitis, Hornhauterosion, Keratitis punctata superficialis, Augenjucken, konjunktivale Follikulose, Sehstörungen, Blepharitis, Epiphora, trockenes Auge, Absonderungen aus dem Auge, Augenschmerzen, Augenreizung, Fremdkörpergefühl
Gelegentlich	verminderte Sehschärfe, Bindehautödem, follikuläre Konjunktivitis, allergische Blepharitis, Konjunktivitis, Glaskörperflusen, Asthenopie, Photophobie, papilläre Hypertrophie, Lidschmerzen, Bindehautblässe, Hornhautödem, Hornhautinfiltrate, Glaskörperablösung
Nicht bekannt	verschwommenes Sehen*, Iritis**, Iridozyklitis (Uveitis anterior)**, Miosis**
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Depression
Nicht bekannt	Schlaflosigkeit**
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Schläfrigkeit, Kopfschmerzen
Gelegentlich	Schwindel, Synkope
Herzerkrankungen
Gelegentlich	dekompensierte Herzinsuffizienz, Palpitationen
Nicht bekannt	Arrhythmie*, Bradykardie*, Tachykardie*
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypertonie
Nicht bekannt	Hypotonie*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Rhinitis, trockene Nase
Nicht bekannt	Beschwerden der oberen Atemwege**, Dyspnoe**
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Mundtrockenheit
Gelegentlich	Geschmacksveränderung, Übelkeit, Diarrhoe
Nicht bekannt	gastrointestinale Symptome**
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig	Augenlidödem, Augenlidpruritis, Augenliderythem
Gelegentlich	allergische Kontaktdermatitis
Nicht bekannt	Erythem des Gesichts*, Hautreaktionen einschließlich Erytheme**, Gesichtsödeme**, Pruritus**, Ausschlag und Vasodilatation**
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Schwächezustände
Nicht bekannt	systemische allergische Reaktionen* *

*Diese Nebenwirkungen wurden seit Markteinführung von Brimonidin/Timolol berichtet.

Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die unter einem Wirkstoff dieses Arzneimittels beobachtet wurden und möglicherweise auch unter Brimonidin/Timolol auftreten können (siehe auch Tabelle):

Brimonidin* *

In Fällen, in denen Brimonidin als Teil der medikamentösen Behandlung eines kongenitalen Glaukoms angewendet wurde, wurden bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren), die Brimonidin erhielten, Symptome einer Brimonidin-Überdosierung wie Bewusstlosigkeit, Lethargie, Somnolenz, Blutdruckabfall, Muskelhypotonie, Bradykardie, Hypothermie, Zyanose, Blässe, respiratorische Depression und Apnoe berichtet (siehe Abschnitt 4.3).

Ein häufiges Auftreten und ein hoher Schweregrad von Somnolenz wurde für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter, insbesondere für die Altersgruppe zwischen 2-7 Jahre und/oder mit einem Körpergewicht < 20 kg, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Timolol

Wie andere topisch applizierte Augenarzneimittel wird Brimonidin/Timolol in den Blutkreislauf resorbiert. Die Resorption von Timolol kann ähnliche Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern verursachen.

Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen ophthalmischen Anwendung ist niedriger als bei einer systemischen Anwendung. Zu Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Weitere Nebenwirkungen, die bei ophthalmischen Betablockern beobachtet wurden und die möglicherweise bei Brimonidin/Timolol auftreten könnten, werden im Folgenden aufgeführt:

Organsystem	Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems	systemische allergische Reaktion einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokaler und generalisierter Hautausschlag, Pruritus, anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit, Albträume, Gedächtnisverlust
Erkrankungen des Nervensystems	Apoplexie, zerebrale Ischämie, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Parästhesie
Augenerkrankungen	Keratitis, Aderhautablösung nach filtrierenden Operationen (siehe Abschnitt 4.4), verminderte Empfindlichkeit der Hornhaut, Hornhauterosion, Ptosis, Diplopie
Herzerkrankungen	Brustschmerzen, Ödem, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand, Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen	Raynaud-Syndrom, kalte Hände und Füße
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Bronchospasmus (überwiegend bei Patienten mit vorbestehender bronchospastischer Erkrankung), Dyspnoe, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie psoriasisartiger Ausschlag oder Exazerbation einer Psoriasis, Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Müdigkeit

Sehr selten wurden Fälle von Homhautkalzifizierungen unter der Therapie mit phosphathaltigen Augentropfen bei Patienten mit ausgeprägten Hornhautdefekten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Seltene berichtete Fälle von einer Überdosierung von Brimonidin/Timolol bei Menschen führten nicht zu negativen Folgen. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und unterstützend; die Atemwege des Patienten sind dabei stets offenzuhalten.

Brimonidin

Ophthalmologische Überdosierung (Erwachsene):

In den erhaltenen Fällen waren die berichteten Ereignisse im Allgemeinen schon als Nebenwirkungen aufgeführt.

Systemische Überdosierung durch unbeabsichtigtes Verschlucken (Erwachsene):

Es stehen nur sehr begrenzte Informationen über eine versehentliche Einnahme von Brimonidin bei Erwachsenen zur Verfügung. Die einzige bislang berichtete Nebenwirkung war eine Hypotonie. Es wurde berichtet, dass auf die Hypotonie-Episode eine Rebound-Hypertonie folgte.

Überdosierungen nach Einnahme anderer a2-Agonisten führten zu Symptomen wie Blutdruckabfall, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen, Miosis, Apnoe, Hypotonie, Hypothermie, Atemwegsdepression und Krampfanfällen.

Kinder und Jugendliche

Einige Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen nach versehentlicher Einnahme von Brimonidin durch pädiatrische Patienten wurden publiziert oder gemeldet. Die Patienten zeigten

Symptome einer zentralnervösen Depression, typischerweise temporäres Koma oder einen reduzierten Bewusstseinsgrad, Lethargie, Somnolenz, Hypotonie, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, respiratorische Depression sowie Apnoe und bedurften intensivmedizinischer Versorgung, soweit angezeigt mit Intubation. Von allen Patienten wurde eine vollständige Erholung, meist innerhalb von 6 bis 24 Stunden, berichtet.

Timolol

Symptomen einer systemischen Timolol-Überdosierung umfassen: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, Kopfschmerzen, Schwindel sowie Herzstillstand. In einer Studie an Patienten konnte gezeigt werden, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika;

Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten - Timolol, Kombinationen ATC-Code: S01ED51

Wirkungsmechanismus

Brimonidin/Timolol besteht aus zwei Wirkstoffen: Brimonidin[(R,R)-tartrat] und Timololmaleat. Diese beiden Wirkstoffe senken einen erhöhten Augeninnendruck (IOD) durch einander ergänzende Wirkungsmechanismen. Der daraus resultierende Gesamteffekt bewirkt eine im Vergleich zu den Einzelsubstanzen stärkere Augeninnendrucksenkung. Brimonidin comp HEXAL weist einen raschen Wirkungseintritt auf.

Brimonidin ist ein Alpha-2-adrenerger Rezeptoragonist, der eine 1000-fach höhere Selektivität für den Alpha-2-adrenergen Rezeptor als für den Alpha-1-adrenergen Rezeptor besitzt. Diese Selektivität hat keine Mydriasis zur Folge, und bei xenogenen Transplantaten menschlicher Retinazellen kommt es nicht zur Vasokonstriktion in den Mikrogefäßen.

Man geht davon aus, dass Brimonidin den Augeninnendruck durch einen gesteigerten uveoskleralen Abfluss und eine Reduktion der Kammerwasserproduktion senkt.

Timolol ist ein nichtselektiver adrenerger Beta-1- und Beta-2-Rezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathikomimetische Eigenwirkung, ohne direkte myokarddepressorische Wirkung und ohne lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften. Timolol senkt den Augeninnendruck durch eine Verminderung der Kammerwasserproduktion. Der genaue Wirkungsmechanismus ist zwar nicht eindeutig geklärt, doch ist eine Hemmung der gesteigerten cAMP-Synthese infolge endogener Beta-adrenerger Stimulation wahrscheinlich.

Klinische Wirkungen

In drei kontrollierten, klinischen Doppelblindstudien bewirkte Brimonidin/Timolol (2-mal täglich) eine klinisch relevante zusätzliche Senkung der mittleren Tages-IOD Werte im Vergleich zu Timolol (2-mal täglich) und Brimonidin (2x oder 3x täglich), jeweils als Monotherapie angewendet.

In einer Studie bei Patienten, deren Augeninnendruck nach einer mindestens dreiwöchigen Anfangsphase unter einer beliebigen Monotherapie unzureichend eingestellt war, wurde während einer dreimonatigen Therapiephase unter Brimonidin/Timolol (2-mal täglich), Timolol (2-mal täglich) bzw. Brimonidin (2-mal täglich) eine zusätzliche Abnahme der mittleren Tages-IOD Werte um 4,5, 3,3 bzw. 3,5 mmHg verzeichnet. In dieser Studie konnte zum Zeitpunkt vor der morgendlichen Dosierung eine signifikante zusätzliche Senkung des Augeninnendrucks nur im Vergleich mit Brimonidin, aber nicht mit Timolol gezeigt werden; es bestand jedoch ein positiver Trend mit Überlegenheit bei allen anderen Kontrollzeitpunkten. In den zusammengefassten Daten der anderen beiden Studien zeigte sich durchgängig eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Timolol.

Darüber hinaus war die augeninnendrucksenkende Wirkung von Brimonidin/Timolol derjenigen einer kombinierten Behandlung mit Brimonidin und Timolol (jeweils 2-mal täglich) durchweg nicht unterlegen.

Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Brimonidin/Timolol wurde in Doppelblindstudien von bis zu 12 Monaten Dauer nachweislich aufrechterhalten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Brimonidin/T imolol

Die Plasmakonzentrationen von Brimonidin und Timolol wurden im Rahmen einer Cross-overStudie bestimmt, in der die Monotherapie-Behandlungen bei gesunden Probanden mit Brimonidin/Timolol verglichen wurden. Bezüglich der Brimonidin- und Timolol-AUC-Werte bestanden zwischen Brimonidin/Timolol und den jeweiligen Monotherapie-Behandlungen keine statistisch signifikanten Unterschiede. Nach Applikation von Brimonidin/Timolol betrugen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Brimonidin 0,0327 und die von Timolol 0,406 ng/ml.

Brimonidin

Nach Anwendung von 0,2 %-igen Augentropfen am menschlichen Auge sind die Brimonidin-Plasmakonzentrationen niedrig. Brimonidin wird im menschlichen Auge nicht umfangreich metabolisiert, und die Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen ca. 29 %. Die mittlere scheinbare Halbwertszeit im systemischen Kreislauf betrug nach topischer Anwendung beim Menschen ungefähr 3 Stunden.

Nach oraler Anwendung beim Menschen wird Brimonidin gut resorbiert und rasch eliminiert. Der größte Teil der Dosis (ca. 74 %) wurde in Form von Metaboliten innerhalb von fünf Tagen über die Nieren ausgeschieden; im Urin konnte die Ausgangssubstanz nicht nachgewiesen werden. In-vitro-Studien, die an tierischem und menschlichem Lebergewebe durchgeführt wurden, lassen darauf schließen, dass der Metabolismus überwiegend durch Aldehydoxidase und über das Cytochrom-P450 erfolgt. Dieses lässt darauf schließen, dass die systemische Ausscheidung vor allem über den Leberstoffwechsel erfolgt.

Brimonidin bindet ohne unerwünschte Effekte umfangreich und reversibel an das Melanin in den Augengeweben. Beim Fehlen von Melanin erfolgt keine Akkumulation.

Brimonidin wird im menschlichen Auge nur gering metabolisiert.

Timolol

Nach Anwendung von 0,5 %-igen Augentropfen am Auge von Patienten, die sich einer Kataraktoperation unterzogen, betrug eine Stunde nach der Anwendung die Timolol-Spitzenkonzentration im Kammerwasser 898 ng/ml. Ein Teil der Dosis wird systemisch resorbiert und dann umfangreich in der Leber metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit von Timolol beträgt ca. 7 Stunden. Timolol wird in der Leber teilweise metabolisiert und als Timolol und dessen Metabolite über die Niere ausgeschieden. Die Plasmaproteinbindung von Timolol ist gering.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der Einzelkomponenten wurde gut untersucht. Basierend auf den konventionellen Studien der Einzelkomponenten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Weitere Untersuchungen mit Brimonidin/Timolol zur chronischen Toxizität am Auge wiesen ebenfalls auf keine besondere Gefährdung des Menschen hin.

Brimonidin

In tierexperimentellen Untersuchungen war Brimonidin nicht teratogen, führte jedoch bei systemischen Expositionen, die etwa 37- bzw. 134-mal so hoch waren wie unter humantherapeutischer Anwendung, bei Kaninchen zu Aborten und bei Ratten zu vermindertem postnatalem Wachstum.

Timolol

In tierexperimentellen Studien führten Betablocker zu verminderter Durchblutung der Nabelschnur, vermindertem fetalem Wachstum, verzögerter Knochenbildung, erhöhtem intrauterinem Fruchttod und Tod in der Postnatalphase, waren jedoch nicht teratogen. Bei hohen maternalen Dosen wurde beim Kaninchen Embryotoxizität (Resorption) und bei Ratten fetale Toxizität (verzögerte Knochenbildung) beobachtet. In Teratogenitätsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben orale Dosen von Timolol in bis zum 4.200-fachen der täglichen humantherapeutischen Dosierung von Brimonidin/Timolol keine Hinweise auf fetale Missbildungen.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O Salzsäure oder Natriumhydroxid (pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: Innerhalb von 28 Tagen verbrauchen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße LDPE-Flasche mit LDPE-Tropfspitze und weißer HDPE-Kappe.

Packungsgrößen:

1 x 5 ml 3 x 5 ml

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen

8 ZULASSUNGSNUMMER

95064.00.00

9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

27. Oktober 2015

10 STAND DER INFORMATION 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig