Bupensan 2 Mg Sublingualtabletten
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bupensan 2 mg Sublingualtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette enthält 2,16 mg Buprenorphinhydrochlorid entsprechend 2 mg Buprenorphin. Sonstiger Bestandteil: Lactose 45,453 mg
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Sublingualtablette
Weiße, ovale, flache Tabletten mit abgeschrägten Seitenkanten
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Sublinguale Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen umfassender, angemessen überwachter medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen. Bupensan ist zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Vor Behandlungsbeginn sollte sich der behandelnde Arzt über die partiell agonistische Wirkung des Moleküls am p-Rezeptor bewusst sein, wodurch ein Entzugssyndrom bei opioidabhängigen Patienten ausgelöst werden kann. Vor der Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d.h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Bupensan erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z.B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) anzeigt, als Richtwert verwendet werden):
- Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden (i.v.-Konsum bzw. nicht-retardiertes orales Morphin) abhängigen Patienten sollte die erste Dosis Bupensan bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung verabreicht werden.
- Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der Bupensan-Therapie auf maximal 50 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Bupensan-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen. Die erste Dosis Bupensan sollte erst beim Auftreten von Entzugserscheinungen, frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, verabreicht werden (bei hohen Methadon-Dosen kann eine längere Wartezeit notwendig sein). Bupensan kann bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen. Das empfohlene Umstellungsverhältnis von Methadon auf Buprenorphin beträgt 5-6 : 1 und gilt vor allem für niedrigere Dosisbereiche bis ca. 60-80 mg Methadon. Darüber ist oft keine befriedigende Umstellung möglich, oder es sind sehr hohe Dosierungen erforderlich.
- Bei Umstellung von retardiertem Morphin auf Bupensan gilt das grobe Umstellungsverhältnis 25-30 : 1 (z.B. 600 mg Morphin entsprechen ungefähr 20 mg Buprenorphin) nach einer Wartezeit von mindestens 24 Stunden.
Dosierung
Die Buprenorphin-Dosis wird nach dem Bedarf des Patienten unter Berücksichtigung seiner Entzugssymptome eingestellt und muss an die individuelle Situation jedes Patienten und sein subjektives Empfinden angepasst werden.
Anfangsdosierung:
Als Initialdosis werden bis zu 4 mg als Einzeldosis verabreicht. Diese Dosis kann in Abhängigkeit vom individuellen Bedarf des Patienten (wenn notwendig auch mehrmals) wiederholt werden, so dass an Tag 1 eine Gesamtdosis von 4 bis 8 mg (wenn notwendig bis maximal 24 mg) erreicht wird. Die am zweiten Tag verabreichte Tagesdosis liegt meist deutlich unter der Dosis des ersten Tages (in der Regel nicht über 12 mg). Ab dem 3. Tag wird weiter auf die zu erwartende Erhaltungsdosis auf- oder abdosiert. Ziel der Behandlung ist eine Stabilisierung des Patienten an Tag 2 oder 3 mit einer Dosis, die Entzugssymptome minimiert und dafür sorgt, dass der Patient die Therapie beibehält. Dies ist im Allgemeinen bei einer täglichen Einzeldosis im Bereich von 12 bis 16 mg der Fall.
Dosisanpassung und Erhaltungsdosis:
Die Buprenorphin-Dosis muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Die Erhaltungsdosis ist je nach Patient unterschiedlich und sollte schrittweise gesteigert werden, bis die minimale wirksame Dosis gefunden wurde. Diese liegt in der Regel bei 12 bis 16 mg/Tag. Es wird empfohlen, eine Tagesmaximaldosis von 32 mg nicht zu überschreiten, die individuelle Dosis wird jedoch durch den Arzt festgelegt und richtet sich nach dem klinischen Status und dem Allgemeinzustand des Patienten.
Nach erfolgter Dosiseinstellung ist die Gabe der doppelten Dosis jeden 2. Tag bzw. der dreifachen Dosis jeden 3. Tag möglich.
Anzeichen einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung
Eine Reduktion der Dosis von Buprenorphin wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen", schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.
Buprenorphin-Entzug
Falls die verordnete Buprenorphin-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 24-Stunden Dosierungsintervalls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion der Nase, abdominale Symptome, Diarrhöe, Muskelschmerzen, Angstgefühle).
Dosisreduktion und Beenden der Therapie:
Wenn eine zufriedenstellende Periode der Stabilisierung erreicht wurde, kann die Buprenorphin-Dosis mit Zustimmung des Patienten schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden; in einigen günstigen Fällen kann die Behandlung beendet werden. Für ein langsames Ausschleichen stehen auch andere Buprenorphin-Präparate zur Substitution mit Darreichungsformen geringeren Wirkstoffgehaltes zur Verfügung. Die Patienten sollten nach der gezielten Beendigung der Buprenorphin-Behandlung beobachtet werden, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.
Die rasche Reduzierung der Buprenorphin-Dosis kann zu Entzugserscheinungen führen und die Opioidtoleranz nimmt innerhalb kürzester Zeit ab. Hohe Opioiddosen werden nur dann vertragen, wenn diese über längere Zeit eingenommen werden. Der Patient muss deshalb über die Opioidtoleranz und die Gefahren eines Rückfalls inklusive tödlicher Überdosierung mit entsprechender Deutlichkeit aufgeklärt werden.
Substitutionsmittel sind grundsätzlich auf einem BtM-Rezept mit dem Vermerk dass sie zur Substitutionstherapie und, falls zutreffend, zur täglichen Einnahme in der Arztpraxis / Apotheke bestimmt sind, zu verschreiben.
Eine Dosisänderung sollte vom weiterbehandelnden Arzt nur nach Rücksprache mit dem einstellenden Arzt durchgeführt werden. Bei Arztwechsel sollte die Dosis nur nach Rücksprache mit dem Arzt geändert werden, der vorher für die Behandlung verantwortlich war.
Kinder und Jugendliche
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren liegen keine Daten vor. Aufgrund unzureichender Daten sollten Jugendliche im Alter von 15 bis 18 Jahren sorgfältig überwacht werden.
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei älteren Patienten über 65 Jahren liegen keine Daten vor. Gegebenenfalls ist zu berücksichtigen, dass Patienten im höheren Lebensalter und Patienten mit schlechtem körperlichem Allgemeinzustand empfindlicher auf Opioide reagieren können. Die Dosiseinstellung sollte dementsprechend mit besonderer Vorsicht erfolgen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin ist nicht bekannt. Da der Wirkstoff extensiv metabolisiert wird, sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Leberinsuffizienz höhere Plasmaspiegel zu erwarten. Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei Patienten mit Leberinsuffizienz verändert sein kann, werden für Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz niedrigere Anfangsdosierungen sowie eine sorgfältige Dosistitration empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr<30 ml/min) wird Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Die Anwendung erfolgt sublingual. Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die sublinguale Anwendung die einzig wirksame und sichere Art der Anwendung für dieses Arzneimittel ist.
Die Tablette muss unter der Zunge behalten werden, bis sie sich aufgelöst hat (normalerweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten). Die Patienten dürfen nicht schlucken und keine Speisen oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat. Bupensan-Sublingualtabletten sind für die orale Anwendung nicht geeignet (siehe Abschnitt 5.2).
Die Tabletten dürfen nicht aufgelöst und injiziert werden, da dies zu schweren Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf (Atemdepression, schwere Leberschäden) und zu schweren lokalen Reaktionen, manchmal septischer Art, führen kann.
Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die sublinguale Anwendung die einzig wirksame und sichere Verabreichungsart für dieses Arzneimittel ist und ihn mit entsprechender Deutlichkeit über mögliche Folgen eines Missbrauchs informieren.
Dauer der Anwendung
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem vereinbarten Behandlungsziel.
Der Ausgang der Behandlung hängt von der verschriebenen Dosis und auch von den kombinierten medizinischen, psychologischen, sozialen und unterweisenden Maßnahmen während der Überwachung des Patienten ab.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegenüber Buprenorphin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (auch innerhalb der letzten 2 Wochen).
• Schwere respiratorische Insuffizienz.
• Schwere Leberinsuffizienz.
• Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise
Bupensan wird nur zur Behandlung von Opioidabhängigkeit empfohlen.
Der behandelnde Arzt muss besonders zu Beginn der Behandlung das Risiko von Missbrauch und nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch durch den Patienten (z.B. intravenöse Anwendung) bedenken.
Verbreitung
Der Begriff Verbreitung bezieht sich auf die Einführung von sublingualem Buprenorphin auf dem illegalen Markt, entweder durch Patienten oder durch Personen, die das Arzneimittel durch Diebstahl von Patienten oder aus Apotheken erlangt haben. Diese Verbreitung kann zu neuen Abhängigen führen, die Buprenorphin als Primärdroge anwenden. Dabei besteht das Risiko von Überdosierung, Verbreitung von Virusinfektionen auf dem Blutweg, Atemdepression und Leberschäden.
Bei einer Abhängigkeitsdauer kürzer als ein Jahr sowie bei Personen unter dem 20. Lebensjahr, ist die Indikation zur Substitutionsbehandlung besonders sorgfältig zu stellen.
Eine Substitutionsbehandlung darf nur begonnen werden, wenn der/die Patient/-in über die Behandlungsbedingungen aufgeklärt wurde und sich nachweislich schriftlich damit einverstanden erklärt hat. Vor Behandlungsbeginn muss die Opiatabhängigkeit durch ein positives Urin-Screening auf Opiate bestätigt sein.
Bei Einleitung einer Therapie mit Buprenorphin sollte sich der Arzt bewusst sein, dass Buprenorphin ein partiell agonistisches Wirkprofil besitzt. Buprenorphin bindet an q- und k-Opiat-Rezeptoren und kann bei opioidabhängigen Patienten Entzugssymptome hervorrufen.
Der Behandlungserfolg hängt ab von der verschriebenen Dosis und den kombinierten medizinischen, psychotherapeutischen, sozialen und erzieherischen Maßnahmen bei der Überwachung des Patienten.
Es wird empfohlen Bupensan Sublingualtabletten nur für einen kurzen Zeitraum zu verordnen. Dies erleichtert eine Dosisanpassung, verbessert die Compliance und reduziert das Risiko eines Missbrauchs (besonders die intravenöse Anwendung).
Während der Substitutionsbehandlung sind regelmäßig Urinkontrollen (Urinabgabe unter Aufsicht) auf Opiate (auch quantitativ), Barbiturate, Methaqualon und Benzodiazepine, ggf. auf Kokain und Amphetamine und deren Metabolite zu veranlassen. Der/die Patientin sollte auf Einstichstellen untersucht werden.
Auch während der Substitutionsbehandlung können Patienten eine Schmerzsymptomatik aufweisen. Nach der Verifizierung des somatischen Korrelates bedarf es einer zusätzlichen analgetischen Medikation durch Spezialeinrichtungen.
Das Absetzen der Behandlung kann zu einem Entzugssyndrom führen, das verzögert auftreten kann.
Atemdepression: Über einige Todesfälle aufgrund von Atemdepression ist berichtet worden, insbesondere bei kombinierter Anwendung mit Benzodiazepinen und Alkohol (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht bestimmungsgemäß angewendet wurde (z.B. parenterale Anwendung).
Hepatitis, hepatische Ereignisse: Schwerwiegende Fälle von akuten Leberschäden wurden im Zusammenhang mit einem Missbrauch (speziell intravenöse Anwendung) des Arzneimittels berichtet. Diese Leberschäden wurden hauptsächlich nach hohen Dosen beobachtet und könnten ihre Ursache in einer mitochondrialen Toxizität haben. Bereits bestehende oder erworbene Mitochondrienschäden [genetische Erkrankungen, Virusinfektionen (insbesondere chronische Hepatitis C), Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige Gabe von Mitochondrientoxinen (z. B. Acetylsalicylsäure, Isoniazid, Valproinsäure, Amiodaron, antiretrovirale Nukleosid-Analoga)] könnten das Auftreten von Leberschäden fördern. Diese Co-Faktoren müssen vor der Verordnung und während der Behandlung mit Buprenorphin berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende physiologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Abhängig vom Befund kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, möglichst so, dass ein Entzugssyndrom oder die Rückkehr zur Drogenabhängigkeit vermieden wird. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.
Dieses Arzneimittel kann Opioid-Entzugssymptome auslösen, wenn es an Drogenabhängige weniger als 4 Stunden nach dem letzten Konsum von Heroin oder anderen kurz wirksamen Opioiden verabreicht wird oder innerhalb von weniger als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis (siehe Abschnitt 4.2).
Umgekehrt können Entzugssymptome auch bei suboptimaler Dosierung auftreten.
Bupensan kann zu Benommenheit führen, die durch andere zentral wirkende Mittel, wie z. B. Alkohol, Tranquilizer, Sedativa und Schlafmittel, verstärkt werden kann (siehe Abschnitt 4.5).
Dieses Arzneimittel kann eine orthostatische Hypotonie verursachen
Sowohl Tierstudien als auch klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass Buprenorphin ein Abhängigkeitspotential hat, das allerdings geringer als bei Morphin ist. Eine bestehende Opiatabhängigkeit kann durch Substitutionsbehandlung nicht rückgängig gemacht werden. Daher ist es wichtig, den Empfehlungen zur Therapieeinleitung, Dosisanpassung und Überwachung des Patienten zu folgen (siehe Abschnitt 4.2).
Sportler sollten sich bewusst sein, dass es durch die Anwendung dieses Arzneimittels zu positiven „Dopingtests“ kommen kann.
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit
• Kopfverletzungen und erhöhtem intrakraniellen Druck
• Krampferkrankungen
• Hypotonie
• Prostatahypertrophie und Harnleiterstenose
• Asthma oder respiratorischer Insuffizienz (Fälle von Atemdepression sind unter
Buprenorphin aufgetreten)
• Niereninsuffizienz (30% der verabreichten Dosis werden über die Nieren eliminiert; daher kann die renale Ausscheidung verzögert sein).
• Leberinsuffizienz (der Metabolismus von Buprenorphin in der Leber kann verändert sein).
Da CYP3A4 - Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5) die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin erhöhen können, sollte bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit CYP3A4 - Inhibitoren erhalten, die Dosis besonders sorgfältig titriert werden. Bei diesen Patienten kann eine geringere Dosis ausreichend sein.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Kontraindizierte Kombinationen
Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer: Bei Gabe von MAO-Hemmern innerhalb der letzten 14 Tage vor Gabe des Opioids Pethidin sind lebensbedrohliche Wechselwirkungen beobachtet worden, die das Zentralnervensystem (Atmungs- und Kreislauffunktionen) betrafen. Ähnliche Wechselwirkungen sind auch mit Buprenorphin nicht auszuschließen (siehe auch Abschnitt 4.3).
Nicht empfohlene Kombinationen
Alkohol: Alkohol verstärkt die sedative Wirkung von Buprenorphin, was das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen gefährlich macht. Bupensan sollte nicht zusammen mit alkoholischen Getränken oder alkoholhältigen Arzneimitteln angewendet werden.
Todesfälle durch Überdosierung nach gleichzeitiger Einnahme von Buprenorphin, Benzodiazepinen und Alkohol wurden berichtet.
Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen
Die Kombination mit Benzodiazepinen kann eine zentral bedingte Atemdepression verstärken, mit dem Risiko eines Atemstillstandes und dem Tod des Patienten. Daher muss die Dosis verringert werden bzw. muss die Kombination bei Patienten mit Missbrauchsrisiko vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Andere zentral dämpfende Arzneimittel: Andere Opioid-Derivate (Analgetika und Antitussiva wie Methadon, Dextropropoxyphen, Codein, Dextromethorphan und Noscapin), bestimmte Antidepressiva, sedierende H1-Rezeptor-Antagonisten, Barbiturate, Anxiolytika (andere als Benzodiazepine), Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen. Diese Kombinationen verstärken die zentral dämpfenden Effekte.
Die Wirkung von reinen Opioid-Agonisten wie Morphin und verwandten Analgetika kann aufgrund der antagonistischen Wirkungen von Buprenorphin verringert sein.
Phenprocoumon: Eine mögliche Wechselwirkung zwischen injiziertem Buprenorphin und Phenprocoumon mit Purpura als Folge, wurde berichtet.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Buprenorphin Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6:
Buprenorphin wird über CYP3A4 metabolisiert. In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte Cmax- und
AUC-Werte für Buprenorphin (ungefähr 70 % bzw. 50 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen.
Die gemeinsame Anwendung von Buprenorphin mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol, Erythromycin, Gestoden, Troleandomycin, HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) können zu deutlich erhöhten Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und Norbuprenorphin führen.
Die Kombination sollte daher vermieden oder engmaschig überwacht werden, da eine Dosisreduktion notwendig sein kann.
Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4-Induktoren wurde nicht untersucht.
Daher wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin erhalten, engmaschig zu überwachen, wenn sie gleichzeitig mit Enzym-Induktoren (wie z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) behandelt werden.
Wirkungen von Buprenorphin auf andere Arzneimittel
Es hat sich gezeigt, dass Buprenorphin in vitro ein Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 ist. Das Risiko einer Hemmung scheint bei therapeutischen Konzentrationen gering zu sein, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Kombination von Buprenorphin mit Arzneimitteln, welche CYP2D6- oder CYP3A4-Substrate sind, können die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel ansteigen und dosisabhängige Nebenwirkungen können auftreten. CYP2C19 wird in vitro nicht gehemmt. Die Wirkung auf andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme wurde nicht untersucht.
Nennenswerte Wechselwirkungen mit Kokain, das von Drogenabhängigen sehr häufig gemeinsam mit Opioden verwendet wird, wurden bisher nicht beobachtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Die Substitutionsbehandlung von Schwangeren ist generell Spezialeinrichtungen vorbehalten.
Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Buprenorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Eine längerfristige Anwendung während der Schwangerschaft kann zur Gewöhnung und Abhängigkeit auch beim Kind sowie nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zum Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen (z.B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt in der Regel verzögert um einige Stunden bis einige Tage nach der Geburt auf. Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenophin sollte das ungeborene Kind gegen Ende der Schwangerschaft mehrere Tage lang überwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms bei Neugeborenen vorzubeugen.
Zudem sollte der Einsatz von Buprenorphin während der Schwangerschaft durch den Arzt sorgfältig überprüft werden. Buprenorphin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus überwiegt. Dabei muss eine engmaschige Überwachung der Schwangeren und des Fetus durch den Arzt erfolgen.
Stillzeit
Da Buprenorphin und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten und klinische Daten fehlen, wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, das Stillen während der Behandlung der Mutter zu vermeiden.
Fertilität
Vorhandene Daten zeigen keine Anhaltspunkte für eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bupensan kann zu Benommenheit führen, insbesondere wenn es mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln angewendet wird. Daher ist Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen geboten (siehe 4.5).
Personen, die aus medizinischen Gründen Sucht- oder Arzneimittel anwenden, die geeignet sind, die Fahrtauglichkeit zu beeinträchtigen, können nach ärztlichem Ermessen die Erlaubnis zum Führen von Fahrzeugen erhalten.
4.8 Nebenwirkungen
Das Auftreten von Nebenwirkungen hängt von der Toleranzschwelle des Patienten ab, die bei Drogenabhängigen höher als bei der übrigen Bevölkerung ist.
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100, <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)
Selten (>1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen des Immunsystems
Selten: angioneurotisches Ödem, anaphylaktischer Schock
Psychiatrische Erkrankungen Selten: Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Ohnmacht, Schwindel
Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten: Bronchospasmus, Atemdepression (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: erhöhte Transaminasewerte, hepatische Nekrose, Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Ausschlag, Nesselsucht, Juckreiz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Schlaflosigkeit, Asthenie, Benommenheit, Schwitzen
Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann eine erstmalige Anwendung von Buprenorphin ein Entzugssyndrom, ähnlich wie mit Naloxon, auslösen.
Im Falle einer missbräuchlichen intravenösen Anwendung sind lokale Reaktionen, manchmal septischer Art, und schwerwiegende Fälle akuter Hepatitis berichtet worden. (siehe Abschnitt 4.4)
4.9 Überdosierung
Buprenorphin scheint aufgrund seiner partiellen Opioid-agonistischen Eigenschaften ein hohe theoretische Sicherheitsbreite zu haben.
Das Hauptsymptom einer Überdosierung mit Buprenorphin ist eine Atemdepression, die zu Atemstillstand und Tod führen kann.
Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte der Zustand von Herz und Atmung engmaschig überwacht werden. Entsprechende unterstützende Maßnahmen sollten, wenn notwendig, ergriffen werden, um Atmungs- und Herzfunktionen aufrecht zu erhalten.
Behandlung: Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression ist nach allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen durchzuführen. Bei Anwendung eines OpioidAntagonisten wie Naloxon sollte die lange Wirkungsdauer von Buprenorphin in Betracht gezogen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem; Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen; Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit ATC-Code: N07BC01
Buprenorphin ist ein Opioid-Agonist/Antagonist mit Affinität zu den p- und k-Rezeptoren des Gehirns. Seine Wirksamkeit bei der Opioid-Substitutionsbehandlung wird seiner langsam reversiblen Bindung an den p-Rezeptor zugeschrieben, was bei abhängigen Patienten den Drang nach der Droge über einen längeren Zeitraum vermindern dürfte.
Buprenorphin hat aufgrund seiner partiellen Opioid-agonistischen Eigenschaften eine hohe Sicherheitsbreite, was seine dämpfenden Wirkungen, besonders auf Herz- und Atemfunktionen, einschränkt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption
Bei oraler Anwendung unterliegt Buprenorphin einem hepatischen First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N-Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Die orale Anwendung ist für dieses Arzneimittel daher ungeeignet.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach sublingualer Verabreichung ist nicht genau bekannt, doch wird angenommen, dass sie zwischen 15 und 30 % liegt.
Plasmaspitzenkonzentrationen werden 90 Minuten nach sublingualer Anwendung erreicht. Das maximale Dosis-Konzentrations-Verhältnis ist zwischen 2 mg und 16 mg linear.
Verteilung
Der Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase mit einer Halbwertzeit von 2 bis 5 Stunden.
Metabolismus und Ausscheidung
Buprenorphin wird durch 14-N-Dealkylierung und Glukurokonjugation metabolisiert. Klinische Daten belegen, dass CYP3A4 für die N-Dealkylierung von Buprenorphin zuständig ist. N-Dealkyl-Buprenorphin ist ein ^-Agonist mit schwacher intrinsischer Aktivität.
Die Ausscheidung erfolgt bi- oder tri-exponential, mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 32 Stunden, einerseits aufgrund von Reabsorption von Buprenorphin nach Hydrolyse der Konjugate im Darm, andererseits wegen der hohen Lipophilie des Moleküls.
Buprenorphin wird im Wesentlichen (zu 70 %) durch biliäre Exkretion des glukurokonjugierten Metaboliten fäkal, der Rest im Urin ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizitätsstudien an vier Spezies (Nager und Nichtnager) mit vier verschiedenen Verabreichungsarten zeigten keine klinisch relevanten Ergebnisse. In einer oralen Studie an Hunden für die Dauer eines Jahres wurde bei sehr hohen Dosen (75 mg/kg) Lebertoxizität beobachtet.
Studien an Ratten haben ein vermindertes intrauterines Wachstum, Entwicklungsverzögerungen einiger neurologischer Funktionen und eine hohe peri- und postnatale Sterblichkeit der Neugeborenen nach Behandlung der Muttertiere während der Trächtigkeit bzw. der Laktation ergeben. Es liegen Hinweise vor, dass Geburtsschwierigkeiten und eine reduzierte Milchproduktion zu diesen Effekten beigetragen haben. Anzeichen für Embryotoxizität einschließlich Teratogenität gab es weder bei Ratten noch bei Kaninchen. In-vitro- und In-v/Vo-Untersuchungen zum mutagenen Potential von Buprenorphin zeigten keine klinisch relevanten Effekte. Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.
Standardmäßige Serientests lieferten keinen Beweis für genotoxisches Potential.
Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von Tumorarten zwischen Kontrolltieren und mit Buprenorphin behandelten Tieren.
In einer Studie mit pharmakologischen Dosen an Mäusen wurde jedoch eine Atrophie und Mineralisation der Hodentubuli bei den behandelten Tieren festgestellt.
Fortpflanzungsstudien mit Buprenorphin an Ratten zeigten keine Anhaltspunkte für eine Beeinträchtigung der Fertilität nach oralen Tagesdosen von bis zu 80 mg/kg/Tag (die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 50-fache der für den Menschen empfohlenen sublingualen Tagesdosis von 16 mg, gemessen in mg/m2) oder bis zu 5 mg/kg/Tag i.m. oder s.c. (die geschätzte Exposition war etwa drei Mal so hoch wie die für den Menschen empfohlene sublinguale Tagesdosis von 16 mg, gemessen in mg/m2).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat Mannitol (Ph.Eur.)
Maisstärke Povidon K 22,5-27,0 Citronensäure-Monohydrat Natriumcitrat (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
PVC/PVdC/PVC-Aluminium Blisterpackungen:
Nicht über 30°C lagern.
Aluminium-Aluminium Blisterpackungen:
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdC/PVC-Aluminium Blisterpackungen oder Aluminium-Aluminium Blisterpackungen Packungsgrößen: 7, 10, 28, 30, 49 und 56 Sublingualtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMERN
87801.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
05.11.2012
10. STAND DER INFORMATION
24.08.2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel