F achinformation

Capto Lich® comp 50 mg/25 mg

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Capto Lich® comp 50 mg/25 mg Tabletten

Wirkstoffe: Captopril 50 mg, Hydrochlorothiazid 25 mg

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält: 50 mg Captopril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie. Capto Lich® comp 50 mg/25 mg ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Captopril allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung (einschleichend) begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination Capto Lich® comp 50 mg/25 mg wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d.h. Captopril und Hydrochlorothiazid) empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche tägliche Dosierung beträgt bei den Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, ½ - 1 Tablette Capto Lich® comp 50 mg/25 mg (entsprechend 25 - 50 mg Captopril und 12,5 – 25 mg Hydrochlorothiazid).

Hinweis:

Da es beider Umstellung von der Captopril-Monotherapie auf die Kombination Capto Lich® comp 50 mg/25 mg – insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Diarrhoe, Diuretikavorbehandlung), schwerer Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie – zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten etwa 2 Stunden zu überwachen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min bzw. Serumkreatinin

bis 1,8 mg/dl) und älteren Patienten (mehr als 65 Jahre):

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten).

Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme von Capto Lich® comp 50 mg/25 mg kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Die angegebene Tagesmenge sollte mit reichlich Flüssigkeit morgens eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Capto Lich® comp 50 mg/25 mg darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Captopril, Thiazide sowie Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktion beachten) oder einen der sonstigen Bestandteile,

- anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem (z. B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie)

- schweren Nierenfunktionsstörungen (Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl bzw. Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min)

- Dialysepatienten

- Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere)

- Zustand nach Nierentransplantation

- hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie

- primärem Hyperaldosteronismus

- schweren Leberfunktionsstörungen (Präcoma/Coma hepaticum) oder primärer Lebererkrankung

- klinisch relevanten Elektrolytstörungen (Hyperkalziämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie)

- Schwangerschaft,

- Stillzeit,

- Kinder (mangels ausreichender Erfahrungen).

Während der Behandlung mit Capto Lich® comp 50 mg/25 mg darf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Polyacrylnitril,natrium-2-methallylsulfonat-high-flux-Membranen (z. B. „AN 69“) erfolgen. Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration muss deshalb vorher auf ein anderes Arzneimittel gegen Hypertonie – keinen ACE-Hemmer – umgestellt werden, oder eine andere Dialysemembran verwendet werden (siehe Punkt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Während einer LDL (low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers, ein Wirkstoff in Capto Lich® comp 50 mg/25 mg, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen-, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers, Capto Lich® comp 50 mg/25 mg, können z. T. lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.

Falls eine LDL-Apherese bzw. eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist Capto Lich® comp 50 mg/25 mg vorübergehend durch andere Arzneimittel (kein ACE-Hemmer) gegen Hypertonie bzw. Herzinsuffizienz zu ersetzen (siehe Pkt. 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Capto Lich® comp 50 mg/25 mg darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:

• klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag),

• gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie),

• gleichzeitiger systemischer Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken,

• (z. B. Corticoide, Zytostatika, Antimetabolite), Allopurinol, Procainamid oder Lithium,

• Gicht,

• Hypovolämie,

• zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen,

• koronarer Herzkrankheit,

• manifestem oder latentem Diabetes mellitus,

• eingeschränkter Leberfunktion.

Hinweise:

Vor Anwendung von Capto Lich® comp 50 mg/25 mg muss die Nierenfunktion überprüft worden sein.

Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen werden.

Insbesondere zu Therapiebeginn sollte Captopril nur unter intensiver Überwachung von Blutdruck und/oder repräsentativen labordiagnostischen Parametern angewendet werden bei Patienten:

- mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin bis 1,8 mg/100 ml bzw. Kreatininclearance 30 – 60 ml/min)

- mit schwerer oder renaler Hypertonie

- über 65 Jahre

- mit gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei notfallmäßiger Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylnitril,natrium-2-methallyl-sulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. "AN 69") während der Behandlung mit Capto Lich® comp 50 mg/25 mg besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten.

Capto Lich® comp 50 mg/25 mg nicht während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat oder während einer Desensibilisierungstherapie mit Insektengiften anwenden (s. Punkt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Capto Lich® comp 50 mg/25 mg nicht einnehmen.

„Schwangerschaft:

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).“

Die Anwendung von Capto Lich® comp 50 mg/25 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen Capto Lich® comp 50 mg/25 mg, ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von:

- Kochsalz:

Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Capto Lich® comp 50 mg/25 mg.

- Antihypertensiva (z. B. andere Diuretika, Betarezeptorenblocker), Nitraten, Vasodilatoren, Barbituraten, Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva, Alkohol):

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Capto Lich® comp 50 mg/25 mg.

- Analgetika, Antiphlogistika (z. B. Salicylsäurederivate, Indometacin):

Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Capto Lich® comp 50 mg/25 mg. Insbesondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.

- Hochdosierten Salicylatgaben:

Verstärkung der toxischen ZNS-Wirkung von Salicylaten durch Hydrochlorothiazid.

- Kalium, kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) sowie anderen Arzneimitteln, die ihrerseits zu einer verstärkten Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration führen können (z. B. Heparin):

Verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration durch Captopril.

- Lithium:

Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration (regelmäßige Kontrolle!), somit Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium.

- Alkohol:

Verstärkung der Alkoholwirkung durch Captopril.

- Digitalisglykosiden:

Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei vorhandenem Kalium- und/oder Magnesiummangel verstärkt werden.

- Oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff/Biguanide), Insulin:

Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid oder Verstärkung des blutzucker­senkenden Effekts durch Captopril möglich.

- Katecholaminen (z. B. Epinephrin):

Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid.

- Kaliuretischen Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylaten oder Laxantienabusus:

Erhöhte Kalium- und/oder Magnesiumverluste durch Hydrochlorothiazid.

- Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemischen Kortikoiden, Procainamid:

Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.

- Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat):

Verstärkte Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) durch Hydrochlorothiazid.

- Hypnotika, Narkotika, Anästhetika:

Verstärkter Blutdruckabfall (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Capto Lich® comp

50 mg/25 mg).

- Cholestyramin und Cholestipol:

Verminderte Resorption von Hydrochlorothiazid.

- Muskelrelaxantien vom Curaretyp:

Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung durch Hydrochlorothiazid (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Capto Lich® comp 50 mg/25 mg).

- Methyldopa:

Einzelfälle von Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid.

Schwangerschaft

Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarzneimittels ist die Anwendung von Capto Lich® comp 50 mg/25 mg in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).“

„Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).“

“Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.“

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Captopril in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, sollte Capto Lich® comp 50 mg/25 mg während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht angewendet werden, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.“

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem ArzneimitteI bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparateswechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig: >10 %

häufig: >1 % - < 10 %

gelegentlich: >0,1 % - < 1 %

selten: >0,01 % - < 0,1 %

sehr selten: < 0,01 %, einschließlich Einzelfälle

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Capto Lich® comp 50 mg/25 mg, Captopril oder Hydrochlorothiazid beobachtet:

Herz-Kreislauf

Gelegentlich, insbesondere zu Beginn der Therapie sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Durchfall, Diuretika-Vorbehandlung), gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Capto Lich® comp 50 mg/25 mg kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, selten auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope) auftreten.

Durch Hypokaliämie können häufig unter Hydrochlorothiazid EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen auftreten.

Über folgende Nebenwirkungen liegen Einzelfallberichte in Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall vor:

Tachykardie, Palpitationen, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, cerebraler Insult.

Niere

Gelegentlich können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, in Einzelfällen bis zum akuten Nierenversagen.

Selten wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.

Einzelfälle von abakterieller interstitieller Nephritis mit konsekutivem akutem Nierenversagen wurden unter Hydrochlorothiazid bekannt.

Atemwege

Gelegentlich können trockener Reizhusten und Bronchitis, selten Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, vereinzelt Bronchospasmus, Glossitis, Mundtrockenheit und Durst auftreten.

Das Auftreten einer allergischen Alveolitis (eosinophile Pneumonie) wurde in Einzelfällen in Zusammenhang mit Captopril beschrieben.

In Einzelfällen wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion auf Hydrochlorothiazid wird angenommen.

Durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme verliefen in Einzelfällen mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe Abschnitt "Überdosierung").

Magen-Darm-Trakt / Leber

Gelegentlich können Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsbeschwerden, selten Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation und Appetitlosigkeit, Pankreatitis und – insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis – eine akute Cholezystitis auftreten.

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, beginnend mit cholestatischem Ikterus fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang). Der Zusammenhang ist unklar.

Sehr selten kann es zu einem intestinalem angioneurotischem Ödem kommen.

Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit dem ACE-Hemmer abzubrechen und die Patienten sind ärztlich zu überwachen.

Einzelfälle von Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, und (Sub-) Ileus sind beschrieben worden.

Haut, Gefäße

Gelegentlich können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, selten Urtikaria, Pruritus sowie ein angio-neurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten.

In Einzelfällen sind schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, pemphigoide Hautreaktionen sowie kutaner Lupus erythematodes (unter Hydrochlorothiazid) beschrieben worden. Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern, erhöhter BSG einhergehen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss ggf. die Therapie mit Capto Lich® comp 50 mg/25 mg abgebrochen werden.

Selten kann es unter hohen Dosen von Hydrochlorothiazid infolge von Hämokonzentration – insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen – zu Thrombosen und Embolien kommen.

Selten ist unter Hydrochlorothiazid eine Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit aufgetreten.

Vereinzelt wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Flush, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse, Gynäkomastie und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik beobachtet.

Nervensystem

Gelegentlich können – z. T. durch Wasser- und Elektrolytstörungen – Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Apathie, selten Depressionen, Benommenheit, Schlafstörungen, Impotenz, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit, Änderungen der Gemütslage, Ohrensausen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust auftreten.

Bewegungsapparat

Selten kann es zu Muskelkrämpfen, Schwäche der Skelettmuskulatur, Muskelschmerzen sowie infolge einer Hypokaliämie zu Paresen kommen.

Labordiagnostische Parameter

Gelegentlich können Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abfallen.

Selten kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken, zu Anämie, einschließlich aplastischer Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, in Einzelfällen zu Agranulozytose oder Panzytopenie kommen.

In Einzelfällen wurden Hämolyse/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G-6-PDH-Mangel, berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte. Der Bestandteil Hydrochlorothiazid kann gelegentlich eine Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Glucosurie und metabolische Alkalose hervorrufen. Erhöhungen von Blutzucker, Cholesterin, Triglyceriden, Harnsäure und Amylasen im Serum wurden beobachtet.

Gelegentlich, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, können die Serum­konzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet.

Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.

In Einzelfällen kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen kommen.

Hinweise:

Die o. g. labordiagnostischen Parameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Capto Lich® comp 50 mg/25 mg kontrolliert werden. Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Diabetes mellitus, älteren Patienten, Kollagenerkrankungen) und bei Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden, Laxantien sind Kontrollen der Serum-Elektrolyte, des Serumkreatinins, des Blutzuckers sowie des Blutbildes kurzfristig angezeigt.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Capto Lich® comp 50 mg/25 mg Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung auftreten, muss umgehend das weiße Blutbild untersucht werden.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Intoxikation

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich:

Anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis hin zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus.

b) Therapie von Intoxikationen

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopf­beteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:

Sofortige subkutane Gabe von 0,3 - 0,5 mg Epinephrin bzw. langsameintravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoidgabe.

Ferner werden die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H₂-Rezeptorantagonisten empfohlen.

Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C₁-Inaktivator-Mangel die Gabe von C₁-Inaktivator erwogen werden.

Bei Überdosierung bzw. Intoxikationen richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maß­nahmen, die der Elimination der Wirkstoffe dienen (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Capto Lich® comp 50 mg/25 mg-Einnahme), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden.

Der Bestandteil Captopril ist dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Natriumchlorid- und Volumensubstitution erfolgen; bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination aus einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE-Hemmer) und Thiaziddiuretikum

ATC-Code: C09BA01

Capto Lich® comp 50 mg/25 mg hat sowohl antihypertensive als auch diuretische Wirkung.

Captopril und Hydrochlorothiazid werden allein und kombiniert zur Bluthochdruckbehandlung eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten sind etwa additiv. Captopril kann den mit Hydrochorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.

Wirkungsmechanismus:

Captopril

Captopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.

Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zu einer Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasopressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems).

Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen Sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt ausgeschieden, Calcium wird vermindert ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Hydrogencarbonatausscheidung, und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums.

Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln.

Hydrochlorothiazid wird aktiv im proximalen Tubus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.

Pharmakodynamik

Captopril

Captopril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Captopril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Verände­rungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate. Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 20 - 30 Minuten nach oraler Gabe von Capto­pril, die maximale Wirkung wurde in der Regel nach 60 bis 90 Minuten erreicht. Der maximale blutdruck­senkende Effekt einer definierten Captopril-Dosis war in der Regel nach 3 - 4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Captopril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Hydrochlorothiazid

Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung von Hydrochlorothiazid setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 – 6 Stunden und hält 6 – 12 Stunden an.

Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 - 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Captopril

Nach oraler Applikation wird Captopril zu ca. 70 % resorbiert.

Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa einer Stunde erreicht. Die Plasma­proteinbindung beträgt etwa 25 - 30 %. Bei gesunden Probanden beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen im steady-state etwa 0,7 l/kg. Es kann durch verstärkte Captopril-Aufnahme in die verschiedenen Gewebe auf 2,05 l/kg ansteigen.

Captopril wird zu annähernd 50 % in inaktive Disulfide metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Captoprils beträgt etwa 2 Stunden, die des S-gebundenen Captoprils etwa 12 Stunden. Captopril wird innerhalb von 24 Stunden zu etwa 95 % mit dem Urin aus­geschie­den; 40 - 50 % als unveränderte Substanz, 50 - 60 % als Captopril-Disulfid und Captopril-Cystein-Disulfid.

Bei Niereninsuffizienz ist die Exkretionsrate von Captopril erniedrigt. In diesem Falle ist die Dosis zu reduzieren bzw. sind die Dosierungsintervalle zu verlängern.

Stillzeit:

In einem Bericht über 12 Frauen, die 3 mal täglich 100 mg Captopril oral einnahmen, betrug der Spitzenwert der Konzentrationen in der Milch im Durchschnitt 4,7μg/L, aufgetreten 3,8 Stunden nach Einnahme. Ausgehend von diesen Daten würde die maximale tägliche Menge für einen gestillten Säugling weniger als 0,002% der täglichen Dosis der Mutter ausmachen.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 – 80 % resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid von 70 ng/ml wurden 1,5 – 4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid erreicht, von 142 ng/ml 2 – 5 Stunden nach 25 mg Hydrochlorothiazid p. o. und von 260 ng/ml 2 – 4 Stunden nach 50 mg Hydrochlorothiazid p. o.

Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 – 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (> 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50 – 70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erscheinen nachweisbare Mengen im Urin.

Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 6 – 8 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz tritt einen Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

s. Abschnitt 4.9 „Überdosierung“

b) Chronische Toxizität

Captopril

Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden an Mäusen, Ratten, Hunden und Rhesusaffen mit Tagesdosen bis zu 1350 mg/kg durchgeführt.

Dabei wurde eine Verringerung des Herzgewichts bei Mäusen und Ratten, sowie Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen der Niere bei allen untersuchten Tierarten festgestellt. Diese Veränderungen werden als Resultat der pharmakologischen Wirkung der Substanz gewertet.

Bei Ratten trat nach 20monatiger Anwendung eine dosisabhängige Dilatation der Retinagefäße auf. Albinoratten zeigten ein vermehrtes Auftreten altersbedingter chronisch progressiver Nephrosen. Bei Beagle-Hunden wurden nach täglichen oralen Dosen von 50 bis 200 mg/kg über ein Jahr schwere Knochenmarksdepressionen sowohl der myeloiden als auch der erythroiden Zellreihen beobachtet.

Hydrochlorothiazid

In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität von Hydrochlorothiazid am Tier (Hund, Ratte) zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht keine auffälligen Befunde.

Kombination

Nach wiederholter Verabreichung über 6 Monate bei Ratten und Rhesusaffen trat eine Hemmung der Körpergewichtsentwicklung sowie eine Verringerung der Erythrozytenzahl, des Hämatokritwerts und des Hämoglobingehalts auf. Ferner kam es zu einem leichten Anstieg des Harnstoffes und einer Senkung des Herzgewichtes. Histologisch zeigten sich nach einmaliger Gabe Schädigungen an Magen und Dünndarm, in den chronischen Studien eine Hyperplasie des juxtaglomerulären Apparates der Niere.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Sowohl die Monosubstanzen als auch die Kombination sind in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests mit negativem Ergebnis geprüft worden. Mängel der Prüfung bestehen nur für Captopril als Monosubstanz.

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus mit den Monosubstanzen Hydrochlorothiazid und Captopril ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential.

d) Reproduktionstoxizität

Captopril

Captopril durchdringt die Plazenta und wird in die Milch ausgeschieden. Aus Tierversuchen haben sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Captopril ergeben. Toxische Effekte auf die Nachkommen zeigten sich überwiegend in der zweiten Hälfte der Trächtigkeit durch einen Anstieg der Fetoletalität. Eine Behandlung während der Peri- und Postnatalent­wicklung hatte bei Ratten eine Wachstumsverzögerung und eine erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere zur Folge. Die Fertilität der Elterntiere war nicht beeinträchtigt.

Für den Menschen liegen unzureichende Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung in der Schwangerschaft vor. Für ACE-Inhibitoren sind in den letzten Jahren Fälle eines fetalen Syndroms beschrieben worden, das durch schwere Hypoplasie der Schädelknochen, intrauterine Wachstumsretardierung, Oligohydramnios und neonatale Anurie gekennzeichnet ist und zum Tod des Neugeborenen führen kann. Als Ursache wird die hypotensive Wirkung auf den Feten während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft angenommen. Bei einer rechtzeitigen Umstellung der Therapie auf andere blutdrucksenkende Arzneimittel im 1. Trimester der Schwangerschaft sind solche Wirkungen nicht zu erwarten.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Beim Menschen liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass bei Verwendung in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolyt-Haushaltes der Schwangeren auf den Feten sind möglich.

Die Bioverfügbarkeit von Captopril nach oraler Gabe beträgt etwa 65 %, verglichen mit intravenöser Verabreichung.

Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe ca. 70 %. Die gemeinsame Verabreichung multipler Dosen von Captopril und Hydrochlorothiazid beeinflusst ihre Bioverfügbarkeit gering oder gar nicht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Vorverkleisterte Stärke (aus Mais), Mikrokristalline Cellulose, Stearinsäure.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen mit 20 [N1], 50 [N2] und 100 [N3] Tabletten

7. INHABER DER ZULASSUNG

WinthropArzneimittel GmbH

Urmitzer Str. 5

56218 Mülheim-Kärlich

Tel.: 0180 / 20 20 010*

Fax: 0180 / 20 20 011*

8. ZULASSUNGSNUMMER

40091.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

31.10.1997

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

*0,06 €/Anruf