FA Anlage 3

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr.

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F a c h i n f o r m a t i o n

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC)

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator

Wirkstoff: Budesonid

1.1 Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

FD 2. Zusammensetzung des Arzneimittels

2.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Glucokortikoid zur Inhalation/Antiasthmatikum.

2.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

Eine Einzeldosis zu 5 mg Pulver enthält 0,2 mg Budesonid [dies entspricht einer (aus dem Mundstück) abgegebenen Dosis von 0,16 mg Budesonid].

2.3 Sonstige Bestandteile

Hilfsstoffe siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Pulver zur Inhalation.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Glucokortikoid zur

- Behandlung eines persistierenden Asthma bronchiale, bei dem die Therapie mit inhalativ anzuwendendem Glucokortikoid indiziert ist,

- Behandlung einer mittelgradigen bis schweren chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (Stadium IIb und III), bei der spirometrisch ein Ansprechen auf inhalativ anzuwendende Glucokortikoide nachgewiesen werden konnte.

Hinweis:

Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator ist nicht zur Behandlung des akuten Asthmaanfalls geeignet.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Tagesdosis sollte in 2 Gaben (morgens und abends) aufgeteilt werden, in besonderen Fällen (mangelnde Wirksamkeit im Intervall) kann sie auf 3 - 4 Einzelgaben aufgeteilt werden. Dabei sollte nach Stabilisierung der Krankheitssymptome auf die niedrigste Dosis, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrecht erhalten werden kann, eingestellt werden.

In der Regel sollte die Tageshöchstdosis bei Kindern unter 12 Jahren 0,8 mg, und bei Jugendlichen und Erwachsenen 1,6 mg Budesonid nicht überschreiten.

Die folgenden Dosierungsangaben können als Richtlinie gelten:

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre:

2 x täglich 1 - 2 Pulverinhalationen.

Kinder unter 12 Jahren:

1 - 2 x täglich 1 Pulverinhalation.

Art und Dauer der Anwendung

Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator sollte regelmäßig in den empfohlenen Zeitabständen eingesetzt werden. Bei Stabilisierung der Krankheitssymptome sollte die tägliche Dosis von Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator bis zur niedrigst möglichen Erhaltungsdosis reduziert werden. Grundsätzlich ist Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator ein Arzneimittel zur Langzeitbehandlung des Asthma bronchiale.

Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator sollte vor einer Mahlzeit angewendet werden; wenn dieses nicht möglich ist, sollte nach der Inhalation der Mund ausgespült werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Budesonid oder einen der anderen Bestandteile.

Siehe auch 6.1 Hilfsstoffe.

FK 4.4 Warnhinweise

Inhalativ anzuwendende Glucokortikoide können systemische Nebenwirkungen verursachen, insbesondere wenn hohe Dosen über lange Zeiträume gegeben werden. Solche Reaktionen treten deutlich seltener auf als bei oraler Glucokortikoidgabe. Mögliche systemische Effekte schließen die adrenale Suppression, die Verminderung der Knochendichte, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen sowie Katarakt und Glaukom ein. Deshalb ist es wichtig, dass die niedrigste Dosis, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrecht erhalten werden kann, verabreicht wird.

Es wird empfohlen, das Wachstum von Kindern, die eine Langzeittherapie mit inhalativ anzuwendenden Glucokortikoiden erhalten, regelmäßig zu kontrollieren. Bei Wachstumsverzögerungen sollte die Therapie überdacht werden mit dem Ziel, die Dosis des inhalativ anzuwendenden Glucokortikoids auf die niedrigste Dosis zu verringern, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrecht erhalten werden kann.

Bei der Behandlung mit hohen Dosen, insbesondere bei Überschreitung der empfohlenen Dosierung, kann eine klinisch relevante Funktionsminderung der Nebennierenrinde mit einer verminderten Produktion, bzw. einer bei gesteigertem Bedarf (Stresssituationen) nicht mehr ausreichend steigerbaren Produktion körpereigener Glucokortikoide auftreten. In solchen Fällen sollte in Stresssituationen (z. B. vor Operationen) eine vorübergehende zusätzliche Glucokortikoidgabe zum Ausgleich der verminderten natürlichen Glucokortikoidproduktion erwogen werden.

Bei schweren Leberfunktionsstörungen kann die Metabolisierung von Budesonid verzögert werden, was zu erhöhten Plasmaspiegeln führen kann.

Bei Lungentuberkulose soll Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator nur angewendet werden, wenn gleichzeitig eine wirksame tuberkulostatische Therapie durchgeführt wird.

Um das Risiko einer Candida-Infektion im Mund-Rachenbereich zu verringern, sollte Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator vor den Mahlzeiten angewendet oder der Mund nach jeder Inhalation ausgespült werden. Gegebenfalls kann eine antimykotische Lokaltherapie der Candidose erforderlich sein. Die Behandlung mit Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator muss dabei nicht unterbrochen werden.

Bei Mykosen oder anderen Infektionen im Bereich der Atemwege soll Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator nur eingesetzt werden, wenn diese angemessen behandelt werden.

Verschlimmert sich die Atemnot nach der Inhalation akut (paradoxe Bronchospastik), so sollte die Behandlung sofort abgesetzt und ein Arzt konsultiert werden.

Sonstige Hinweise

Hinweise für nicht mit Kortikoiden vorbehandelte Patienten:
Bei Patienten, die zuvor keine oder nur gelegentlich eine kurzdauernde Kortikoidbehandlung erhalten haben, sollte die vorschriftsmäßige, regelmäßige Anwendung von Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator nach ca. 1 Woche zu einer Verbesserung der Atmung führen. Starke Verschleimung und entzündliche Veränderungen können allerdings die Bronchien so weit verstopfen, dass Budesonid lokal nicht voll wirksam werden kann. In diesen Fällen sollte die Einleitung der Therapie mit systemischen Kortikoiden (beginnend mit 40 - 60 mg Prednisonäquivalent pro Tag) ergänzt werden. Die Inhalationen werden auch nach schrittweisem Abbau der systemischen Kortikoidgabe fortgesetzt.

Hinweise für die Umstellung kortikoidabhängiger Patienten auf die Inhalationsbehandlung:

Patienten, die systemisch mit Kortikoiden behandelt werden, sollten zu einem Zeitpunkt auf Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator umgestellt werden, an dem ihre Beschwerden unter Kontrolle sind. Bei diesen Patienten, deren Nebennierenrindenfunktion gewöhnlich eingeschränkt ist, muss die systemische Kortikoidgabe allmählich gesenkt werden. Zu Beginn der Umstellung sollte Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator für etwa 1 Woche zusätzlich verabreicht werden. Dann wird die systemische Kortikoid-Tagesdosis entsprechend dem jeweiligen Ansprechen im Abstand von 1 - 2 Wochen um 2,5 mg Prednisonäquivalent herabgesetzt.

Kommt es innerhalb der ersten Monate nach Umstellung von der systemischen Kortikoidgabe auf die Inhalationsbehandlung zu besonderen Stresssituationen oder Notfällen (z. B. schwere Infektionen, Verletzungen, Operationen), kann eine erneute systemische Gabe von Kortikoiden notwendig werden, weil wegen einer möglicherweise noch bestehenden Nebennierenrindeninsuffizienz eine adäquate Cortisolausschüttung nicht gewährleistet ist.

Nach Umstellung können Symptome auftreten, die durch die vorhergehende systemische Gabe von Glucokortikoiden unterdrückt waren, wie z. B. allergische Rhinitis, allergische Ekzeme, rheumatoide Beschwerden. Diese Symptome sollten mit geeigneten Arzneimitteln zusätzlich behandelt werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator kann die Wirksamkeit von ₂-Sympathomimetika zur Inhalation verstärken.

Die Metabolisierung von Budesonid wird durch Inhibitoren des Cytochrom-P450-3A4-Systems (u. a. Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir, Ciclosporin, Ethinylestradiol und Troleandomycin) gehemmt, wodurch es zu einem Anstieg der systemischen Budesonidkonzentration kommen kann. Dies hat eine geringe klinische Bedeutung bei einer Kurzzeitbehandlung (1 - 2 Wochen), sollte aber bei Langzeitbehandlungen beachtet werden.

FL 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Erfahrungen mit der inhalativen Anwendung von Budesonid im ersten Trimenon an ca. 2.500 Schwangeren haben keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für teratogene Effekte ergeben. Ebenso wurden keine Hinweise auf eine Erhöhung der Frühgeburts- und Totgeburtenrate, sowie auf eine Verminderung des Geburtsgewichtes nach einer in utero-Exposition während des ersten Trimenons (basierend auf ca. 3.000 Schwangerschaften), bzw. während der gesamten Schwangerschaft (basierend auf ca. 200 Schwangerschaften) gefunden.

Eine Anwendung von Budesonid während der Schwangerschaft sollte aufgrund der in tierexperimentellen Studien beobachteten Nebenwirkungen (siehe 5.3), und der nicht abschließend beurteilten klinischen Relevanz für den Menschen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und so kurz wie möglich erfolgen. Es ist die zur Aufrechterhaltung einer Asthmakontrolle erforderliche geringste wirksame Dosis an Budesonid einzusetzen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Budesonid – wie andere Glucokortikoide – in die Muttermilch übertritt. Obwohl die systemische Exposition mit Budesonid nach einer Inhalationstherapie gering ist (siehe 5.2), sollte eine Gabe von Budesonid während der Stillzeit nur erwogen werden, wenn der für die Mutter erwartete Nutzen größer ist als ein mögliches Risiko für das Kind.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Keine bekannt.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig	10 %
Häufig	1 % - < 10 %
Gelegentlich	0,1 % - < 1 %
Selten	0,01 % - < 0,1 %
Sehr selten, einschließlich Einzelfälle	< 0,01 %

Inhalativ anzuwendende Glucokortikoide können systemische Nebenwirkungen verursachen, insbesondere wenn hohe Dosen über lange Zeiträume gegeben werden. Mögliche Nebenwirkungen schließen die adrenale Suppression, die Verminderung der Knochendichte, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen sowie Katarakt und Glaukom mit ein.

Atemwege

Häufig: Irritationen im Rachenraum, Husten und Heiserkeit.

Sehr selten können paradoxe Bronchospasmen ausgelöst werden.

Oberer Magen-Darm-Trakt

Häufig: Candidose im Mund-Rachenraum.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz, Angioödem und Kontaktdermatitis.

Endokrines System

Selten: Suppression der Hypothalamus-Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinden-Achse. Die Stressanpassung kann behindert sein.

Nervensystem und Psyche

Selten: depressive Verstimmung, Ruhelosigkeit, Aggressivität, Hyperaktivität, Verhaltensänderungen (insbesondere bei Kindern).

FO 4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Akute Intoxikationen mit Budesonid sind nicht bekannt.

Bei Überdosierungen ist mit verstärkten Nebenwirkungen (siehe 4.8), insbesondere einer Beeinflussung der Nebennierenrindenfunktion, zu rechnen.

Bei längerfristiger Überdosierung kann es zur Nebennierenrindenatrophie kommen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei kurzfristiger Überdosierung ist grundsätzlich keine spezielle Notfallbehandlung erforderlich. Bei fortgesetzter Inhalationsbehandlung in vorgeschriebener Dosierung sollte sich die Funktion der Hypothalamus-Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinden-Achse nach ca. 1 - 2 Tagen normalisieren.

In Stresssituationen kann eine “Kortikoidschutzbehandlung” (z. B. hochdosierte Gabe von Hydrocortison) erforderlich sein.

Bei Nebennierenrindenatrophie gilt der Patient als steroidabhängig und ist auf die entsprechende Erhaltungsdosis eines systemischen Steroids einzustellen, bis sich der Zustand stabilisiert hat.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: R03 B A 02

Topisches Glucokortikoid

Budesonid ist ein synthetisches Glucokortikoid. Nach oraler Inhalation hat es einen lokalen entzündungshemmenden Effekt auf die Bronchialschleimhaut. Klinisch macht sich dieser Effekt zum Beispiel durch eine Reduktion krankheitsbezogener Symptome wie Atemnot bemerkbar. Die Hyperreagibilität des Bronchialsystems auf exogene Reize wird reduziert.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 2002 durchgeführte multizentrische Studie (doppel-blind, doppel-dummy, randomisiert) zur therapeutischen Äquivalenz an 273 steroid-naiven erwachsenen Asthmatikern ergab im Vergleich zum Referenzpräparat bei 2 x 200 µg Budesonid täglich über einen Zeitraum von 8 Wochen folgende Werte für die Lungenfunktion (forced expiratory volume in the first second FEV₁):

FEV1	Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator	Referenzpräparat
Beginn der Behandlung	2.50 ± 0.63 (l/sek.)	2.44 ± 0.57 (l/sek.)
Ende der Behandlung	2.89 ± 0.83 (l/sek.)	2.82 ± 0.71 (l/sek.)
Verbesserung	0.39 (l/sek.)	0.38 (l/sek.)
Anzahl Patienten pro Studiengruppe	136	137

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

1

2

3

4

.

5

.

6

.

7

Visite Nr.

Budesonid Heumann 0,2 mg

Referenzpräparat

FEV₁ (L/sek)

Abb. 1: Graphische Darstellung der FEV₁-Werte im Studienverlauf zwischen den beiden Studienreihen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Maximale Plasmaspiegel treten ca. 30 min. nach Inhalation auf. Die Plasmaproteinbindung beträgt 85 %. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen ca. 2,8 h und liegt bei Kindern deutlich niedriger (1,5 h).

Etwa 15 - 20 % des inhalierten Budesonid gelangen in die Lunge. Der Rest setzt sich im Mund-Nasen-Rachenraum ab und wird zum großen Teil verschluckt. Der verschluckte Anteil unterliegt einem hohen First-Pass-Effekt in der Leber. Budesonid wird im Wesentlichen durch Oxidation verstoffwechselt. Die hauptsächlichen Metaboliten sind 6-Hydroxybudesonid und 16-Hydroxyprednisolon, welche deutlich weniger pharmakologisch aktiv sind. Damit sind systemische Bioverfügbarkeit und Toxizität begrenzt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Budesonid wurde bei verschiedenen Applikationsarten bei Ratten und Mäusen untersucht. Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse wieder:

Spezies	Applikationsart	LD50 (mg/kg)
Maus	oral	> 800
Ratte	subkutan	20
Ratte	oral	400

b) Subakute und chronische Toxizität

Budesonid wurde inhalativ über 12 Monate bei Hunden und Ratten verabreicht. Selbst bei 10 - 40fach höheren Dosen als im klinischen Gebrauch wurden keine Zeichen lokaler toxischer Effekte in den Atemwegen beobachtet.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Die mutagenen Eigenschaften von Budesonid wurden in sechs unterschiedlichen Testmodellen überprüft. Budesonid zeigte in keinem dieser Tests mutagene oder klastogene Eigenschaften.

In einer Kanzerogenitätsstudie wurde eine erhöhte Inzidenz von Gliomen im Gehirn männlicher Ratten gefunden, die in einer Wiederholungsstudie nicht verifiziert werden konnte. In dieser Studie unterschied sich die Inzidenz der mit Verum behandelten Gruppen (Budesonid, Prednisolon, Triamcinolonacetonid) und der Kontrollgruppe nicht.

Leberveränderungen (vornehmlich hepatozelluläre Neoplasmen), die sowohl in der ersten Kanzerogenitätsstudie als auch in der Wiederholungsstudie für Budesonid gefunden wurden, traten in gleichem Maße auch bei den Referenz-Glucokortikoiden auf. Diese Effekte sind höchstwahrscheinlich als Rezeptoreffekt zu interpretieren und stellen somit einen Substanzklasseneffekt dar.

d) Reproduktionstoxizität

Glucokortikoide zeigen bei Reproduktionsstudien in Tierversuchen teratogene Aktivitäten (z. B. Gaumenspalte, skelettale Anomalien). Die klinische Relevanz dieser Eigenschaften ist bisher nicht geklärt. Budesonid zeigte bei Nagern die schon von anderen Glucokortikoiden bekannten Veränderungen; diese waren bei Budesonid im Vergleich zu anderen topischen Kortikoiden jedoch oft weniger ausgeprägt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat (enthält geringe Mengen an Milchproteinen).

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis 3 Jahre.

Nach erstmaligem Gebrauch ist Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalator innerhalb von 6 Monaten aufzubrauchen.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Den Inhalator stets mit geschlossener Schutzklappe und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

FY 6.5 Darreichungsformen und Packungsgrößen

Originalpackung mit 1 Pulverinhalator zu 1 g Pulver (entspricht 200 Einzeldosen) (N1)

Originalpackung mit 2 Pulverinhalatoren zu je 1 g Pulver (entspricht 400 Einzeldosen) (N2)

Klinikpackung mit 5 Pulverinhalatoren (gebündelt) zu je 1 g Pulver (entspricht 1.000 Einzeldosen)

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Anleitung zur Benutzung des Budesonid Heumann 0,2 mg Pulverinhalators

Abb.1	1. Schütteln Sie den Inhalator drei- bis viermal kräftig (Abb. 1). Halten Sie den Inhalator dabei senkrecht.
Abb.2	2. Nehmen Sie zum Öffnen den Inhalator in eine Hand und ziehen Sie mit der anderen Hand die Schutzkappe vom Mundstück nach vorne (Abb. 2). Die Schutzkappe ist beweglich mit dem Gerät verbunden und kann deshalb nicht abgenommen werden.