Fachinformation

FC 1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Brimonidin-dura 2 mg/ml Augentropfen

Wirkstoff: Brimonidin[(R, R)]-tartrat

FD 2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 2,0 mg Brimonidin[(R,R)-tartrat], entsprechend 1,3 mg Brimonidin.

Sonstige Bestandteile: Benzalkoniumchlorid 0,05 mg/ml.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3.    Darreichungsform

Augentropfen.

Klare, leicht grünlich-gelbe Lösung.

FG    4.    Klinische Angaben

FH    4.1    Anwendungsgebiete

Senkung des erhöhten intraokularen Drucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertonie.

Als Monotherapie bei Patienten bei denen eine Therapie mit topischen Betablockern kontraindiziert ist.

Als Zusatztherapie zu anderen intraokular drucksenkenden Arzneimitteln wenn der Zielwert für den intraokularen Druck nicht mit einer einzelnen Substanz erreicht werden kann (siehe Abschnitt 5.1).

FN    4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierungsempfehlung bei Erwachsenen (einschließlich älteren Patienten)

Es wird empfohlen, zweimal täglich mit einem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden 1 Tropfen Brimonidin-dura 2 mg/ml in das/die betroffene/n Auge/n einzutropfen. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Wie bei allen Augentropfen, wird empfohlen, unmittelbar nach dem Eintropfen der Lösung, mit der Fingerkuppe am der Nase zugewandten Augenwinkel die Tränenkanälchen 1 Minute abzudrücken (punktuelle Okklusion), um eine mögliche systemische Absorption zu reduzieren.

Wenn mehr als ein Augenarzneimittel örtlich angewendet werden soll, muss die Anwendung der verschiedenen Arzneimittel jeweils 5-15 Minuten auseinander liegen.

Anwendung bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Brimonidin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Kindern

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) waren nicht in klinische Studien eingeschlossen.

Brimonidin-dura 2 mg/ml wird für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen und ist bei Neugeborenen und Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.9). Es ist bekannt, dass bei Neugeborenen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftreten können. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brimonidin wurde bei Kindern nicht nachgewiesen.

FI 4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Kleinkinder (unter 2 Jahren) und Neugeborene.

Patienten, die eine Therapie mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAOHemmer) erhalten sowie Patienten, die Antidepressiva einnehmen, die die noradrenerge Neurotransmission beeinflussen (z.B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin).

FK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder über 2 Jahre, besonders in der Altersgruppe von 2 - 7 Jahren und Kinder, die weniger als 20 kg wiegen, sollten wegen der hohen Inzidenz von Somnolenz mit Vorsicht behandelt und engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer oder instabiler und unkontrollierter kardiovaskulärer-Erkrankung ist Vorsicht geboten.

Bei einigen Patienten (12,7 %) trat im Rahmen der klinischen Prüfungen unter Brimonidin eine allergische Reaktion der Augen auf (Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8). Wenn allergische Reaktionen beobachtet werden, sollte die Behandlung mit Brimonidin-dura 2 mg/ml unterbrochen werden.

Über verzögerte okulare Überempfindlichkeitsreaktionen unter Brimonidin ist berichtet worden. Wie berichtet wurde, waren diese zum Teil mit einem Anstieg des Augeninnendrucks verbunden.

Brimonidin-dura 2 mg/ml darf bei Patienten mit Depressionen, Zerebral- oder Koronarinsuffizienz, Raynaud-Syndrom, orthostatischer Hypotension oder Thrombangiitis obliterans nur mit Vorsicht angewendet werden.

Brimonidin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Das in Brimonidin-dura enthaltene Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

FM 4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Brimonidin ist kontraindiziert bei Patienten, die eine Therapie mit Monoaminoxidasehemmern (MAO) erhalten sowie bei Patienten, die Antidepressiva erhalten, die die noradrenerge Neurotransmission beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin), (siehe Abschnitt 4.3).

Obwohl mit Brimonidin keine speziellen Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden, sollte die Möglichkeit eines verstärkenden Effekts in Verbindung mit zentraldämpfenden Substanzen (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) in Erwägung gezogen werden.

Es liegen keine Daten über den Anteil frei zirkulierender Katecholamine nach der Anwendung von Brimonidin-dura 2 mg/ml vor. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die Aufnahme und den Metabolismus zirkulierender Amine beeinflussen können wie z. B. Chlorpromazin, Methylphenidat, Reserpin, ist jedoch Vorsicht geboten.

Nach Anwendung von Brimonidin wurde bei einigen Patienten ein klinisch unbedeutender Blutdruckabfall beobachtet. Bei der gleichzeitigen Einnahme von Antihypertonika und/oder Digitalisglykosiden mit Brimonidin-dura 2 mg/ml ist Vorsicht geboten.

Vorsicht ist geboten bei Erstverabreichung (oder Dosisänderung) eines gleichzeitig systemisch angewandten Arzneimittels (ungeachtet der Darreichungsform), das Wechselwirkungen mit a-adrenergen Agonisten verursachen oder diese in ihrer Wirkung beeinflussen kann, wie z.B. Adrenorezeptor-Agonisten oder Antagonisten (z. B. Isoprenalin, Prazosin).

FL 4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit der Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht belegt. In Tierversuchen wurden für Brimonidintartrat keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Bei Kaninchen zeigte Brimonidintartrat bei Plasmawerten, die höher lagen als bei der Anwendung beim Menschen, erhöhte Präimplantationsverluste sowie postnatale Wachstumsverzögerungen.

Brimonidin-dura 2 mg/ml sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob Brimonidin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei der Ratte wird der Wirkstoff mit der Muttermilch ausgeschieden. Brimonidin-dura 2 mg/ml darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Brimonidin-dura 2 mg/ml hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Brimonidin-dura 2 mg/ml kann Müdigkeit und/oder Benommenheit verursachen, was die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kann. Brimonidin-dura 2 mg/ml kann Schleiersehen und/oder Sehstörungen verursachen, was, insbesondere nachts oder bei verminderter Beleuchtung, die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kann. Der Patient sollte warten bis diese Symptome abgeklungen sind, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

FJ 4.8    Nebenwirkungen

Die am häufigsten genannten Nebenwirkungen, die bei 22 bis 25 % der Patienten auftreten, sind Mundtrockenheit, okulare Hyperämie und Augenbrennen/-stechen. In der Regel sind diese Nebenwirkungen vorübergehend und im Allgemeinen nicht so schwerwiegend, dass sie eine Unterbrechung der Behandlung erfordern.

Symptome allergischer Reaktionen am Auge traten bei 12,7 % der Patienten in klinischen Studien auf (die bei 11,5 % der Patienten zum Behandlungsabbruch führten). Bei der Mehrzahl der Patienten traten diese Beschwerden nach drei bis neun Monaten auf.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(> 1/10) (> 1/100 bis < 1/10) (> 1/1.000 bis < 1/100) (> 1/10.000 bis < 1/1.000) (< 1/10.000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Herzerkrankungen

Gelegentlich:    - Palpitationen/Arrhythmien (einschließlich Bradykardie und

Tachykardie)

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig:    - Kopfschmerzen

Häufig:	-    Somnolenz -    Schwindel -    Störungen des Geschmacksempfindens
Sehr selten:	- Synkopen

A ugenerkrankungen

Sehr häufig:    - Augenreizungen (Hyperämie, Brennen und Stechen,

	Juckreiz, Fremdkörpergefühl, Bindehautfollikel), Verschwommenes Sehen - allergische Blepharitis, allergische Blepharokonjunktivitis, allergische Konjunktivitis, okulare allergische Reaktion und follikuläre Konjunktivitis
Häufig:	-    lokale Reizungen (Lidhyperämie und Ödem, Blepharitis, Bindehautödem und -absonderungen, Augenschmerzen und tränendes Auge) -    Photophobie -    Hornhauterosionen und -Verfärbungen -    Trockenes Auge -    Bindehautblässe
Sehr selten:	-    Sehstörungen -    Konjunktivitis -    Iritis -    Miosis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:    - Symptome der oberen Atemwege

Gelegentlich:    - Trockene Nase

Selten:    - Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig:    - Mundtrockenheit

Häufig:    - Gastrointestinale Symptome

Gefäßerkrankungen Sehr selten:    - Hypertonie

- Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig:    -    Ermüdung

Häufig:    -    Asthenie

Erkrankungen    des    Immunsystems

Gelegentlich:    -    Systemische allergische Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich:    -    Depression

Sehr selten:    -    Insomnie

Nach Markteinführung traten bei der Anwendung von Brimonidin in der klinischen Praxis folgende Nebenwirkungen auf. Diese Nebenwirkungen von einer Population unbekannter Größe freiwillig gemeldet werden, können keine Abschätzungen der Häufigkeiten erfolgen.

Nicht bekannt:

-    Augenerkrankungen: Iridozyklitis (Uveitis anterior), Augenlidjucken

-    Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hautreaktionen einschließlich Erythem, Gesichtsödem, Pruritus, Hautausschlag und Vasodilatation

In Fällen, in denen Brimonidin Teil einer medikamentösen Therapie eines kongenitalen Glaukoms war, wurden bei mit Brimonidin behandelten Neugeborenen und Kleinkindern Symptome einer Brimonidin-Überdosierung wie Bewusstseinsverlust, Lethargie, Somnolenz, Hypotension, Hypotonie, Tonusverminderung, Bradykardie, Hypothermie, Zyanose, Blässe, Atemdepression und Apnoe beschrieben (siehe Abschnitt 4.3).

In einer 3-monatigen Phase-III-Studie an Kindern im Alter von 2-7 Jahren mit Glaukom, das durch Betablocker nicht ausreichend behandelt wurde, wurde unter Brimonidin als Zusatztherapie eine hohe Prävalenz von Somnolenz (55%) beschrieben. Diese Somnolenz war bei 8% der Kinder schwer ausgeprägt und führte bei 13% zu einem Behandlungsabbruch. Die Inzidenz einer Somnolenz nahm mit steigendem Alter ab und war in der Gruppe der 7-Jährigen am niedrigsten (25%). Allerdings wurde sie stärker durch das Körpergewicht beeinflusst und war bei Kindern < 20 kg (63%) höher als bei solchen > 20 kg (25%) (siehe Abschnitt 4.4.).

FO 4.9    Überdosierung

Ophthalmische Überdosierung (bei Erwachsenen):

Bei den eingegangenen Meldungen entsprachen die berichteten Ereignisse im Allgemeinen denen, die bereits als unerwünschte Wirkungen gelistet sind.

Systemische Überdosierung durch versehentliche Einnahme (bei Erwachsenen):

Es liegen nur sehr begrenzte Informationen bezüglich einer versehentlichen Einnahme von Brimonidin bei Erwachsenen vor. Als einzige unerwünschte Wirkung wurde bislang eine Hypotension berichtet. Es wurde berichtet, dass der hypotensiven Episode eine Rebound-Hypertension folgte.

Die Behandlung einer oralen Überdosierung umfasst unterstützende und symptomatische Therapiemaßnahmen; die Atemwege des Patienten sind frei zu halten.

Im Zusammenhang mit oralen Überdosierungen von anderen a2-Agonisten wurden Symptome wie z.B. Hypotension, Asthenie, Erbrechen, Lethargie,

Sedierung, Bradykardie, Arrhythmie, Miosis, Apnoe, verminderter Tonus, Hypothermie, Atemdepression und Krampfanfall berichtet.

Kinder und Jugendliche:

Berichte über schwerwiegende unerwünschte Effekte nach versehentlicher Einnahme von Brimonidin durch pädiatrische Patienten wurden publiziert oder an den Zulassungsinhaber gemeldet. Die Patienten zeigten Symptome einer zentralnervösen Depression, typischerweise temporäres Koma oder einen reduzierten Bewusstseinsgrad, Lethargie, Somnolenz, Hypotonie, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atemdepression und Apnoe, und bedurften intensivmedizinischer Versorgung, soweit angezeigt mit Intubation. Von allen Patienten wurde eine vollständige Erholung, meist innerhalb 6 - 24 Stunden, berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sympathomimetika in der Glaukomtherapie ATC-Code: S01EA05

Brimonidin ist ein a2-Adrenozeptor-Agonist mit 1000-mal höherer Selektivität gegenüber dem a2-Adrenozeptor als gegenüber dem arAdrenozeptor.

Diese Selektivität hat keine Mydriasis zur Folge und es kommt nicht zur Vasokonstriktion in Mikrogefäßen xenogener Transplantate menschlicher Retinazellen.

Die topische Anwendung von Brimonidintartrat verringert den intraokularen Druck (IOD) beim Menschen mit minimalen Auswirkungen auf die kardiovaskulären oder pulmonalen Parameter. Es liegen nur begrenzte Daten über Patienten mit Bronchialasthma vor, die auf keine Nebenwirkungen hinweisen.

Die Wirkung von Brimonidin setzt schnell ein, wobei die maximale okulare hypotensive Wirkung 2 Stunden nach Applikation erreicht wird. In zwei Studien, die über ein Jahr liefen, senkte Brimonidin den Augeninnendruck um durchschnittlich etwa 4-6 mm Hg.

Fluorometrische Studien an Tieren und Menschen geben Grund zu der Annahme, dass Brimonidintartrat einen 2-fachen Wirkmechanismus besitzt.

Man nimmt an, dass Brimonidin den IOD durch Reduzierung der Bildung von Augenkammerwasser und durch Erhöhung des uveoskleralen Abflusses verringert.

Klinische Studien zeigen die Wirksamkeit von Brimonidin in Kombination mit topischen Betablockern. Kurzzeitstudien zeigen ferner eine klinisch relevante additive Wirkung von Brimonidin in Kombination mit Travoprost (6 Wochen) und Latanoprost (3 Monate).

F2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Charakteristika

Nach der 2-mal täglichen okularen Anwendung einer 0,2%-igen Lösung über 10 Tage waren die Plasmakonzentrationen niedrig (der mittlere Cmax-Wert lag bei 0,06 ng/ml). Nach mehrfachem Eintropfen (2-mal täglich über 10 Tage) zeigte sich eine leichte Akkumulation im Blut. Der Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 12 Stunden im Steady-State (AUC0-12h) lag bei 0,31 ng^h/ml, im Vergleich zu 0,23 ng^h/ml nach der ersten Dosis. Die mittlere Halbwertszeit betrug nach topischer Applikation beim Menschen ungefähr 3 Stunden.

Die Plasmaproteinbindung von Brimonidin nach topischer Applikation beträgt beim Menschen ca. 29%.

Brimonidin bindet reversibel in vitro und in vivo in okularen Geweben an vorhandenes Melanin. Nach 2-wöchiger okularer Anwendung lag die Konzentration von Brimonidin in Iris, Ziliarkörper und Choroidea/Retina um das 3- bis 17-fache höher als nach einer Einmaldosis. Beim Fehlen von Melanin tritt keine Akkumulation auf.

Die Bedeutung der Bindung von Brimonidin an Melanin beim Menschen ist bisher unerforscht. Biomikroskopische Untersuchungen der Augen zeigten jedoch keine signifikanten okularen Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu einem Jahr lang mit Brimonidin behandelt wurden. In einer Studie über ein Jahr, bei der die okulare Sicherheit an Affen untersucht wurde, wurde nach Verabreichung der fast 4-fachen Dosis Brimonidintartrat keine signifikante okulare Toxizität beobachtet.

Nach oraler Verabreichung beim Menschen wird Brimonidin gut resorbiert und rasch eliminiert. Der überwiegende Teil der Dosis (ca. 75%) wurde in Form von Metaboliten innerhalb von 5 Tagen über die Nieren ausgeschieden. Im Urin konnte die Ausgangssubstanz nicht nachgewiesen werden. /n-vitro-Studien, die an tierischem und menschlichem Lebergewebe durchgeführt wurden, lassen darauf schließen, dass der Metabolismus überwiegend durch Aldehydoxidase und über Cytochrom P450 erfolgt. Dieses lässt darauf schließen, dass die systemische Ausscheidung vor allem über den Leberstoffwechsel erfolgt.

Kinetik-Profil

Nach einer 1-maligen topischen Dosis von 0,08%, 0,2% und 0,5% wurden für die maximale Plasmakonzentration und die AUC eine Dosisproportionalität ohne bedeutende Abweichungen beobachtet.

Charakteristika bei Patienten Charakteristika bei älteren Patienten

Die Cmax, AUC und die mittlere Halbwertszeit von Brimonidin sind nach Einmalgabe bei älteren Patienten (Personen im Alter von > 65 Jahren) denen junger Erwachsener ähnlich und zeigen, dass die systemische Absorption und Elimination nicht vom Alter abhängig sind.

Aus Ergebnissen einer dreimonatigen klinischen Studie, in die auch ältere Patienten eingeschlossen wurden, geht hervor, dass die systemische Brimonidin-Belastung sehr gering war.

F3 5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen

FR 6.    Pharmazeutische Angaben

F7    6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid Poly(vinylalkohol)

Natriumchlorid Natriumcitrat 2 H20 Citronensäure-Monohydrat Gereinigtes Wasser

Salzsäure bzw. Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Vor dem ersten Öffnen: 3 Jahre

Nach Anbruch 28 Tage haltbar!

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für die    Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße Tropfflaschen aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) mit einer durchsichtigen Tropfspitze (35 Mikroliter) aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) und einer weißen Kappe auf der Tropfspitze aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE).

Packungsgrößen: 1 x 5 ml, 3 x 5 ml

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für die    Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8.    Zulassungsnummer

76718.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung

27.08.2009

10.    Stand der Information

November 2014

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig