Brimonidin-Hexal 2mg/Ml Augentropfen

Document: 17.07.2015 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Brimonidin-HEXAL® 2 mg/ml Augentropfen

Wirkstoff: Brimonidin[(R, R)]-tartrat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Augentropfen enthält 2 mg Brimonidin[(R,R)-tartrat], entsprechend 1,3 mg Brimonidin. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Benzalkoniumchlorid 0,05 mg/ml Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen

Klare, leicht grünlich-gelbe Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Senkung des erhöhten intraokularen Drucks (IOD) bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension.

- Als Monotherapie bei Patienten, bei denen eine Therapie mit topischen Betablockern kontraindiziert ist.

- Als Zusatztherapie zu anderen intraokular drucksenkenden Arzneimitteln, wenn der Zielwert für den intraokularen Druck nicht mit einer einzelnen Substanz erreicht werden kann (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Dosierungsempfehlung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten)

Es wird empfohlen, 2-mal täglich 1 Tropfen Brimonidin-HEXAL mit einem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden in das/die betroffene/n Auge/n einzutropfen. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Brimonidin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien an Jugendlichen durchgeführt (12-17 Jahre).

Brimonidin-HEXAL wird für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen und ist kontraindiziert bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren); siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 4.9. Es ist bekannt, dass bei Neugeborenen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftreten können. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brimonidin bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.

Art der Anwendung

Wie bei allen Augentropfen wird empfohlen, unmittelbar nach dem Eintropfen der Lösung, mit der Fingerkuppe die Tränenkanälchen des der Nase zugewandtem Augenwinkels 1 Minute abzudrücken (punktuelle Okklusion), um eine mögliche systemische Absorption zu reduzieren.

Wenn mehr als ein topisches Augenarzneimittel angewendet werden soll, muss die Anwendung der verschiedenen Arzneimittel jeweils 5-15 Minuten auseinander liegen.

4.3 Gegenanzeigen

- Neugeborene und Kleinkinder (unter 2 Jahren) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- Gleichzeitige Behandlung mit einem Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer erhalten

- Gleichzeitige Behandlung mit Antidepressiva, die die noradrenerge Übertragung beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit schwerer oder instabiler und nicht-kontrollierter kardiovaskulärer Erkrankung geboten.

In klinischen Studien traten bei einigen Patienten (12,7 %) allergische Reaktionen am Auge auf (Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8). Wenn allergische Reaktionen beobachtet werden, muss die Behandlung mit Brimonidin-HEXAL unterbrochen werden.

Über verzögerte okulare Überempfindlichkeitsreaktionen unter Brimonidintartrat 0,2 % Augentropfen ist berichtet worden, diese waren zum Teil mit einem Anstieg des Augeninnendrucks verbunden.

Brimonidin-HEXAL darf bei Patienten mit Depression, Zerebral- oder Koronarinsuffizienz, Raynaud-Syndrom, orthostatischer Hypotension oder Thrombangiitis obliterans nur mit Vorsicht angewendet werden.

Brimonidin wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion untersucht; die Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Brimonidin wird für Kinder ab 2 Jahren wegen der Möglichkeit einer ZNS-Depression nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Das in Brimonidin-HEXAL enthaltene Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Brimonidin-HEXAL ist kontraindiziert bei Patienten, die eine Therapie mit Monoaminoxidase (MAO)- Hemmern erhalten, sowie bei Patienten, die Antidepressiva erhalten, die die noradrenerge Neurotransmission beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin), (siehe Abschnitt 4.3).

Obwohl mit Brimonidin keine speziellen Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden, sollte die Möglichkeit eines verstärkenden Effekts in Verbindung mit zentraldämpfenden Substanzen (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) in Erwägung gezogen werden.

Es liegen keine Daten über den Anteil zirkulierender Katecholamine nach der Anwendung von Brimonidin vor. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die

Aufnahme und den Metabolismus zirkulierender Amine beeinflussen können wie z. B. Chlorpromazin, Methylphenidat, Reserpin.

Arzneimittel aus der Klasse der alpha-adrenergen Agonisten können Puls und Blutdruck senken. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Antihypertensiva und/oder Herzglykosiden ist Vorsicht geboten.

Vorsicht ist geboten bei Erstverabreichung (oder Dosierungsänderung) eines gleichzeitig systemisch angewandten Arzneimittels (ungeachtet der pharmazeutischen Form), das Wechselwirkungen mit a-adrenergen Agonisten verursachen oder diese in ihrer Wirkung beeinflussen kann, wie z. B. Adrenorezeptor-Agonisten oder Antagonisten (z. B. Isoprenalin, Prazosin).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht belegt. In Tierversuchen wurden unter Brimonidintartrat keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Bei Kaninchen führte Brimonidintartrat bei Plasmaspiegeln, die oberhalb der bei der therapeutischen Anwendung beim Menschen erreichten Werte lagen, zu erhöhten Präimplantationsverlusten sowie postnatalen Wachstumsverzögerungen.

Brimonidin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brimonidin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei der Ratte wird der Wirkstoff in die Muttermilch sezerniert. Brimonidin sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von topischem, okular verabreichtem Brimonidin auf die menschliche Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Brimonidin-HEXAL kann Müdigkeit und/oder Somnolenz verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann. Es kann außerdem verschwommenes Sehen und/oder Sehstörungen hervorrufen, die ebenfalls die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können, insbesondere nachts oder bei schlechten Lichtverhältnissen. Patienten die in gefährlichen Aktivitäten involviert sind, sollten auf eine mögliche Verminderung der mentalen Aufmerksamkeit hingewiesen werden. Der Patient sollte warten bis diese Symptome abgeklungen sind, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten genannten Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, okulare Hyperämie und ein Gefühl des Brennens/Stechens, die bei 22-25 % der Patienten auftreten. In der Regel sind diese Nebenwirkungen vorübergehend und im Allgemeinen nicht so schwerwiegend, dass sie eine Unterbrechung der Behandlung erfordern.

In klinischen Studien traten bei 12,7 % der Patienten allergische Symptome am Auge auf, die bei 11,5 % der Patienten zu einem Behandlungsabbruch führten. Bei der Mehrzahl der Patienten traten diese Beschwerden nach 3-9 Monaten auf.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich:	- Pharyngitis
Erkrankungen des	Häufig:	- Überempfindlichkeit
Immunsystems	Selten:	- saisonale Allergie
Psychiatrische	Gelegentlich:	- Depression
Erkrankungen	Sehr selten:	- Insomnie
Erkrankungen des	Sehr häufig:	- Kopfschmerzen
Nervensystems		- Somnolenz
	Häufig:	- Schwindel
	Sehr selten:	- Synkopen
Augenerkrankungen	Sehr häufig:	- Augenreizungen inklusive allergische Reaktionen (Hyperämie, Brennen und Stechen, Juckreiz, Fremdkörpergefühl, Bindehautfollikel) - verschwommenes Sehen - allergische Blepharitis, allergische Blepharokonjunktivitis, allergische Konjunktivitis, okulare allergische Reaktion und follikuläre Konjunktivitis
	Häufig:	- lokale Reizungen (Lidhyperämie und Ödem, Blepharitis, Bindehautödem und -absonderungen, Augenschmerzen und tränendes Auge) - Photophobie - Hornhauterosionen und -verfärbungen - trockenes Auge - Bindehautblässe - Sehstörungen - Konjunktivitis
	Sehr selten:	- Iritis (Uveitis anterior) - Miosis
Herzerkrankungen	Gelegentlich:	- Palpitationen/Arrhythmien (einschließlich

		Bradykardie und Tachykardie)
Gefäßerkrankungen	Sehr selten:	- Hypertonie - Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig:	- Symptome der oberen Atemwege
	Gelegentlich:	- trockene Nase
	Selten:	- Dyspnoe - Dysphonie - Husten - Nasenverstopfung - trockener Hals
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig:	- Mundtrockenheit
	Häufig:	- gastrointestinale Symptome
	Gelegentlich:	- Übelkeit - Dysgeusie
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich:	- allergische Dermatitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig:	- Fatigue
	Häufig:	- Asthenie
	Gelegentlich:	- Durst

Nach Markteinführung traten bei der Anwendung von Brimonidintartrat in der klinischen Praxis folgende Nebenwirkungen auf. Da diese Nebenwirkungen von einer Population unbekannter Größe freiwillig gemeldet werden, können keine Abschätzungen der Häufigkeiten erfolgen.

Häufigkeit nicht bekannt

Augenerkrankungen

Iridozyklitis (Uveitis anterior), Augenlidjucken Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautreaktionen einschließlich Erythem, Gesichtsödem, Pruritus, Hautausschlag und Vasodilatation Kinder und Jugendliche

In Fällen, in denen Brimonidin Teil einer medikamentösen Therapie eines kongenitalen Glaukoms war, wurden bei mit Brimonidin behandelten Neugeborenen und Kleinkindern Symptome einer Brimonidin-Überdosierung wie Bewusstseinsverlust, Lethargie, Somnolenz, Hypotension, Hypotonie, Bradykardie, Hypothermie, Zyanose, Blässe, Atemdepression und Apnoe beschrieben (siehe Abschnitt 4.3). In einer 3-monatigen Phase-III-Studie an Kindern im Alter von 2-7 Jahren mit Glaukom, das durch Betablocker nicht ausreichend behandelt wurde, wurde unter Brimonidin als Zusatztherapie eine hohe Prävalenz von Somnolenz (55 %) beschrieben. Diese Somnolenz war bei 8 % der Kinder schwer ausgeprägt und führte bei 13 % zu einem Behandlungsabbruch. Die Inzidenz einer Somnolenz nahm mit steigendem Alter ab und war in der Gruppe der 7-Jährigen am niedrigsten (25 %). Allerdings wurde sie stärker durch das Körpergewicht beeinflusst und war bei Kindern < 20 kg (63 %) höher als bei solchen > 20 kg (25 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Ophthalmologische Überdosierung (bei Erwachsenen)

Bei den eingegangenen Meldungen entsprachen die berichteten Ereignisse im Allgemeinen denen, die bereits als unerwünschte Wirkungen gelistet sind.

Systemische Überdosierung bei versehentlicher Einnahme (bei Erwachsenen)

Es liegen nur sehr begrenzte Informationen bezüglich einer versehentlichen Einnahme von Brimonidin bei Erwachsenen vor. Als einzige unerwünschte Wirkung wurde bislang eine Hypotension berichtet. Es wurde berichtet, dass der hypotensiven Episode etwa 8 Stunden nach der Einnahme eine Rebound-Hypertension folgte. Beide Patienten erholten sich den Berichten zufolge innerhalb von 24 Stunden vollständig. Bei einem dritten Patienten, der ebenfalls eine unbekannte Menge Brimonidin per os eingenommen hatte, wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Die Behandlung einer oralen Überdosierung umfasst unterstützende und symptomatische Therapiemaßnahmen; die Atemwege des Patienten sind frei zu halten.

Im Zusammenhang mit oralen Überdosierungen von anderen alpha-2-Agonisten wurden Symptome wie z. B. Hypotension, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmie, Miosis, Apnoe, Hypotonie, Hypothermie, Atemdepression und Krampfanfall berichtet.

Kinder und Jugendliche

Es wurden Fälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen nach versehentlicher Einnahme von Brimonidin durch Kinder und Jugendliche veröffentlicht bzw. beschrieben. Bei den Betroffenen kam es zu Symptomen einer ZNS-Dämpfung, typischerweise in vorübergehendem Koma oder reduziertem Bewusstseinsgrad, Lethargie, Somnolenz, Hypotonie, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atemdepression, Zyanose und Apnoe die die Aufnahme auf eine Intensivstation mit eventueller Intubation erforderlich machten. Alle Patienten erholten sich den Berichten zufolge vollständig, in der Regel innerhalb von 6-24 Stunden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sympathomimetika in der Glaukomtherapie ATC-Code: S01E A05

Brimonidin ist ein a₂-Adrenozeptor-Agonist mit 1000-mal höherer Selektivität gegenüber dem a₂-Adrenozeptor als gegenüber dem a₁-Adrenozeptor. Diese Selektivität hat keine Mydriasis zur Folge und es kommt nicht zur Vasokonstriktion in Mikrogefäßen xenogener T ransplantate menschlicher Retinazellen.

Die topische Anwendung von Brimonidintartrat verringert den intraokularen Druck (IOD) beim Menschen mit minimalen Auswirkungen auf die kardiovaskulären oder pulmonalen Parameter. Bei Patienten mit Bronchialasthma liegen nur begrenzte Daten vor. Bei diesen Patienten wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Die Wirkung von Brimonidin-Augentropfen setzt schnell ein, wobei die maximale okulare hypotensive Wirkung 2 Stunden nach Applikation erreicht wird. In zwei Studien, die über ein Jahr liefen, senkte Brimonidin den Augeninnendruck um durchschnittlich etwa 4-6 mmHg.

Fluorometrische Studien an Tieren und Menschen geben Grund zu der Annahme, dass Brimonidintartrat einen 2-fachen Wirkmechanismus besitzt. Man nimmt an, dass Brimonidin den IOD durch Reduzierung der Bildung von Augenkammerwasser und durch Erhöhung des uveoskleralen Abflusses verringert.

Klinische Studien zeigen die Wirksamkeit von Brimonidin-Augentropfen in Kombination mit topischen Betablockern. Kurzzeitstudien zeigen ferner eine klinisch relevante additive Wirkung dieser Augentropfen in Kombination mit Travoprost (6 Wochen) und Latanoprost (3 Monate).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Charakteristika

Nach der 2-mal täglichen okularen Anwendung einer 0,2 %igen Lösung über 10 Tage waren die Plasmakonzentrationen niedrig (der mittlere C_max-Wert lag bei 0,06 ng/ml). Nach mehrfachem Eintropfen (2-mal täglich über 10 Tage) zeigte sich eine leichte Akkumulation im Blut. Der Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 12 Stunden im Steady-State (AUC_0-12h) lag bei 0,31 ng*h/ml, im Vergleich zu 0,23 ng*h/ml nach der ersten Dosis. Die mittlere Halbwertszeit betrug nach topischer Applikation beim Menschen ungefähr 3 Stunden.

Die Plasmaproteinbindung von Brimonidin nach topischer Applikation beträgt beim Menschen ca. 29 %.

Brimonidin bindet reversibel in vitro und in vivo in okularen Geweben an vorhandenes Melanin. Nach 2-wöchiger okularer Anwendung lag die Konzentration von Brimonidin in Iris, Ziliarkörper und Choroidea/Retina um das 3-17-fache höher als nach einer Einmaldosis. Beim Fehlen von Melanin tritt keine Akkumulation auf.

Zur Bedeutung der Bindung von Brimonidin an Melanin ist beim Menschen nichts bekannt. Biomikroskopische Untersuchungen der Augen zeigten keine signifikanten okularen Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu einem Jahr lang mit Brimonidintartrat behandelt wurden. In einer Studie über ein Jahr, bei der die okulare Sicherheit an Affen untersucht wurde, traten nach Verabreichung der fast 4-fachen Dosis Brimonidintartrat keine signifikanten okularen toxischen Wirkungen auf.

Nach oraler Verabreichung beim Menschen wird Brimonidin gut resorbiert und rasch eliminiert. Der überwiegende Teil der Dosis (ca. 75 %) wurde in Form von Metaboliten innerhalb von 5 Tagen über die Nieren ausgeschieden; im Urin konnte die Ausgangssubstanz nicht nachgewiesen werden. In-vitro-Studien, die an tierischem und menschlichem Lebergewebe durchgeführt wurden, lassen darauf schließen, dass der Metabolismus überwiegend durch Aldehydoxidase und über Cytochrom P450 erfolgt. Dieses lässt darauf schließen, dass die systemische Ausscheidung vor allem über den Leberstoffwechsel erfolgt.

Kinetik-Profil

Nach einer 1-maligen topischen Dosis von 0,08 %, 0,2 % und 0,5 % wurden für die maximale Plasmakonzentration und die AUC eine Dosisproportionalität ohne bedeutende Abweichungen beobachtet.

Charakteristika bei Patienten Charakteristika bei älteren Patienten

Die C_max, AUC und die mittlere Halbwertszeit von Brimonidin sind nach Einmalgabe bei älteren Patienten (Personen im Alter von > 65 Jahren) denen junger Erwachsener ähnlich und zeigen, dass die systemische Absorption und Elimination nicht vom Alter abhängig sind.

Aus Ergebnissen einer dreimonatigen klinischen Studie, in die auch ältere Patienten eingeschlossen wurden, geht hervor, dass die systemische Brimonidin-Belastung sehr gering war.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid Citronensäure-Monohydrat Natriumchlorid Natriumcitrat (Ph.Eur)

Poly(vinylalkohol)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure 36 % (zur pH-Einstellung) gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Vor dem ersten Öffnen 2Jahre

Nach dem ersten Öffnen 28 Tage verwendbar

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml oder 10 ml Lösung in weißen Tropfflaschen aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) mit einer durchsichtigen Tropfspitze (35 Mikroliter) aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) und einer weißen Kappe auf der Tropfspitze aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE).

Packungsgrößen

1x5 ml, 3x5 ml, 6x5 ml, 1x10 ml, 3x10 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

69935.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. Dezember 2008 Datum der Verlängerung der Zulassung: 15. Oktober 2013

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2015

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig