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• 16.12.2014   Fachinformation (deutsch)
• 28.02.2014   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Candesartan/HCT Sandoz 32 mg/25 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 32 mg Candesartancilexetil und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 151 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette

Rötlich-braune, gesprenkelte, längliche, bikonvexe Tabletten, mit der Prägung H 32 auf einer Seite und mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Candesartan/HCT Sandoz 32 mg/25 mg ist angezeigt zur:

• Behandlung der essenziellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit einer Candesartancilexetil- oder Hydrochlorothiazid-Monotherapie nicht optimal kontrolliert werden kann.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Candesartan/HCT Sandoz 32 mg/25 mg ist 1-mal täglich eine Tablette (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Eine Dosistitration der jeweiligen Komponenten (Candesartancilexetil und Hydrochlorothiazid) wird empfohlen. Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie auf Candesartan/HCT Sandoz erwogen werden. Eine Dosistitration von Candesartancilexetil wird beim Wechsel von der Hydrochlorothiazid-Monotherapie empfohlen. Candesartan/HCT Sandoz kann bei Patienten, deren Blutdruck mit einer Candesartancilexetil- oder einer Hydrochlorothiazid-Monotherapie oder Candesartan/HCT Sandoz bei niedrigeren Dosen nicht optimal kontrolliert werden kann, angewendet werden.

Innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Behandlung ist der Großteil der blutdrucksenkenden Wirkung üblicherweise erreicht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patientengruppe

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Für Patienten, bei denen die Gefahr einer Hypotonie besteht, wie z. B. Patienten mit Verdacht auf Volumenmangel, wird eine Dosistitration von Candesartancilexetil empfohlen (für diese Patienten kann eine Anfangsdosis von Candesartancilexetil von 4 mg in Betracht gezogen werden).

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Für diese Patientengruppe werden Schleifendiuretika gegenüber Thiaziden bevorzugt.

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche [KO]) wird eine Dosistitration von Candesartancilexetil vor Behandlung mit Candesartan/HCT Sandoz empfohlen (die empfohlene Anfangsdosis von Candesartancilexetil bei diesen Patienten ist 4 mg).

Candesartan/HCT Sandoz ist bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² KO) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Dosistitration von Candesartancilexetil empfohlen, bevor auf Candesartan/HCT Sandoz umgestellt wird (die empfohlene Anfangsdosierung bei diesen Patienten beträgt 4 mg Candesartancilexetil).

Candesartan/HCT Sandoz ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan/HCT Sandoz bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren wurde nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Candesartan/HCT Sandoz kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Es gibt keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Hydrochlorothiazid und Nahrung.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Sulfonamidderivate (Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamidderivat.)

•    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

•    Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <

30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche)

•    Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase

•    Therapieresistente Hypokaliämie und Hyperkalzämie

•    Gicht

•    Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan/HCT Sandoz mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Nierenfunktion/Nierentransplantation

Für diese Patientengruppe werden Schleifendiuretika gegenüber Thiaziden bevorzugt. Wenn Candesartan/HCT Sandoz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegel zu empfehlen.

Für die Anwendung von Candesartan/HCT Sandoz bei Patienten, bei denen vor kurzem eine Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen keine Erfahrungen vor.

Nierenarterienstenose

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere zu einem Anstieg der Blutharnstoff- und der Serumkreatininkonzentration führen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems(RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte

4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Intravaskulärer Volumenmangel

Bei Patienten mit intravaskulärem Volumen- und/oder Natriummangel kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie dies auch für andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Substanzen beschrieben wird. Daher wird die Anwendung von Candesartan/HCT Sandoz nicht empfohlen, bevor ein Volumen- und/oder Natriummangel ausgeglichen worden ist.

Anästhesie und Chirurgie

Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit AIIRAs behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten ist die Hypotonie so stark ausgeprägt, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren erforderlich wird.

Eingeschränkte Leberfunktion

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden, da in diesen Fällen schon geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes ein hepatisches Koma auslösen können. Klinische Erfahrungen mit Candesartan/HCT Sandoz bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die unter hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Candesartan/HCT Sandoz bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Störung des Elektrolythaushalts

Eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte sollte in geeigneten Abständen durchgeführt werden.

Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushaltes verursachen (Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose).

Thiaziddiuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und zeitweilig zu leicht erhöhten Serumkalziumspiegeln führen.

Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen einer latenten Überfunktion der Nebenschilddrüse sein. Thiazide sollten vor einer Funktionskontrolle der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Hydrochlorothiazid erhöht dosisabhängig die renale Kaliumausscheidung, was zu einer Hypokaliämie führen kann. Diese Wirkung von Hydrochlorothiazid scheint in Kombination mit Candesartancilexetil weniger ausgeprägt zu sein. Das Risiko einer Hypokaliämie kann bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhöht sein.

Die Behandlung mit Candesartancilexetil kann eine Hyperkaliämie verursachen, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz und/oder einer eingeschränkten Nierenfunktion.

Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan/HCT Sandoz mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin-Natrium), können zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Kaliums vorgenommen werden.

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium steigern, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazidtherapie manifest werden. Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyzeridspiegel sind mit Thiaziddiuretika in Verbindung gebracht worden.

Bei den in Candesartan/HCT Sandoz enthaltenen Dosen wurden nur minimale Wirkungen beobachtet. Thiaziddiuretika erhöhen die Serumharnsäurekonzentration und können bei prädisponierten Patienten Gicht auslösen.

Photosensibilität

Es wurden Fälle von Photosensibilität während der Anwendung von Thiaziddiuretika beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Falls Photosensibilität auftritt, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden. Falls die Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich ist, wird empfohlen, diejenigen Bereiche, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzt werden, zu schützen.

Allgemeines

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B.

Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde die Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, einschließlich AIIRAs, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht.

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder arteriosklerotischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte wahrscheinlicher. Unter der Therapie mit Thiazid-Diuretika wurde über eine Verschlimmerung oder ein Wiederauftreten eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan/HCT Sandoz kann durch andere Antihypertensiva verstärkt werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose als sonstigen Bestandteil, und Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan/HCT Sandoz bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren wurde nicht belegt.

Dopingkontrollen

Die Anwendung von Candesartan/HCT Sandoz kann wegen des Inhaltsstoffs Hydrochlorothiazid bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Substanzen, die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersucht wurden, umfassen Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d. h. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid und Nifedipin. Es wurden keine klinisch relevanten, pharmakokinetischen Wechselwirkungen in diesen Studien festgestellt.

Der kaliumsenkende Effekt von Hydrochlorothiazid könnte erwartungsgemäß durch andere Arzneimittel, die ihrerseits einen Kaliumverlust und eine Hypokaliämie verursachen können (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin-G-Natrium, Salicylsäurederivate, Steroide, ACTH), verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan/HCT Sandoz und kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin-Natrium), kann zu Steigerungen des Serumkaliumspiegels führen. Eine Überwachung des Kaliums sollte, soweit erforderlich, durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Diuretikainduzierte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie prädisponieren für die potenziell kardiotoxischen Wirkungen von Digitalisglykosiden und Antiarrhythmika. Eine regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumspiegel wird empfohlen, wenn Candesartan/HCT Sandoz zusammen mit derartigen Arzneimitteln angewendet wird und mit den folgenden Arzneimitteln, die Torsades de Pointes verursachen könnten:

•    Klasse Ia Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

•    Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

•    Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)

•    Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin i.v.)

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmern oder Hydrochlorothiazid ist über reversible Anstiege der Serumlithiumkonzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung ist ebenfalls bei AIIRAs berichtet worden. Die Anwendung von Candesartan und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithiumpiegels empfohlen.

Bei gleichzeitiger Gabe von AIIRAs mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSARs) (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSARs), kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleittherapie und in regelmäßigen Abständen danach in Betracht gezogen werden.

Die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch NSARs abgeschwächt.

Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch Colestipol und Cholestyramin vermindert.

Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin) kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Thiazid-Diuretika können die Serumkalziumspiegel aufgrund einer verminderten Ausscheidung erhöhen. Wenn Kalziumpräparate oder Vitamin D verschrieben werden müssen, sollten die Kalziumspiegel kontrolliert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazidtyp erhöhen, indem sie die gastrointestinale Motilität und die Magenentleerungsgeschwindigkeit herabsetzen.

Thiazide können das Risiko Amantadin-vermittelter Nebenwirkungen erhöhen.

Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln (z.

B. Cyclophosphamid, Methotrexat) herabsetzen und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Eine orthostatische Hypotonie kann bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol, Barbituraten oder Anästhetika verstärkt werden.

Die Behandlung mit einem Thiazid-Diuretikum kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Metformin sollte aufgrund des Risikos einer möglichen Lactatazidose, induziert durch ein mögliches funktionales Nierenversagen in Verbindung mit Hydrochlorothiazid, mit Vorsicht eingenommen werden.

Hydrochlorothiazid kann zu einer verminderten arteriellen Reaktion auf blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adrenalin) führen, jedoch nicht in dem Maße, dass eine blutdruckerhöhende Wirkung ausgeschlossen wird.

Hydrochlorothiazid kann das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz erhöhen, insbesondere mit hohen Dosen jodierter Kontrastmittel.

Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen erhöhen.

Gleichzeitige Behandlung mit Baclofen, Amifostin, trizyklischen Antidepressiva oder Neuroleptika kann zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen und Hypotonie hervorrufen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs):

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig hinsichtlich einer Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid:

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AI I RAs):

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartan/HCT Sandoz in der Stillzeit vorliegen, wird Candesartan/HCT Sandoz nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. ThiazideDiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die

Laktation hemmen. Die Anwendung von Candesartan/HCT Sandoz während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Candesartan/HCT Sandoz während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während einer Behandlung mit Candesartan/HCT Sandoz auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren ähnlich bei Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid (2,3-3,3 %) und bei Placebo (2,74,3 %).

In klinischen Studien mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid waren Nebenwirkungen auf diejenigen beschränkt, die zuvor über Candesartancilexetil und/oder Hydrochlorothiazid berichtet wurden.

Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen von Candesartancilexetil aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien mit hypertensiven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Candesartancilexetil definiert auf Basis der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen unter Candesartancilexetil, die mindestens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde.

Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000)

und nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Atemwegsinfektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr selten	Hyperkaliämie, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen
Erkrankungen der	Sehr selten	Husten

Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr selten	Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr selten	Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr selten	Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr selten	Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr selten	Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

In unten stehender Tabelle sind Nebenwirkungen unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie bei einer Dosierung von üblicherweise 25 mg oder höher aufgeführt.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Selten	Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, Knochenmarkdepression, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Hyperglykämie, Hyperurikämie, Störungen des Elektrolythaushaltes (inklusive Hyponatriämie und Hypokaliämie)
Psychiatrische Erkrankungen	Selten	Schlafstörungen, Depressionen, Unruhe
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Benommenheit, Drehschwindel
	Selten	Parästhesie
Augenerkrankungen	Selten	Vorübergehend unscharfes Sehen
	Nicht bekannt	Akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom
Herzerkrankungen	Selten	Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie
	Selten	Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Selten	Atemnot (inklusive Pneumonie und Lungenödem)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Gelegentlich	Anorexie, Appetitverlust, Magenreizung, Diarrhö, Obstipation
	Selten	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Selten	Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich	Hautausschlag, Urtikaria, Photosensibilität
	Selten	Toxische epidermale Nekrolyse, Reaktionen ähnlich einem kutanen Lupus erythematodes, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes
Skelettmuskulatur-,	Selten	Muskelkrämpfe

Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Glukosurie
	Selten	Nierenfunktionsstörungen und interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Schwäche
	Selten	Fieber
Untersuchungen	Häufig	Anstieg von Cholesterol und Triglyzeriden
	Selten	Anstieg von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Serumkreatinin

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung von Candesartancilexetil sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartancilexetil) erholten sich die Patienten ohne Zwischenfälle.

Die Hauptmanifestation einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist ein akuter Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedierung/Bewusstseinstrübung und Muskelkrämpfe können ebenfalls beobachtet werden.

Maßnahmen

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Candesartan/HCT Sandoz liegen keine spezifischen Informationen vor. Die folgenden Maßnahmen werden jedoch für den Fall einer Überdosierung vorgeschlagen.

Gegebenenfalls sollte die Einleitung von Erbrechen oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Eine eventuell auftretende symptomatische Hypotonie sollte symptomatisch und unter Überwachung der Vitalzeichen behandelt werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine hoch gelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte durch Infusion von physiologischer Kochsalzlösung das Plasmavolumen vergrößert werden. Der

Serumelektrolyt- und der Säurehaushalt sollten kontrolliert und gegebenenfalls korrigiert werden. Falls die oben genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika verabreicht werden.

Candesartan kann durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt werden. Es ist nicht bekannt, in welchem Maße Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse eliminiert wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten + Diuretika ATC-Code: C09DA06

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Organhypertrophie und Endorganschädigung. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT₁) vermittelt.

Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt wird. Candesartan ist ein für den AT₁-Rezeptor selektiver AIIRA, der mit hoher Affinität an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Candesartan hat keine agonistische Aktivität.

Candesartan beeinflusst nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) oder andere Enzymsysteme, die normalerweise mit der Anwendung von ACE-Hemmern in Zusammenhang stehen. Da keine Effekte auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus anderer Substanzen, wie z. B. der Substanz P bestehen, sind AIIRAs wahrscheinlich nicht mit dem Auftreten von Husten verbunden. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartancilexetil und ACE-Hemmern war die Häufigkeit von Husten bei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, geringer. Weder bindet Candesartan an, noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bekannterweiser für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung sind. Die Blockade des AT₁-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasmarenin-, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasmaaldosteronkonzentration.

Der Effekt von Candesartancilexetil 8-16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in einer randomisierten klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (Alter 7089 Jahre; davon 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten entweder Candesartan oder Placebo und, falls notwendig, eine zusätzliche antihypertensive Therapie. Der Blutdruck wurde in der Candesartangruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, dem primären Endpunkt der Studie (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereignisse pro

1.000 Patientenjahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1.000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95%-Konfidenzintervall 0,75-1,06; p=0,19).

Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Natrium-Reabsorption, hauptsächlich in den distalen Nierentubuli, und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Kalium- und Magnesium-Exkretion nimmt dosisabhängig zu, während Kalzium in höherem Maße reabsorbiert wird. Hydrochlorothiazid vermindert das Plasmavolumen und die extrazelluläre Flüssigkeit und verringert das Herzzeitvolumen und senkt den Blutdruck. Bei der Langzeittherapie trägt der reduzierte periphere Widerstand zur Blutdrucksenkung bei.

Große klinische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität senkt.

Candesartan und Hydrochlorothiazid haben additive blutdrucksenkende Wirkungen.

Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks, ohne dass es zu einer reflektorischen Zunahme der Herzfrequenz kommt. Es gibt keine Hinweise auf eine schwerwiegende oder überschießende Firstdose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Therapie.

Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird die blutdrucksenkende Wirkung zum größten Teil innerhalb von 4 Wochen erreicht und bleibt auch unter Langzeitbehandlung bestehen. Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid einmal täglich gegeben, bewirkt eine effektive und schonende Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen dem maximalen und minimalen (trough) Effekt im Dosierungsintervall. In einer randomisierten Doppelblindstudie verringerte Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid 16 mg/12.5mg einmal täglich den Blutdruck signifikant stärker und kontrollierte signifikant mehr Patienten als die Kombination Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/12,5 mg einmal täglich.

In doppelblinden, randomisierten Studien war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, insbesondere das Auftreten von Husten, unter der Behandlung mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid geringer als unter der Behandlung mit einer Kombination aus ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid.

In zwei klinischen Studien (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, parallele Gruppen) mit 275 und 1524 randomisierten Patienten führten die Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid-Kombinationen 32 mg/12,5 mg und 32 mg/25 mg zu Senkungen des Blutdrucks von 22/15 mmHg bzw.

21/14 mmHg und waren signifikant effektiver als die jeweiligen Monokomponenten.

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie mit parallelen Gruppen mit 1975 randomisierten Patienten, die durch 32 mg Candesartancilexetil einmal täglich nicht optimal kontrolliert waren, bewirkte die Zugabe von 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid zusätzliche Senkungen des Blutdrucks. Die

Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid-Kombination 32 mg/25 mg war signifikant effektiver als die Kombination mit 32 mg/12,5 mg und die gesamten durchschnittlichen Blutdrucksenkungen betrugen 16/10 mmHg bzw.

13/9 mmHg.

Candesartancilexetil/ Hydrochlorothiazid ist bei Patienten unabhängig von Alter und Geschlecht ähnlich wirksam.

Derzeit gibt es keine Daten zur Anwendung von Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit Nierenerkrankungen/Nephropathie, verminderter linksventrikulärer Funktion/kongestiver Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).“

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die gleichzeitige Gabe von Candesartancilexetil und Hydrochlorothiazid hat keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik des jeweils anderen Arzneimittels.

Resorption und Verteilung

Candesartancilexetil

Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartancilexetillösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit einer Tablettenformulierung von Candesartancilexetil beträgt im Vergleich zur oralen Lösung ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere maximale Serumkonzentration (C_max) wird 3-4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentrationen steigen innerhalb des therapeutischen Dosierungbereichs dosislinear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht festgestellt. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.

Candesartan bindet in großem Umfang an Plasmaproteine (> 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 70 %. Die gleichzeitige Einnahme zu den Mahlzeiten erhöht die Resorption um ca. 15 %. Die Bioverfügbarkeit kann sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz und ausgeprägten Ödemen verringern.

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt ca. 60 %. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.

Biotransformation und Ausscheidung

Candesartancilexetil

Candesartan wird zum größten Teil unverändert über Urin und Galle ausgeschieden; nur ein geringer Prozentsatz der Substanz wird in der Leber verstoffwechselt (CYP2C9). Vorhandene Interaktionsstudien geben keine Hinweise auf Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf In-vitro-Daten werden mit Arzneimitteln, deren Metabolismus von den Cytochrom-P-450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängt, in vivo keine Wechselwirkungen erwartet. Die terminale Halbwertszeit (t y₂ ) von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation. Die Halbwertszeit von Candesartan (ungefähr 9 Stunden) bleibt bei Verabreichung von Candesartancilexetil in Kombination mit Hydrochlorothiazid unverändert. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Monotherapie, zu keiner zusätzlichen Akkumulation von Candesartan.

Die Gesamtplasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, die renale Clearance etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von ¹⁴C-radioaktiv markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und fast vollständig unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt ca. 8 Stunden. Ca. 70 % einer oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden über den Urin eliminiert.

Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid (ungefähr 8 Stunden) bleibt bei Kombination mit Candesartancilexetil unverändert. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Monotherapie, zu keiner zusätzlichen Akkumulation von Hydrochlorothiazid.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Candesartancilexetil

Bei älteren Menschen (> 65 Jahre) sind C_max und AUC von Candesartan jeweils um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jüngeren Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse sind jedoch nach gleicher Dosis von Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen die C_max und AUC von Candesartan bei wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion jeweils um ca. 50 % bzw. 70 % an, die terminale Halbwertszeit blieb jedoch unverändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen jeweils ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die Pharmakokinetik bei Dialysepatienten war mit der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vergleichbar.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.

Hydrochlorothiazid

Die terminale Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Im Vergleich zu den Einzelbestandteilen gab es keine qualitativ neuen toxikologischen Erkenntnisse für das Kombinationspräparat. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Effekte auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Candesartan-induzierte Effekte auf die Nieren (wie z. B. Regeneration, Dilatation und Basophilie der Tubuli; erhöhte Harnstoff- und KreatininPlasmakonzentrationen) könnten Sekundäreffekte der blutdrucksenkenden Wirkung sein, die zu Veränderungen der Nierendurchblutung führen. Die Zugabe von Hydrochlorothiazid erhöht die Nephrotoxizität von Candesartan. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen durch die

pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen und klinisch wenig relevant sind.

In der späten Gestationsphase ist eine fruchtschädigende Wirkung von Candesartan beobachtet worden. Die zusätzliche Gabe von Hydrochlorothiazid wirkte sich nicht signifikant auf das Ergebnis von Studien zur fetalen Entwicklung bei Ratten, Mäusen und Kaninchen aus (siehe Abschnitt 4.6).

Sowohl Candesartan als auch Hydrochlorothiazid zeigen in sehr hohen Konzentrationen/Dosen genotoxische Aktivität. Daten aus In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests zeigen, dass Candesartan und Hydrochlorothiazid unter klinischen Bedingungen wahrscheinlich keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen haben.

Für keine der beiden Substanzen fanden sich Hinweise auf Kanzerogenität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Eisen(III)-oxid

Eisen(N,NI)-oxid

Titandioxid

Maisstärke

Povidon K 30

K-Carrageen (E407)

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu/Alu-Blisterpackungen mit Trockenmittel: 14, 28, 30, 56, 60, 98 und 100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen

8.    ZULASSUNGSNUMMER

86628.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

18. Februar 2013

10.    STAND DER INFORMATION

September 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig