FACHINFORMATION

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

BW-flucil 50 mg / ml, Injektionslösung

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält: 50 mg Fluorouracil.

1 Durchstechflasche enthält 5 ml zu 250 mg, 10 ml zu 500 mg, 20 ml zu 1.000 mg oder 100 ml zu 5.000 mg Fluorouracil.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben 4. 1 Anwendungsgebiete

-    fortgeschrittenes kolorektales Karzinom,

-    fortgeschrittenes Magenkarzinom,

-    fortgeschrittenes Pankreaskarzinom,

-    fortgeschrittenes und / oder metastasiertes Mammakarzinom.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

BW-flucil wird intravenös als Bolus oder (Dauer)-Infusion appliziert.

Die Anwendungsrichtlinien sind genau zu beachten. über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Die Therapie sollte abgesetzt werden bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung sowie beim Auftreten einer Weiterführung der Therapie entgegenstehender unerwünschter Wirkungen.

Die Behandlung mit Fluorouracil sollte nur durch Ärzte erfolgen, die in der Tumortherapie erfahren sind. Fluorouracil wird in der Monochemotherapie sowie als Bestandteil einer Polychemotherapie angewendet.

Die Plasmaclearance schwankt intraindividuell stark, daher variieren von Patient zu Patient die 5-FU-Plasmaspiegel. Da die Plasmaclearance im Vergleich zu Männern bei Frauen signifikant niedriger ist, ist bei intravenöser Bolusinjektion v. a. bei Frauen mit erhöhter Toxizität zu rechnen. Die akute Toxizität am Menschen korreliert mit 5-FU Plasmaspiegeln > 3.000 ^g/L. Die 5-FU Dosis sollte sich daher an der maximal tolerablen Dosis des jeweiligen Applikationsschemas orientieren und beim Auftreten von Toxizität schrittweise reduziert werden.

Bei Verabreichung als intravenöse Bolusinjektion ist die Hämatotoxizität dosislimitierend. Wird 5-FU protrahiert als Dauerinfusion verabreicht, geht die Hämatotoxizität zurück und Hauttoxizität („Hand-Fuß-Syndrom") tritt als typische Nebenwirkung für diese Applikationsart auf. Darüber hinaus hat die Applikationsart einen entscheidenden Einfluss auf die maximal tolerable 5-FU-Dosis und damit auf die klinische Wirkung. Bestehende Resistenzen bei Patienten, die auf ein 5-FU-Bolus - Schema primär progredient oder refraktär reagieren, können von einer Änderung des Applikationsschemas (Dauerinfusion) profitieren.

Fortgeschrittenes Prankreaskarzinom

Als Monochemotherapie in Tageseinzeldosen von 400 - 500 mg/m² Körperoberfläche (KOF) als i.v.-Bolusinjektion bzw. von 1.000 mg/m² KOF als i.v.-Dauerinfusion.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Als Monochemotherapie oder im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 500 - 600 mg/m² KoF als i.v. Bolusinjektion.

Fortgeschrittenes kolorektales Karzinom

Als Monochemothrapie oder im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 370 - 600 mg/m² kOf als i.v.-Bolusinjektion bzw. von 200 - 750 mg/m² KOF als i.v.-Dauerinfusion.

Metastasiertes Mammakarzinom

Im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 500 - 600 mg/m² KOF i.v. angewendet (z. B. CMF, FAC).

Absetzen der Therapie, Dosisreduktion

Bei Auftreten folgender toxischer Symptome ist die Behandlung mit BW-flucil sofort abzubrechen:

-    Rascher Abfall der Leukozytenzahl während der Behandlung oder Auftreten einer Leukozytopenie (Leukozytenzahl < 2.000/^l),

-    Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50.000/^l),

-    Stomatitis, Ösophagopharyngitis,

-    Erbrechen, das durch die Gabe eines Antiemetikums nicht zu beherrschen ist,

-    schwere Diarrhoe (NCI Grad III-IV)

-    Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich,

-    sonstige Hämorrhagien,

-    schwere neurotoxische Störungen,

-    kardiotoxische Störungen.

Nach Abklingen der Blutbildveränderungen (Wiederansteigen der Leukozyten auf > 3.000/pl bzw. der Thrombozyten auf > 70.000/pl) kann die Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle), sofern nicht andere Nebenwirkungen (s.o.) einer Wiederaufnahme der Behandlung entgegenstehen.

Leukozyten/pl	Thrombozyten/pl	Dosis
> 4.000	> 100.000	100 %
3.000 - 4.000	70.000 - 100.000	75 %
2.000 - 3.000	50.000 - 70.000	50 %
< 2.000	< 50.000	STOP!

Bei gestörter Leber- oder Nierenfunktion sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Nur im Fall einer gleichzeitig gestörten Leber- und Nierenfunktion sollten Dosisreduktionen erwogen werden, in schwereren Fällen um ein Drittel bis um die Hälfte.

4.3 Gegenanzeigen

Fluorouracil darf nicht angewendet werden bei:

-    Überempfindlichkeit gegen Fluorouracil oder einen der sonstigen Bestandteile

-    Knochenmarkdepression,

-    schweren Blutbildveränderungen,

-    schweren Leberfunktionsstörungen,

-    akuten Infektionen,

-    Patienten in schlechtem Allgemeinzustand.

Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Fluorouracil behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung sowie bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen.

Während der Anwendung von BW-flucil ist das Stillen kontraindiziert.

Hinweis:

Bei Patienten mit Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel verursachen übliche Fluorouracil-Dosen verstärkte Nebenwirkungen. Treten schwere unerwünschte Wirkungen auf, kann die Kontrolle der DPD-Aktivität angezeigt sein. Patienten mit DPD-Mangel sollten nicht mit Fluorouracil behandelt werden.

5-Fluorouracil (5-FU) darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga eingenommen bzw. angewendet werden. Brivudin, Sorivudin und Analoga sind potente Hemmstoffe des 5-FU-abbauenden Enzyms Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) (s. auch Abschnitt 4.4 und 4.5).

Anwendung im Kindesalter:

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische Behandlung, z.B. Flüssigkeitsersatz. Leichte Diarrhoe kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mäßiger bis schwerer Diarrhoe reichen sie jedoch nicht aus.

Vor und während der Therapie mit Fluorouracil werden die folgenden Verlaufsuntersuchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

-    tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen;

-    vor jeder Fluorouracil-Applikation: Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozyten;

-    Retentionswerte;

-    Leberwerte;

-    Calcium.

Bei mit oralen Antikoagulantien behandelten Patienten, die zusätzlich Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhalten, ist der Quick-Wert engmaschig zu kontrollieren.

1 ml Injektionslösung enthält 0,34 - 0,36 mmol (7,9 - 8,2 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer / kochsalzarmer) Diät.

Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von 5-FU. Die Nukleosidanaloga, wie z.B. Brivudin und Sorivudin, können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-FU oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen. Aus diesem Grund sollte zwischen der Einnahme bzw. Anwendung von 5-FU und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit 5-Fluorpyrimidinen indiziert. Im Falle einer versehentlichen Verabreichung von Brivudin an Patienten, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität ergriffen werden. Es wird die sofortige Einweisung in ein Krankenhaus empfohlen. Alle Maßnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und einer Dehydration sollten eingeleitet werden.

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit 5-Fluorouracil einnehmen, sollten regelmäßig auf einen erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegel untersucht werden.

Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Fluorouracil behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit schwerwiegender Störungen der Spermatogenese durch die Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Therapie mit Fluorouracil nicht schwanger werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarksfunktionen beeinträchtigen (z.B. andere Zytostatika), können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen. Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien verstärken.

Folinsäure verstärkt die Wirkung von Fluorouracil. Dadurch kann die Toxizität von Fluorouracil gesteigert werden.

Cimetidin, Metronidazol und Interferone können den Plasmaspiegel von Fluorouracil erhöhen. Dies kann die toxischen Wirkungen von Fluorouracil verstärken.

Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazidtyp erhielten, sank die Granulozytenzahl stärker als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.

In Einzelfällen wurde bei mit Warfarin behandelten Patienten, die zusätzlich Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet.

Unter Behandlung mit Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen, (Anstieg von alkalischer Phosphatase, Transaminasen oder Bilirubin) beobachtet.

Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigte sich ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.

Bei gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und Fluorouracil / Folinsäure können schwere Mukositiden mit Todesfolge auftreten.

Fluorouracil darf nicht gleichzeitig mit DPD-Inhibitoren wie Brivudin verabreicht werden. Brivudin hemmt durch seinen Hauptmetaboliten Bromvinyluracil die DPD irreversibel, siehe Abschnitte „4.3 Gegenanzeigen“ und „4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".

Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von 5-FU. Die Nukleosidanaloga, wie z.B. Brivudin und Sorivudin, können zu einer drastischen Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-FU oder anderen Fluorpyrimidinen und damit einhergehender Zunahme der Toxizität, führen. Aus diesem Grund sollte zwischen der Einnahme von 5-FU und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit 5-Fluorpyrimidinen indiziert.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und 5-Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führten (siehe 4.4).

Die Nachweismethoden für Bilirubin und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn können erhöhte oder falsch positive Werte ergeben.

Allgemeine Hinweise

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenza-Impfung mindern.

Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft:

Fluorouracil darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da Hinweise auf ein teratogenes Risiko beim Menschen vorliegen. Frauen dürfen während einer Behandlung mit Fluorouracil nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, oder ist die Behandlung einer schwangeren Patientin unbedingt erforderlich, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit:

In der Stillzeit darf BW-flucil nicht angewendet werden. Ist die Anwendung während der Stillzeit unbedingt notwendig, so muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fluorouracil kann durch Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen führen. Daher sollte während der Behandlung mit Fluorouracil das Führen von Kraftfahrzeugen und das Bedienen von Maschinen unterlassen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die im Folgenden aufgeführte Häufigkeit der Nebenwirkungen ist unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien definiert:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Erkrankungen des Blutes und des Lvmphsystems:

Sehr häufig: Myelosuppression, Leukozytopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Häufig:    Agranulozytose, Panzytopenie, Anämie.

Die Myelosuppression ist eine der Dosis limitierenden Nebenwirkungen. Das Ausmaß der Myelosuppression ist abhängig von der Applikationsart und der Dosierung. Nach i.v.-Bolusinjektion ist die Myelosuppression stärker ausgeprägt als nach i.v.-Dauerinfusion. Eine Neutropenie tritt nach jedem Behandlungskurs mit i.v.-Bolusinjektionen bei adäquater Dosierung auf (Nadir: 9. - 14. [-20.] Behandlungstag; Normalwerte: i.d.R. nach dem 30. Tag).

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr häufig: Bronchospasmus, Immunsuppression mit erhöhter Infektionsrate.

Gelegentlich: Generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock.

Endokrine Erkrankungen:

Selten:    Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T₄) und Gesamt-Trijodthyronins (T₃) im Serum

ohne Anstieg des freien T₄ und des TSH und ohne klinische Zeichen einer Hyperthyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: Hyperurikämie.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig:    Nach Infusion hoher Fluorouracil-Dosen bzw. bei Patienten mit

Dihydropyrimidindehydrogenase-Mangel, (Leuko)-Enzephalopathien mit Symptomen wie Ataxie, Verwirrtheit, Orientierungsstörungen, Muskelschwäche, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma.

Gelegentlich: Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Parkinson-Symptome, Pyramidenbahnzeichen und Euphorie.

Selten:    Periphere Neuropathien (bei Kombination mit einer Radiotherapie)

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Störungen der Augenmotilität, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, narbenbedingtes Ektropium und Fibrosen des Tränenkanals.

Die vorgenannten Nebenwirkungen am Auge sind teilweise irreversibel.

Herzerkrankungen:

Sehr häufig: Ischämie- oder Kardiomyopathie-typische EKG-Veränderungen.

Häufig:    Angina pectoris-ähnliche Brustschmerzen.

Gelegentlich: Myokardinfarkt (in Einzelfällen tödliche Verläufe), Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Myokarditis (in Einzelfällen tödliche Verläufe), dilative Kardiomyopathie und kardiogener Schock (in Einzelfällen tödliche Verläufe). Sehr selten: Herzstillstand und plötzlicher Herztod.

Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder wenige Stunden nach dem ersten Anwendungszyklus auf. Für Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie besteht ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich: Thrombophlebitiden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis [mit retrosternalem Brennen], Pharyngitis [mit Dysphagie], Proktitis [mit wässriger Diarrhoe]). Gelegentlich: Schwere Schädigungen der Darmwand mit blutigem Durchfall, Ulzerationen, Dehydratation, Sepsis.

Der Schweregrad gastrointestinaler Nebenwirkungen ist abhängig von der Dosierung und der Applikationsart. Bei i.v.-Dauerinfusion erweist sich eher die Stomatitis als die Myelosuppression als dosislimitierend. Gastrointestinale Nebenwirkungen können lebensbedrohend sein.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: Leberzellschädigungen, steinlose Cholezystitis. Sehr selten: Lebernekrosen (teilweise mit letalem Verlauf).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Haarausfall (Alopezie); „Hand-Fuß-Syndrom" mit Dysästhesien sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut an Handflächen und Fußsohlen.

Gelegentlich: Exantheme, trockene Haut mit Fissuren, Dermatitis, Urtikaria und Photosensibilität, Hyperpigmentierung der Haut und streifenförmige Hyperpigmentierung oder Pigmentverlust im Bereich des Venenverlaufs. Nagelveränderungen (z.B. diffuse oberflächliche blaue Pigmentierung, Hyperpigmentierung, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts, Paronychie) und Onycholyse.

Das „Hand-Fuß-Syndrom" tritt nach i.v.-Dauerinfusion häufiger als nach i.v.-Bolusinjektionen

auf.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Verzögerte Wundheilung, Epistaxis, Abgeschlagenheit, allgemeine Schwäche, Müdigkeit und Antriebslosigkeit.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmacovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Als Folge einer Überdosierung treten meist folgende Nebenwirkungen verstärkt auf: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, schwere Schleimhautentzündungen, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Knochenmarksdepression (Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Agranulozytose).

Therapie von Intoxikationen

Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Fluorouracil sofort abgebrochen werden. Es sind symptomatische Behandlungsmaßnahmen einzuleiten. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Hämatologische Kontrollen sollten bis 4 Wochen nach einer Überdosierung erfolgen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Antimetabolite (Pyrimidinanaloga)

ATC-Code: L01BC02

Fluorouracil ist ein selbst nicht antineoplastisch wirksames synthetisches fluoriertes Pyrimidinderivat. Die Hemmung der Zellteilung erfolgt nach Metabolisierung durch die aktiven Metabolite 5-Fluorouridintriphosphat (FUTP) und 5-Fluorodesoxyuridinmono-phosphat (FdUMP).

Bekannte Wirkmechanismen

-    Blockade der DNS-Synthese (Hemmung der Thymidilat-Synthetase durch FdUMP),

-    Hemmung der RNS-Synthese (Bildung fehlerhaft strukturierter RNS durch Einbau von FUTP),

-    DNS-Strangbrüche nach Einbau von Fluorodesoxyuridintriphosphat (FdUTP) in DNS.

Die Hemmeffekte zeigen sich vor allem in schnell proliferierenden Zellen, die so in höherem Umfang Fluorouracil aufnehmen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Halbwertszeit

Nach intravenöser Applikation von Fluorouracil beträgt die (monophasische) Eliminationshalbwertszeit 10 - 20 Minuten und ist dosisabhängig; über eine biphasische Halbwertszeit von 8 bzw. 40 Minuten wurde berichtet. 3 Stunden nach Applikation sind Fluorouracil-Plasmaspiegel nicht mehr messbar.

Verteilung

Die Verteilung entspricht der gesamten Körperflüssigkeit. Fluorouracil penetriert die BlutLiquor-Schranke.

Metabolismus

Ca. 85 % der applizierten Dosis werden metabolisiert. Aktive Metaboliten sind das intrazellulär gebildete 5-Fluorouridintriphosphat (FUTP) und 5-Fluorodesoxyuridin-monophosphat (FdUMP). Neben den aktiven Metaboliten wird 5-FU hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Metaboliten (Hauptmetaboliten: 5-Fluorouridin, 5-Fluorodesoxy-uridin) umgewandelt und zu Uracil katabolisiert. Kohlendioxid, Harnstoff und andere Metabolite entstehen ebenfalls.

Ausscheidung

15 % der applizierten Menge werden innerhalb von 6 Stunden unverändert renal ausgeschieden, davon ca. 90 % innerhalb der ersten Stunde.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Fluorouracil wirkt bevorzugt auf schnell proliferierende Zellen, daher kommt es vor allem zu Knochenmarksdepression und Schäden an der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes.

Fluorouracil erwies sich in verschiedenen Tests zur Mutagenität in vitro und in vivo als mutagener Wirkstoff. Es besteht der Verdacht auf eine mutagene Wirkung im Menschen.

Aus Tierversuchen mit Fluorouracil liegen keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung vor. Fluorouracil gehört jedoch in eine Substanzklasse, die tumorerzeugende Effekte erwarten lässt.

Untersuchungen zur Fertilität and Teratogenität an verschiedenen Tierspezies ergaben Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potential sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und des Reproduktionsverhaltens.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid,

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompabilitäten

BW-flucil darf nur mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt werden. Mit Ausnahme von trometamolfreien Calciumfolinat-Lösungen (siehe unter 6.3 „Dauer der Haltbarkeit“) darf BW-flucil nicht mit anderen Substanzen in einer Infusion vermischt werden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Cisplatin, Cytarabin, Diazepam, Doxorubicin, Droperidol, Filgastrim, Galliumnitrat, Methotrexat, Metoclopramid, Morphin, Ondansetron, Vinorelbin, parenterale Ernährungslösungen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen haben eine Haltbarkeit von 2 Jahren. Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums soll BW-flucil nicht mehr angewendet werden.

Die Durchstechflaschen sind zur Einmalentnahme bestimmt. Nach Anbruch Reste verwerfen.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Zumischung zu 5 %iger Glucoselösung oder 0,9 %iger Natriumchloridlösung wurde bei Lagerung unter Raumtemperatur für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Die chemische und physikalische Stabilität der Mischung von 5-Fluorouracil mit trometa-molfreiem Calciumfolinat in Polyisopren-Infusionsbeuteln wurde über 2 Tage bei 32 °C unter Ausschluss von Tageslicht nachgewiesen.

Eine Mischung von 100 ml BW-flucil 50 mg / ml, Injektionslösung und 100 ml trometamolfreier BW-folin 10 mg / ml, Injektionslösung (Wirkstoff: Calciumfolinat) resultierend in den folgenden Konzentrationen wurde getestet:

Konzentration (mg / ml) in der fertigen Mischung
5-Fluorouracil	Folinsäure
25,0	5,0

Aus mikrobiologischer Sicht muss diese Mischung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Mischung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) unter Ausschluss von Tageslicht aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflasche vor Licht geschützt im Umkarton zwischen + 15 °C und + 25 °C aufbewahren. Nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren.

Bei Aufbewahrung bei niedrigen Temperaturen ist die Bildung von Präzipitaten möglich. Vor Anwendung muss daher geprüft werden, ob sich Präzipitate gebildet haben. Diese können durch Erwärmen auf 40 °C bis 60 °C und heftiges Schütteln wieder aufgelöst werden. Die Qualität des Produkts wird dadurch nicht beeinträchtigt. Vor der Anwendung auf Körpertemperatur abkühlen lassen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Injektionslösung in Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I) mit teflonisierten Chlorbutylstopfen und Aluminiumverschluss.

Originalpackungen mit 1 und 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung entsprechend 250 mg Fluorouracil,

10 ml Injektionslösung entsprechend 500 mg Fluorouracil,

20 ml Injektionslösung entsprechend 1.000 mg Fluorouracil,

100 ml Injektionslösung entsprechend 5.000 mg Fluorouracil.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Wegen der potentiell mutagenen und karzinogenen Wirkung gelten für das Pflegepersonal und die Ärzte erhöhte Sicherheitsvorschriften. Beim Umgang mit Fluorouracil ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Fluorouracil auszuschließen. BW-flucil muss gehandhabt und entsorgt werden, wie dies bei Zytostatika üblich ist.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

BHARDWAJ PHARMA GmbH

Manhagener Allee 36

22926 Ahrensburg

Deutschland

Tel: 04102 695490

Fax: 04102 2185194

E-Mail: info@bhardwaj-pharma.com

8. Zulassungsnummer 74930.00.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

07.11.2008

10. Stand der Information

Dezember 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig