Bronchoparat
Fachinformation
Bronchoparat
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bronchoparat
200 mg Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Ampulle mit 10 ml Bronchoparat Injektionslösung enthält 435,63 mg Theophyllin-Natriumglycinat, entsprechend 200 mg wasserfreiem Theophyllin.
1 ml Bronchoparat Injektionslösung enthält 43,56 mg Theophyllin-Natriumglycinat, entsprechend 20 mg Theophyllin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Dieses Arzneimittel ist ein Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum.
Bronchoparat wird bei Kindern und Erwachsenen angewendet zur Akutbehandlung von Atemnotzuständen aufgrund einer Verengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und anderen obstruktiven Atemwegserkrankungen.
Theophyllin sollte nicht als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kindern angewendet werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.
Der Inhalt der Ampulle ist zur einmaligen Entnahme bestimmt. Reste der Injektionslösung sind zu vernichten.
Bronchoparat ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte möglichst anhand der Theophyllin-Serumkonzentration ermittelt werden: Wirksame Serumkonzentrationen: 5 - 12 Mikrogramm/ml (20 Mikrogramm/ml sollen nicht überschritten werden). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei nicht ausreichender Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.
Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen. Um das Risiko unerwünschter Wirkungen bei der intravenösen Gabe von Bronchoparat zu vermindern, sollte eine Dosis von 0,25 mg Theophyllin pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute, entsprechend 0,55 mg Theophyllin-Natriumglycinat pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute oder 0,01 ml Bronchoparat pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute, nicht überschritten werden.
Für die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird.
Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Eliminationsrate erhöht ist. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des TheophyllinSpiegels vorsichtig dosiert werden.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel,
Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza) sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe Abschnitt 4.5) ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein kann.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.
Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Anhäufung (Kumulation) von Theophyllin-Metaboliten kommen.
Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.
Kinder und Jugendliche
Bronchoparat darf bei Kindern unter 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theophyllinausscheidung verlangsamt.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllinausscheidung verlangsamt.
Die Anwendung von Bronchoparat bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivmedizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Empfohlenes Dosierungsschema:
In Abhängigkeit von Lebensalter und Begleiterkrankungen ist folgendes Dosierungsschema für die intravenöse Gabe von Bronchoparat zu empfehlen:
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Initialdosis |
Dosis Theophyllin-Natriumglycinat/kg KG1 i. v. |
Dosis in ml Bronchoparat /kg KG1 i. v. | |
|
- Ohne Vorbehandlung mit TheophyllinVerbindungen |
8,7 - 10,9 mg innerhalb von 20 - 30 Minuten i. v. |
0,2 ml - 0,25 ml Bronchoparat innerhalb von 20 - 30 Minuten i. v. | |
|
- Wenn eine Vorbehandlung mit Theophyllin bekannt bzw. nicht sicher auszuschließen ist |
4,4 - 5,5 mg innerhalb von 20 - 30 Minuten i. v. |
0,1 ml - 0,13 ml Bronchoparat innerhalb von 20 - 30 Minuten i. v. | |
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Erhaltungsdosis |
Stündliche Dosis in mg/kg KG1 Theophyllin-Natriumglycinat i. v. |
Tägliche Erhaltungsdosis in mg/kg KG1 Theophyllin-Natriumglycinat i. v. (ml Bronchoparat) | |
|
1. - 12. Std. |
ab 13. Std. | ||
|
Kinder | |||
|
6 Monate bis 9 Jahre |
2,2 |
1,75 |
41,4 (= 0,95 ml) |
|
9 Jahre bis 16 Jahre |
1,75 |
1,4 |
32,7 (= 0,75 ml) |
Erwachsene
|
Raucher |
1,75 |
1,4 |
32,7 (= 0,75 ml) |
|
Nichtraucher |
1,2 |
0,85 |
20,7 (= 0,48 ml) |
|
Alter über 60 Jahre u./o. Cor pulmonale |
1,1 |
0,55 |
12 (= 0,28 ml) |
|
Bei obstruktiver |
CMP oder schwerer Leberfunktionsstörung
0,85 0,2 - 0,35 4,4 - 8,7 (= 0,1 - 0,2 ml)
1: Bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.
Orale Anwendung:
Im Notfall und auf unmittelbare Anweisung des Arztes kann der Patient den Inhalt von 1 bis 2 Ampullen Bronchoparat (Dosierung wie bei i. v. Applikation) verdünnt in Flüssigkeit einnehmen.
Ein Mindestabstand von 8 Stunden zwischen zwei Einzeldosen ist einzuhalten. Art und Dauer der Anwendung
Zur i.v. Injektion:
Langsam über mindestens 10 Minuten in eine ausreichend große Vene injizieren. Eine Dosis von 0,25 mg Theophyllin pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute, entsprechend 0,55 mg Theophyllin-Natriumglycinat pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute oder 0,01 ml Bronchoparat pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute sollte nicht überschritten werden. Diese Anwendung ist Notfällen vorbehalten und muss unbedingt langsam (s. o.) erfolgen, da sonst schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können. Todesfälle nach zu rascher Injektion sind beschrieben.
Zur i. v. Kurzinfusion:
Innerhalb von 20 bis 30 Minuten in 50 - 100 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung i. v. infundieren.
Zur i. v. Dauertropfinfusion:
In 250 ml 0,9%iger Kochsalzlösung applizieren.
Die Infusionsdauer kann nach o. g. Dosierschema ermittelt werden. Sie ist jedoch nach den individuellen Erfordernissen zu modifizieren. Bei der Therapie von Säuglingen und Kleinkindern ist eine Begrenzung der zu infundierenden Flüssigkeitsmenge zu beachten.
Der Patient sollte nach erfolgter Injektion bzw. Infusion kurze Zeit ruhen und überwacht werden. Bei bekannter oder zu vermutender vorheriger Gabe von Methylxanthin-haltigen Arzneimitteln muss die Injektion bzw. Infusion besonders überwacht und bei Anzeichen einer Unverträglichkeit abgebrochen werden.
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.
4.3 Gegenanzeigen
Bronchoparat darf nicht angewendet werden bei
- bekannter Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
- frischem Herzinfarkt,
- akuten tachykarden Arrhythmien,
- Kindern unter 6 Monaten (siehe auch Abschnitt 4.2).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bronchoparat sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei
- instabiler Angina pectoris,
- Neigung zu tachykarden Arrhythmien,
- schwerem Bluthochdruck,
- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,
- Hyperthyreose,
- epileptischem Anfallsleiden,
- Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür,
- Porphyrie,
- schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.
Die Anwendung von Bronchoparat bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensiv-medizinsch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.2).
Bei Patienten, die eine Elektrokrampftherapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.
Sollte die empfohlene Dosierung keine ausreichende Wirkung zeigen und falls Nebenwirkungen auftreten, sollte die Serumkonzentration von Theophyllin überwacht werden.
Akute fiebrige Erkrankungen:
Fieber vermindert die Clearance von Theophyllin. Um Intoxikationen zu vermeiden, kann eine Reduzierung der Dosis notwendig sein.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Theophyllin wird in der Leber u. a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Änderungen des Theophyllin-Abbaus führen.
Bronchoparat wirkt synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten, ß-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.
Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder eine verminderte Bioverfügbarkeit sowie eine verminderte Wirksamkeit finden sich
— bei Rauchern,
- bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbituraten (besonders Pheno- oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Ritonavir, Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Aminoglutethimid.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der TheophyllinSerumspiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.
Ein verzögerter Abbau und/oder eine Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten: oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin), Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe, s. u.), Isonikotinsäurehydrazid, Tiabendazol, Calcium-Antagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, a-Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Zileuton, Phenylpropanolamin, Influenza- und BCG-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.
Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Bei gleichzeitiger Behandlung sollte die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis daher sorgfältig ermittelt werden.
Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrationsbestimmungen durchzuführen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllinspiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.
Die Wirkung von Lithiumcarbonat, ß-Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Bronchoparat abgeschwächt werden.
Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.
Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.
Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Bronchoparat erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.
Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei längerfristiger Anwendung von Bronchoparat mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Bronchoparat in dieser Zeit vermieden werden.
Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathikomimetisch wirken kann.
Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft können die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.
Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden.
Stillzeit
Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.
Das gestillte Kind muss sorgfältig bezüglich Theophyllinwirkungen überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.
4.8 Nebenwirkungen Stoffwechsel, Elektrolyte
Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium und -Kreatinin sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie
Immunsystem
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u. a. Hautausschlag, Juckreiz, Urticaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen
Nervensystem
Kopfschmerzen, Erregungszustände, Tremor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Schwindel
Herz-Kreislauf-System
Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blutdruckabfall Magen-Darm-Trakt
Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Stimulation der Magensekretion
Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden.
Urogenitaltrakt
Verstärkte Diurese
Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Serumspiegel über 20 Mikrogramm/ml) auftreten (siehe Abschnitt 4.9).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung Symptome der Intoxikation
Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 Mikrogramm/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllinnebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität.
Vor allem bei Theophyllin-Serumspiegeln von mehr als 25 Mikrogramm/ml können toxische Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislauf-Versagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.
Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllinüberdosierungen.
Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.
Therapie bei Intoxikationen
Bei leichten Überdosierungserscheinungen:
Bronchoparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.
Therapie aller Theophyllinintoxikationen:
Zur Giftentfernung sollte, auch bei Intoxikation mit intravenös verabreichtem Theophyllin, wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z. B. Glaubersalz) verabreicht werden.
Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen):
Diazepam i. v., 0,1 - 0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg
Bei vitaler Bedrohung:
- Überwachung lebenswichtiger Funktionen,
- Freihalten der Atemwege (Intubation),
- Zufuhr von Sauerstoff,
- bei Bedarf i. v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern,
- Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts,
- Hämoperfusion (s. u.).
Bei bedrohlichen Herzrhythmustörungen:
i. v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern), diese Dosis kann alle 5 - 10 Minuten bis zur RhythmusNormalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.
Vorsicht:
Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten sollte deshalb Verapamil verabreicht werden.
Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.
Die weitere Behandlung einer Vergiftung mit Bronchoparat richtet sich nach dem Ausmaß, dem Verlauf sowie den Krankheitszeichen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Methylxanthine (Purin-Derivate).
ATC-Code: R03DA04
Pharmakodynamische Wirkungen
Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:
Wirkungen auf das respiratorische System:
- Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße,
- Besserung der mukoziliären Clearance,
- Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungszellen,
- Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion,
- Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion,
- Verstärkung der Zwerchfellkontraktion.
Extrapulmonale Wirkungen:
- Minderung des Dyspnoeempfindens,
- Gefäßdilatation,
- Relaxation der glatten Muskulatur (z. B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt),
- Inhibierung der Kontraktilität des Uterus,
- positive Ino- und Chronotropie am Herzen,
- Stimulation der Skelettmuskulatur,
- Steigerung der Diurese,
- Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z. B. vermehrte SalzsäureSekretion im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere).
Wirkmechanismus
Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt.
Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren (Prostaglandin-Antagonismus), Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellulärem Kalzium.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Verteilung
Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration. Wirksame Serumkonzentrationen: 5 - 12 Mikrogramm/ml (20 Mikrogramm/ml sollen nicht überschritten werden).
Die Wirkung tritt innerhalb von Minuten ein, sobald ein Theophyllin-Serumspiegel von ca. 5 Mikrogramm/ml erreicht ist.
Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.
Biotransformation
Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40 %), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17 %). Davon ist 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.
Elimination
Hauptsächlich wird Theophyllin über die Nieren ausgeschieden.
Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem (u. a. CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) und durch renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7 - 13 % der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca.
50 % unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.
Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.
Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind (siehe auch Abschnitt 4.2):
- Lebensalter,
- Körpergewicht,
- Ernährung,
- Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert),
- Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe Abschnitt 4.5 ),
- Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber,
- Virusinfektionen.
Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z. T. pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.
Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig. Bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen.
Pharmakokinetische Eigenschaften bei besonderen Patientengruppen
Auch die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7 - 9 Stunden, bei Rauchern 4 - 5 Stunden, bei Kindern 3 - 5 Stunden, und sie kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.
Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.
Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 - 0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität
Siehe unter Abschnitt 4.9.
Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Theophyllin wirkt am Säuger in vivo und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 bis 0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearance-Rate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.
An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i. p.- Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollten Theophylin-Injektionen und -Infusionen vorzugsweise mit isotonischer Natriumchloridlösung (physiologische Kochsalzlösung) und ohne Zusatz weiterer Substanzen vorgenommen werden.
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre.
Dauer der Haltbarkeit von Bronchoparat nach Öffnen des Behältnisses bzw. der Zubereitung nach Verdünnung:
Nach Öffnen des Behältnisses sofort zu verwenden.
Die chemische und physikalische Stabilität von Bronchoparat und dessen Zubereitung nach Verdünnung wurde für 72 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte Bronchoparat und dessen Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn Bronchoparat nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Die Ampullen sind in der Faltschachtel aufzubewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach Anbruch Rest verwerfen.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Klarglasampullen in Faltschachteln.
5 Ampullen zu 10 ml Injektionslösung
Klinikpackung mit 50 (10 x 5) Ampullen zu 10 ml Injektionslösung
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Astellas Pharma GmbH Postfach 50 01 66 80971 München Tel.: (0 89) 45 44 01 Fax: (0 89) 45 44 13 29 E-Mail: info.de@astellas.com Internet: www.astellas.com/de
8. ZULASSUNGSNUMMER
4611.00.00
9. DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung 29.03.1984
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung19.03.2004
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
spcde-2104611-bronchoparat-1406 clean_final.rtf Seite 14 von 14